世淑蘭 ，邱麗娟 ，奎莉越 ，蘇 敏 ，周百靈 ，李榮杰 ，孫建明

（1）云南省兒童醫(yī)學(xué)中心/昆明市兒童醫(yī)院檢驗(yàn)科，云南 昆明 650228;2）云南省兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心藥劑科，云南 昆明 650228）

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是兒童常見(jiàn)的白血病。目前，藥物化療是ALL 的治療主要方式，但由于藥物化療常導(dǎo)致免疫功能低下、骨髓抑制等副作用，因此，化療后患兒易繼發(fā)感染。有研究報(bào)道急性白血病患兒化療后感染率可達(dá)28.83%～80.6%，而感染是導(dǎo)致ALL 兒童死亡的重要原因之一[1-3]。因此，及時(shí)、有效診斷ALL 患兒是否合并感染，為臨床早期診斷和治療提供可靠依據(jù)非常必要，也是改善預(yù)后，延長(zhǎng)生存期的關(guān)鍵。

血液中或者其他體液培養(yǎng)出細(xì)菌是臨床判斷ALL 合并感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于血培養(yǎng)陽(yáng)性率及靈敏度不高、培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，還可能存在污染菌等缺點(diǎn)[4]，待培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)時(shí)，常會(huì)錯(cuò)過(guò)治療的最佳時(shí)機(jī)。白介素-6（interleukin-6，IL-6）及白介素-10（interleukin-10，IL-10）與細(xì)菌感染密切相關(guān)，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，IL-6、IL-10 可以作為膿毒血癥、細(xì)菌感染診斷的重要指標(biāo)[5]。降鈣素原（procalcitonin，PCT）及超敏 C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是常用細(xì)菌感染性疾病重要標(biāo)志物[6]，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌感染時(shí)會(huì)升高。本研究通過(guò)對(duì)昆明市兒童醫(yī)院收治的141 例ALL 患兒為研究對(duì)象，探討外周血中IL-6、IL-10、PCT 及hs-CRP 在ALL 患兒合并感染中的診斷價(jià)值，為ALL 合并感染的臨床診斷提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2018 年1 月至2019 年12 月昆明市兒童醫(yī)院收治的141 例ALL 患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照兒童ALL 診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。入院后完善相關(guān)檢查，所有患兒均依據(jù)MICM 即（骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子生物學(xué)及細(xì)胞遺傳學(xué)）分型明確診斷為ALL；（2）入組前2 周內(nèi)未使用過(guò)抗生素。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）ALL 以外的其他類(lèi)型白血?。唬?）合并其他系統(tǒng)腫瘤；（3）合并自身免疫缺陷病；（4）合并病毒感染及真菌感染的ALL 患兒；（5）放棄治療的患兒。參照相關(guān)感染標(biāo)準(zhǔn)[8]，根據(jù)是否合并感染分為感染組92 例，未感染組49 例。根據(jù)感染標(biāo)準(zhǔn)及感染程度分級(jí)[9]。輕度感染組：低熱或不發(fā)熱，血壓、心率基本正常，局部癥狀可不累及系統(tǒng)，無(wú)休克；重度感染組：處于休克前期或無(wú)休克，體溫＞ 38.5 ℃且持續(xù)3 d 以上，心率加快，血壓基本正常，可累及2 個(gè)系統(tǒng)。所有本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且取得患者或其監(jiān)護(hù)人的知情同意，并簽署了知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

所有研究對(duì)象空腹采集靜脈血4 mL，其中2 mL 置于EDTA 抗凝管中，采用iCHROMA Reade 儀進(jìn)行hs-CRP、PCT 檢測(cè)，按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。另外2 mL 靜脈血置于干燥管中離心3 500 r/min，離心10 min，留取血清保存于-80 ℃用于 IL-6、IL-10 細(xì)胞因子檢測(cè)。IL-6、IL-10采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)。每個(gè)項(xiàng)目檢測(cè)前均進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控，在控后方可進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例（n）或百分比（%）表示。用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述正態(tài)分布的數(shù)據(jù)、用四分位間距[M（P25，P75）]描述非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間兩兩比較用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用MannWhitney U 檢驗(yàn)；多組間比較用Kruskal-Wallis H或方差分析檢驗(yàn)，P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組研究對(duì)象一般臨床資料比較

感染組、非感染組，2 組患兒性別、年齡之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表1。ALL 合并感染組患兒感染部位以呼吸道感染最高占51.09%，其次是口腔感染（13.04%）和肛周感染（9.78%），見(jiàn)表2。

表1 2 組研究對(duì)象的一般資料比較Tab.1 Comparison of general datas among the two groups of subjects

表2 ALL 合并感染組患兒感染部位分布Tab.2 Distribution of infection sites in children with ALL co-infection group

2.2 2 組研究對(duì)象外周血中IL-6、IL-10、PCT、hs-CRP 水平比較

ALL 合并感染組的4 個(gè)感染指標(biāo)水平均高于無(wú)感染組，2 組研究對(duì)象的4 個(gè)感染指標(biāo)之間比較P＜ 0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 2 組研究對(duì)象外周血各感染指標(biāo)水平比較[M（P25，P75）]Tab.3 Comparison of the levels of infection indicators in peripheral blood of two groups of subjects [M（P25，P75）]

2.3 輕度感染組與重度感染組外周血中IL-6、IL-10、PCT、hs-CRP 水平比較

重度感染組中4 個(gè)感染指標(biāo)水平均高于輕度感染組，其中重度感染組中的IL-6 和hs-CRP 與輕度感染組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），而重度感染組中的IL-10 和PCT 與輕度感染組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表4。

表4 重度感染組與輕度感染組的ALL 患兒外周血中各感染指標(biāo)水平比較（，[M（P25，P75）]）Tab.4 Comparison of levels of infection indicators in peripheral blood of children with ALL in severe infection group and mild infection group（，[M（P25，P75）]）

表4 重度感染組與輕度感染組的ALL 患兒外周血中各感染指標(biāo)水平比較（，[M（P25，P75）]）Tab.4 Comparison of levels of infection indicators in peripheral blood of children with ALL in severe infection group and mild infection group（，[M（P25，P75）]）

*P ＜ 0.05。

2.4 外周血 中IL-6、IL-10、PCT、hs-CRP 對(duì)ALL 患兒感染診斷效能分析

以未感染組為對(duì)照，根據(jù)各指標(biāo)對(duì)應(yīng)的ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）大小來(lái)判斷其診斷效能。IL-6、IL-10、PCT 及hs-CRP 對(duì)ALL 患兒合并感染的AUC 值均大于0.5，提示4 個(gè)感染指標(biāo)對(duì)ALL 患兒合并感染有一定診斷價(jià)值，其中IL-6 的AUC較大為0.887，4 個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)ALL 合并感染診斷AUC 值最高達(dá)0.923，見(jiàn)表5，表6、圖1。

圖1 各感染指標(biāo)診斷ALL 患兒合并感染的ROC 曲線(xiàn)圖Fig.1 ROC curve of each infection index in the diagnosis of ALL children with co-infection

表5 各感染指標(biāo)在兒童ALL 合并感染中的預(yù)測(cè)診斷效能（%）Tab.5 Predictive diagnostic efficacy of infection indicatorsin children with ALL co-infection（%）

表6 外周血中IL-6、IL-10、PCT 及 hs-CRP 對(duì)ALL 患兒合并感染診斷的效能評(píng)估Tab.6 Evaluation of the diagnostic efficacy of IL-6、IL-10、PCT and hs-CRP in peripheral blood of children with ALL co-infection

3 討論

目前，藥物化療仍然是ALL 治療主要方式，而化療藥物常會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制，使得ALL 患者容易發(fā)生感染，而感染是ALL 患兒死亡的重要原因之一[10]。受化療藥物的多種副作用的影響ALL患兒感染時(shí)多無(wú)明顯的臨床癥狀，大部分患兒僅表現(xiàn)為發(fā)熱，尤其是感染初期一般不會(huì)出現(xiàn)明顯的感染癥狀如紅腫、充血等。由于化療患兒機(jī)體免疫功能下降容易導(dǎo)致感染加重、感染擴(kuò)散[11]。因此，尋找快速、特異的炎癥指標(biāo)對(duì)ALL 合并感染的診斷非常重要。

IL-6 與細(xì)菌感染密切相關(guān)的細(xì)胞因子。有關(guān)研究表明，IL-6 可以用于細(xì)菌感染與病毒感染的鑒別，而且IL-6 的水平與感染的嚴(yán)重程度有關(guān)[12]。本研究顯示，ALL 合并感染組中IL-6 水平明顯高于非感染組和對(duì)照組，其的診斷效能高于IL-10、hs-CRP 及PCT。且重癥感染組中的IL-6 水平明顯高于輕度感染組，這與劉穎[12]報(bào)道的一致。提示，IL-6 在ALL 合并感染中的診斷有較高的診斷價(jià)值，且升高的幅度與感染程度有關(guān)。因此，在ALL 患兒化療中進(jìn)行外周血IL-6 的檢測(cè)，不僅有助于臨床對(duì)ALL 合并細(xì)菌感染的診斷，還可用于ALL 合并感染的嚴(yán)重程度的判斷。

IL-10 是由B 細(xì)胞刺激激活的抗炎細(xì)胞因子，當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí)會(huì)升高。有研究顯示，IL-10與膿毒血癥密切相關(guān)[13]，在急性白血病合并感染的患兒血清中含量明顯升高[5]。本研究結(jié)果顯示，在ALL 合并感染組患兒外周中IL-10 明顯高于無(wú)感染患兒，與蕭建華等報(bào)道一致[5]。但在重度感染與輕度感染ALL 患者中的診斷價(jià)值不大，兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本次研究中重度感染患者數(shù)量偏少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行證實(shí)。

PCT 是由甲狀腺C 細(xì)胞分泌的，是機(jī)體重要的炎癥因子，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)菌感染時(shí)血液中PCT水平會(huì)明顯的升高。許多研究證實(shí)，PCT 可用于細(xì)菌感染早期診斷及鑒別診斷的重要感染指標(biāo)[10，14]。本研究結(jié)果顯示，在ALL 合并感染的患兒外周血中PCT 明顯升高，其特異度高于IL-10、IL-6 及hs-CRP，而敏感性較IL-6 及IL-10稍低；在重度感染組中PCT 水平高于輕度感染組，提示PCT 水平越高ALL 合并感染程度越重，但對(duì)于ALL 患兒合并感染的嚴(yán)重程度的診斷價(jià)值不如IL-6 及hs-CRP。

hs-CRP 是臨床常用的感染指標(biāo)之一。有研究表明，血清CRP 在兒童急性白血病化療期骨髓抑制合并感染時(shí)會(huì)明顯升高，且重度感染者高于輕度感染者[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP 在ALL 合并感染患兒外周血中升高明顯，重度感染者高于輕度感染者與上述研究結(jié)果一致。單獨(dú)使用hs-CRP 診斷ALL 患兒合并感染的特異性較高，而敏感性比其他指標(biāo)低，與IL-6、IL10、PCT 聯(lián)合使用可提高對(duì)ALL 合并細(xì)菌感染的診斷價(jià)值，但由于CRP 在心血管疾病及慢性阻塞性肺等疾病也會(huì)升高[15-16]。因此，不推薦單獨(dú)使用hs-CRP 對(duì)兒童ALL 合并細(xì)菌感染進(jìn)行診斷，應(yīng)聯(lián)合使用IL-6、IL10 和PCT 能提高對(duì)ALL 合并細(xì)菌感染的診斷價(jià)值。

綜上所述，外周血中IL-6、IL-10、PCT 和hs-CRP 水平在ALL 合并細(xì)菌感染時(shí)明顯升高，對(duì)ALL 合并感染的診斷中有一定的診斷價(jià)值，其中IL-6 的診斷效能最高，四者聯(lián)合使用可以提高ALL 合并感染的診斷價(jià)值。