陳 石，周 元，馬春陽

（南通市腫瘤醫(yī)院肝膽胰外科，江蘇 南通 226006）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是原發(fā)性肝癌中最為多見的一種病理類型，具有發(fā)病隱匿、惡性程度高和預(yù)后差的特點(diǎn)，臨床上主要采用根治性切除手術(shù)治療[1]。盡管手術(shù)治療HCC可幫助患者改善臨床癥狀和生活質(zhì)量，但部分患者術(shù)后仍易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且死亡率較高[2]。因此，早期采取有效指標(biāo)評估HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后情況對盡早調(diào)整治療方案和延長患者生存期具有重要意義。癌癥的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)密不可分，白蛋白與堿性磷酸酶比值（AAPR）是新近出現(xiàn)的一項(xiàng)與腫瘤預(yù)后有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，能較好地反映腫瘤相關(guān)性炎癥及免疫、營養(yǎng)狀態(tài)，其比值大小與腎癌患者的不良預(yù)后有關(guān)[3]，但其在HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后中的預(yù)測價值尚不明確。鑒于目前，關(guān)于AAPR與HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后相關(guān)性方面的研究報道較少，因此，本研究旨在探討HCC肝切除術(shù)患者術(shù)前AAPR水平與臨床預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后的評估提供一些參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年7月至2020年6月期間于南通市腫瘤醫(yī)院就診的行肝切除術(shù)的132例HCC患者的臨床資料，其中男性85例，女性47例；年齡37～81歲，平均（58.57±10.24）歲；TNM分期[4]：Ⅰ期21例，Ⅱ期36例，Ⅲ期58例，Ⅳ期17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[5]中關(guān)于HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并首次行肝切除術(shù)治療者；肝功能Child-Pugh分級[6]為A～B級者；術(shù)前未接受放、化療，射頻消融術(shù)者；臨床及隨訪資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、感染性疾病者；存在全身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病者；肝外轉(zhuǎn)移者；存在精神疾病者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集所有患者的臨床一般資料，包括性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤TNM分期、有無微血管癌栓、有無肝硬化、術(shù)前AAPR、肝功能Child-Pugh分級、乙肝表面抗原等情況。采集所有患者入院后空腹靜脈血5 mL，經(jīng)3 500 r/min離心10 min后，提取血清，采用全自動生化分析儀（重慶潤康生物科技有限公司，渝械注準(zhǔn)20192220170，型號：RC-480）檢測患者血清中的白蛋白、堿性磷酸酶水平，并計(jì)算AAPR=血清白蛋白/堿性磷酸酶。

1.2.2 手術(shù)方法 所有患者均行肝切除術(shù)治療，患者取仰臥位，全身麻醉后，建立二氧化碳?xì)飧梗诟骨荤R下檢測腫瘤大小、形態(tài)、位置等，游離肝臟，解剖并分離肝十二指腸韌帶血管，切除腫瘤組織后，行血管、膽管結(jié)扎及肝門阻斷，止血后，沖洗腹腔，并放置引流管。

1.2.3 隨訪方法 術(shù)后對所有患者均進(jìn)行隨訪追蹤，隨訪結(jié)束至死亡日期或術(shù)后2年，隨訪方式為電話和門診，記錄患者術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況。復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移根據(jù)病理組織學(xué)證據(jù)或影像學(xué)、血清學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

1.3 觀察指標(biāo)①根據(jù)隨訪記錄，統(tǒng)計(jì)132例HCC患者行肝切除術(shù)后2年的預(yù)后情況，并根據(jù)影像學(xué)檢查將存在腫瘤復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移等患者納入預(yù)后不良組，將無轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、死亡的患者納入預(yù)后良好組。②分析不同預(yù)后患者白蛋白、堿性磷酸酶及AAPR水平變化。③采用受試者工作特性（ROC）曲線分析AAPR對132例HCC患者肝切除術(shù)后預(yù)后的預(yù)測效能。④統(tǒng)計(jì)預(yù)后不良組和預(yù)后良好組患者的一般資料，并進(jìn)行單因素分析。⑤將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸模型中，分析影響肝切除術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)K-S法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以()表示，行t檢驗(yàn)；通過ROC曲線分析術(shù)前AAPR對HCC患者肝切除術(shù)后預(yù)后的預(yù)測價值；采用多因素Logistic回歸模型分析影響肝切除術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 132例HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后情況132例行肝切除術(shù)HCC患者在隨訪期間發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)51例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移4例，出現(xiàn)預(yù)后不良共68例（預(yù)后不良組），占51.52%；預(yù)后良好患者64例（預(yù)后良好組），占48.48%。

2.2 不同預(yù)后HCC肝切除術(shù)患者的術(shù)前AAPR水平比較經(jīng)比較，預(yù)后不良組患者術(shù)前白蛋白、AAPR水平均顯著低于預(yù)后良好組，堿性磷酸酶水平顯著高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 不同預(yù)后HCC肝切除術(shù)患者術(shù)前AAPR水平比較( )

表1 不同預(yù)后HCC肝切除術(shù)患者術(shù)前AAPR水平比較( )

注：HCC：肝細(xì)胞癌；AAPR：白蛋白與堿性磷酸酶比值。

組別 例數(shù) 白蛋白(g/L) 堿性磷酸酶(U/L) AAPR預(yù)后良好組 64 42.12±2.04 63.75±1.53 0.66±0.06預(yù)后不良組 68 36.04±1.83 66.87±1.07 0.54±0.04 t值 18.045 13.642 13.594 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 術(shù)前AAPR對132例HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后的預(yù)測效能經(jīng)ROC曲線分析，結(jié)果顯示，白蛋白、堿性磷酸酶、AAPR預(yù)測HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后的曲線下面積（AUC）分別為0.717、0.724、0.770，靈敏度分別為48.53%、57.35%、83.82%，特異度分別為92.19%、81.25%、65.62%，AAPR預(yù)測的AUC、靈敏度均高于白蛋白、堿性磷酸酶，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見圖1、表2。

表2 HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線分析

圖1 術(shù)前AAPR預(yù)測HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后的ROC曲線

2.4 影響HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后的單因素分析經(jīng)單因素分析，結(jié)果顯示，預(yù)后不良組腫瘤直徑≥ 5 cm、有微血管癌栓、術(shù)前AAPR＜0.59的患者占比均顯著高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 影響HCC患者肝切除術(shù)后預(yù)后不良的單因素分析[ 例(%)]

2.5 影響HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后的多因素Logistic回歸模型分析以HCC肝切除術(shù)患者術(shù)后是否出現(xiàn)預(yù)后不良作為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量并進(jìn)行賦值，其中腫瘤直徑（＜5 cm=0，≥ 5 cm=1）、是否存在微血管癌栓（無=0，有=1）、術(shù)前AAPR水平（≥ 0.59=0，＜0.59=1），將其引入Logistic回歸模型中進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥ 5 cm、有微血管癌栓、術(shù)前AAPR＜0.59均是HCC肝切除術(shù)患者術(shù)后預(yù)后不良的危險因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.344、2.477、2.743，均P＜0.05），見表 4。

表4 影響HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后的多因素Logistic回歸模型分析

3 討論

HCC是臨床上比較常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，死亡率較高，且有近70%的HCC患者可在術(shù)后5年內(nèi)出現(xiàn)肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[7]，而本研究觀察了術(shù)后2年的患者隨訪情況發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良患者可占51.52%，偏高于熊亮霞等[8]研究的46.93%，這可能是與本研究僅納入了本單位患者，且納入患者的病情程度不一所導(dǎo)致的。而臨床常見評估肝癌預(yù)后的指標(biāo)有甲胎蛋白、癌胚抗原等，但其診斷敏感性不高，且易受多種混雜因素干擾[9]。因此，臨床仍舊致力于尋找能夠有效地對肝癌預(yù)后進(jìn)行預(yù)測的標(biāo)志物。

白蛋白由585個氨基酸殘基組成，是評估機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)的重要指標(biāo)，也可反映患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)，在維持血漿膠體滲透壓、運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)等微環(huán)境系統(tǒng)方面起著重要作用[10]；此外，有研究顯示，白蛋白還具有穩(wěn)定細(xì)胞生長和DNA復(fù)制、緩沖生化改變及對致癌物的抗氧化作用等多種抗癌能力，與腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]。堿性磷酸酶作為一種水解酶，主要在肝、骨骼、腎等組織中分布，目前有研究發(fā)現(xiàn)，其可參與機(jī)體腫瘤的發(fā)生發(fā)展與免疫微環(huán)境的塑造，影響腎癌患者的預(yù)后[12]。而AAPR是白蛋白與堿性磷酸酶的比值，能綜合反映機(jī)體炎癥和營養(yǎng)狀態(tài)，陳智良等[13]學(xué)者將其用于預(yù)測胃癌患者的預(yù)后中發(fā)現(xiàn)，其對預(yù)測胃癌預(yù)后的AUC值可達(dá)0.637，且對于AAPR＜0.586的患者，其5年累積生存率僅41.7%，顯著低于AAPR＞0.586患者的86.7%，進(jìn)而表明其對預(yù)測胃癌患者的預(yù)后具有較高的效能；另外，張志昱等[14]研究中得出，AAPR水平與前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)后的生化復(fù)發(fā)和生存時間有關(guān)，且隨著AAPR的降低，其生化復(fù)發(fā)的發(fā)生率上升，無生化復(fù)發(fā)生存時間縮短。而目前關(guān)于AAPR在HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后評估中的應(yīng)用研究報道不多，推測其可能與HCC患者預(yù)后具有一定聯(lián)系，故而開展本研究。

本研究通過回顧分析不同預(yù)后患者的術(shù)前AAPR水平發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組患者術(shù)前白蛋白、AAPR水平均顯著低于預(yù)后良好組，堿性磷酸酶水平顯著高于預(yù)后良好組，提示白蛋白、堿性磷酸酶、AAPR水平均與患者預(yù)后存在顯著關(guān)系。另外，本研究經(jīng)ROC曲線分析，其結(jié)果顯示，AAPR對預(yù)后預(yù)測的AUC、靈敏度和特異度均高于白蛋白、堿性磷酸酶，從而證明了AAPR對HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后具有較高的預(yù)測價值。因此，本研究對HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后進(jìn)行單因素和多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥ 5 cm、有微血管癌栓、術(shù)前AAPR＜0.59均是HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后不良的危險因素，究其原因，腫瘤直徑越大的患者，其腫瘤負(fù)荷就越大，惡性程度越高，因此，其發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性就越大[15-16]。因此，對于此類患者，臨床可在患者肝切除術(shù)后根據(jù)患者情況選擇是否進(jìn)行放化療輔助治療，同時囑患者定期復(fù)查，必要時給予相應(yīng)的營養(yǎng)支持與護(hù)肝治療，以最大程度改善患者預(yù)后。微血管癌栓是癌細(xì)胞在血循環(huán)中播散的一種標(biāo)志，也是腫瘤轉(zhuǎn)移的早期，其可通過促進(jìn)血管形成、誘導(dǎo)癌細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡等，影響患者預(yù)后[17-18]。故針對此類患者，可于術(shù)前給予患者相應(yīng)分子靶向藥物來阻斷新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長，進(jìn)而延長患者的生存期。而低水平AAPR的患者機(jī)體自身可能存在較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)不良和免疫力低下的情況，更利于腫瘤的發(fā)生發(fā)展，從而加大患者術(shù)后預(yù)后不良的風(fēng)險[19-20]。而針對該類患者，臨床應(yīng)注意予以患者補(bǔ)充營養(yǎng)，以清淡、高熱量、優(yōu)質(zhì)蛋白為主，必要時予以患者靜脈補(bǔ)充白蛋白，以增加血容量，為機(jī)體組織提供營養(yǎng)，從而增強(qiáng)患者的免疫力。

綜上，術(shù)前AAPR的水平與HCC肝切除術(shù)患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)，其對HCC肝切除術(shù)患者預(yù)后具有較高的預(yù)測價值，且腫瘤直徑≥ 5 cm、有微血管癌栓、術(shù)前AAPR＜0.59均是影響患者肝切除術(shù)后預(yù)后不良的重要危險因素，臨床應(yīng)對存在以上危險因素的患者予以相應(yīng)的對癥處理，以最大程度改善HCC肝切除術(shù)患者的預(yù)后，延長其生存期限。