梅崢嶸，楊 鍶，譚湘萍，馮森玲

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥學(xué)部·廣東省產(chǎn)科重大疾病重點實驗室，廣東 廣州 510150）

剖宮產(chǎn)術(shù)是高危、難產(chǎn)產(chǎn)婦的重要分娩方式，可降低母嬰死亡率及減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。我國2008 年至2018 年剖宮產(chǎn)率總體呈上升趨勢［1］，但圍術(shù)期系列并發(fā)癥給產(chǎn)婦的身心健康帶來負面影響，其中，術(shù)后疼痛是主要因素之一，加強圍術(shù)期疼痛管理是產(chǎn)科快速康復(fù)的重要內(nèi)容。目前，產(chǎn)后快速康復(fù)理念（ERAD）已廣泛用于產(chǎn)科手術(shù)管理，其旨在加強對產(chǎn)婦圍術(shù)期全過程的管理，減少圍術(shù)期并發(fā)癥，促進產(chǎn)婦快速康復(fù)、母嬰結(jié)合與情感交流，縮短術(shù)后住院時間。其中，術(shù)后疼痛管理是重要組成部分，產(chǎn)科術(shù)后推薦多模式鎮(zhèn)痛，即聯(lián)合不同的鎮(zhèn)痛方式或藥物，在疼痛傳導(dǎo)通路的不同靶點起到相加或協(xié)同作用，達到理想療效的同時減少藥物劑量，保障母嬰安全［2］。非甾體類抗炎藥（NSAID）為多模式鎮(zhèn)痛方案中常用藥物，但目前剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于靜脈泵使用不同阿片類藥物聯(lián)合NSAID 鎮(zhèn)痛效果的研究尚少。本研究中比較了地佐辛與舒芬太尼分別聯(lián)合氟比洛芬酯對剖宮產(chǎn)術(shù)后的有效性、安全性和經(jīng)濟性的影響，為臨床剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛方案的選擇提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合剖宮產(chǎn)手術(shù)指征；年齡22～46 歲；體質(zhì)量50～86 kg。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心、肝、腎、胃腸疾?。粺o法或不愿配合疼痛評估；急診剖宮產(chǎn)；剖宮產(chǎn)術(shù)后送入重癥監(jiān)護室；對本研究擬用鎮(zhèn)痛藥物有禁忌證。

產(chǎn)婦選擇與分組：選取醫(yī)院2020年6月至2021年4月擬行剖宮產(chǎn)術(shù)且術(shù)后予靜脈泵鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦80 例，按鎮(zhèn)痛方案的不同分為A 組和B 組，各40 例。兩組產(chǎn)婦的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及孕周等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較（n=40）Tab.1 Comparison of the puerperae's general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

兩組產(chǎn)婦予剖宮產(chǎn)分娩后，A組產(chǎn)婦經(jīng)靜脈泵予地佐辛注射液15～20 mg（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080329，規(guī)格為每支1 mL∶5 mg）聯(lián)合氟比洛芬酯注射液100～150 mg（北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041508，規(guī)格為每支5 mL∶50 mg，下同），加入50 mL 氯化鈉注射液，靜脈泵速率2 mL/h，術(shù)后開始給藥直至術(shù)后24 h；B 組產(chǎn)婦經(jīng)靜脈泵予枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格為按C22H30N2O2S 計每支1 mL∶50 μg）45～100 μg，聯(lián)合氟比洛芬酯注射液100～150 mg，術(shù)后給藥時間同A 組。當(dāng)出現(xiàn)急性爆發(fā)痛時，予氟比洛芬酯注射液50 mg 靜脈滴注。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床指標(biāo)：1）疼痛評分。采用疼痛數(shù)字評分量表（NRS）評估產(chǎn)婦術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h 時的靜息和活動狀態(tài)下的疼痛程度。2）記錄追加使用鎮(zhèn)痛藥物情況。3）鎮(zhèn)痛滿意度。分為非常滿意、滿意、一般滿意和不滿意4個等級，總滿意=非常滿意+滿意。

經(jīng)濟學(xué)指標(biāo)：1）成本指標(biāo)。采用醫(yī)療機構(gòu)視角，僅納入直接醫(yī)療成本，藥品費用來源于藥智網(wǎng)上廣東省公示的平均中標(biāo)價格。術(shù)后鎮(zhèn)痛總成本=鎮(zhèn)痛藥品費+鎮(zhèn)痛泵費用+鎮(zhèn)痛技術(shù)費+不良反應(yīng)處理費用+住院檢查費+護理費+床位費；2）效果指標(biāo)。術(shù)后24 h 活動狀態(tài)下NRS 評分達標(biāo)率，以術(shù)后24 h 活動狀態(tài)下NRS評分≤3 分的產(chǎn)婦人數(shù)為評分達標(biāo)人數(shù)，NRS 評分達標(biāo)率（%）=評分達標(biāo)人數(shù)/產(chǎn)婦人數(shù)×100%；采用成本-效果分析法，計算成本-效果比（CER）和增量成本-效果比（ICER），CER=總成本（C）/ 總有效率（E），ICER=兩組總成本的差值/ 兩組總有效率的差值；假設(shè)其他成本固定不變，將地佐辛、舒芬太尼的價格各降低10%進行敏感性分析，評估經(jīng)濟學(xué)評價的可靠性。

安全性：記錄產(chǎn)婦使用鎮(zhèn)痛藥后24 h 內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以表示，行t檢驗，符合偏態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位間距）［M（P25，P75）］表示，行Mann-WhitneyU非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組產(chǎn)婦術(shù)后各時間點靜息與活動狀態(tài)下的NRS評分均無顯著差異（P＞0.05），見表2；A 組術(shù)后24 h NRS 評分達標(biāo)率為75.00%，與B 組的70.00%相當(dāng)（χ2=0.251，P＞0.05）；兩組各有2 名產(chǎn)婦（5.00%）追加鎮(zhèn)痛藥物；A 組產(chǎn)婦對鎮(zhèn)痛效果滿意39 例，一般滿意1 例，B組分別為37例，3例，兩組滿意度相當(dāng)（97.50%比92.50%，P ＞0.05）；A 組發(fā)生惡心嘔吐、頭痛各2例，頭暈3例，B組分別為3例、2例、0例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（17.50%比12.50%，χ2=0.392，P ＞0.05）。成本-效果分析結(jié)果表明，舒芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯更具經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢，詳見表3。敏感性分析結(jié)果與之一致，詳見表4。

表2 兩組產(chǎn)婦靜息、活動狀態(tài)NRS評分比較［M（P25，P75），分］Tab.2 Comparison of NRS scores of resting and motion state between the two groups［M（P25，P75），point］

表3 兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛方案成本-效果分析比較Tab.3 Cost effectiveness analysis of of different analgesia schemes between the two groups

表4 兩組鎮(zhèn)痛方案敏感性分析比較Tab.4 Comparison of sensitivity analysis between the two analgesia schemes

3 討論

術(shù)后急性疼痛是組織創(chuàng)傷導(dǎo)致的炎性反應(yīng)或直接損傷神經(jīng)引起，而剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛包括切口痛和宮縮痛，通常為中度疼痛，主要集中發(fā)生于術(shù)后24～72 h［3］。此外，剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛也受到多種因素的影響，包括宮縮痛、乳房脹痛［3-5］及新生兒吮吸乳頭等。術(shù)后疼痛管理不善，會對產(chǎn)婦的生理、心理、行為等方面造成負面影響，不利于產(chǎn)后康復(fù)、照料新生兒及哺乳。術(shù)后活動能力降低會導(dǎo)致下床時間推遲，增加血栓栓塞風(fēng)險等圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。持續(xù)的疼痛會導(dǎo)致神經(jīng)的可塑性變化，轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁矗?］，增加抑郁、焦慮等精神疾病的風(fēng)險，加重產(chǎn)婦、家屬、醫(yī)院乃至社會的經(jīng)濟負擔(dān)。因此，剖宮產(chǎn)術(shù)后予良好的鎮(zhèn)痛，產(chǎn)婦及新生兒均將明顯獲益，早期將術(shù)后急性疼痛控制在合理程度極為重要。通過多種藥物聯(lián)用、多種鎮(zhèn)痛方式的多模式鎮(zhèn)痛達成理想的鎮(zhèn)痛效果，可最大限度減輕產(chǎn)婦疼痛及保障母嬰安全。剖宮產(chǎn)術(shù)后止痛推薦采用多模式鎮(zhèn)痛方案，但對不同的鎮(zhèn)痛方案之間的療效、不良反應(yīng)及經(jīng)濟學(xué)比較較少。本研究中結(jié)果表明，兩組產(chǎn)婦術(shù)后各時間點靜息、活動狀態(tài)的NRS 評分，術(shù)后24 h 的NRS 評分達標(biāo)率及鎮(zhèn)痛滿意度等均無顯著差異，但舒芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯更具經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。

術(shù)后疼痛管理推薦采用多模式鎮(zhèn)痛方案，本研究結(jié)果顯示，兩種鎮(zhèn)痛方案鎮(zhèn)痛效果一致。李芬等［6］研究發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼、地佐辛分別聯(lián)合氟比洛芬酯在剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中的視覺模擬量表評分、按壓次數(shù)等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異。張春明等［7］發(fā)現(xiàn)，芬太尼、地佐辛分別聯(lián)合氟比洛芬酯在剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛中無療效差異。

剖宮產(chǎn)術(shù)后止痛除考慮止痛效果外，還需關(guān)注藥物在乳汁中的濃度及藥物對乳兒的影響。本研究中的3 種鎮(zhèn)痛藥中，舒芬太尼起效快，鎮(zhèn)痛作用強且對母嬰無不良影響，常用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛和產(chǎn)后鎮(zhèn)痛［8］；地佐辛為人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥，可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，但目前尚無其用于人類哺乳期的報告，且母乳中藥物對哺乳期嬰兒的影響尚未明晰，地佐辛藥品說明書中標(biāo)明哺乳期不推薦使用，Micromedex 數(shù)據(jù)庫建議哺乳期婦女使用地佐辛?xí)r需謹(jǐn)慎。支持和促進安全和成功的母乳喂養(yǎng)是剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的重要目標(biāo)。有效的剖宮產(chǎn)后鎮(zhèn)痛的目標(biāo)是允許母嬰結(jié)合，促進術(shù)后活動和母親照顧嬰兒的能力，盡量減少阿片類藥物的使用，并允許安全母乳喂養(yǎng)。在母親接受鎮(zhèn)痛劑和/或麻醉劑的同時繼續(xù)母乳喂養(yǎng)健康的足月嬰兒是安全的，只要產(chǎn)婦清醒、警覺、能抱住嬰兒，且避免使用高風(fēng)險藥物（即曲馬多、可待因、哌替啶）［9-10］。任何藥物在分娩后的前幾天內(nèi)轉(zhuǎn)移到母乳的總量都很小，因為初乳的量非常少，本研究中在剖宮產(chǎn)術(shù)后24 h 內(nèi)使用地佐辛，該藥并非哺乳期使用的高風(fēng)險藥物，且嬰兒經(jīng)乳汁吸收的藥物量較低，結(jié)果顯示，地佐辛鎮(zhèn)痛效果良好，且未觀察到地佐辛對哺乳期嬰兒的不良影響。一項Meta 分析顯示，地佐辛用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性均優(yōu)于嗎啡［11］。但鑒于地佐辛用于哺乳期臨床經(jīng)驗較少，其用于剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛仍需謹(jǐn)慎。

氟比洛芬酯是常用于術(shù)后止痛的NSAIDs，其首次靜脈注射成人推薦劑量為50 mg，用于靜脈泵成人推薦劑量為100～200 mg。但NSAIDs 可能會導(dǎo)致胎兒腎功能不全，羊水過少，孕晚期不建議使用，如果在妊娠20～30 周確需使用NSAIDs，則應(yīng)限制在最低有效劑量和盡可能短的持續(xù)時間；若治療超過48 h，考慮對羊水進行超聲監(jiān)測，若羊水過少，則停用NSAIDs［12］。本研究中氟比洛芬酯用于術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)主要關(guān)注藥物對乳兒的影響，氟比洛芬的相對嬰兒劑量（RID）為0.84%（當(dāng)RID ＜10%時，母乳喂養(yǎng)被認為是可接受的），因此，NSAIDs 是控制圍產(chǎn)期或產(chǎn)后手術(shù)疼痛的首選藥物［13］。

舒芬太尼常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭痛、頭暈及瘙癢等［14］，地佐辛有頭暈、頭痛、瘙癢、惡心嘔吐等［15-16］，氟比洛芬酯有消化性潰瘍、消化道出血、血小板功能障礙、腎功能損傷、肝功能損傷以及心臟毒性等。既往文獻表明，舒芬太尼惡心嘔吐發(fā)生率高于地佐辛，而地佐辛頭暈頭痛發(fā)生率高于舒芬太尼，本研究中A 組與B 組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，且均較輕微，未做特殊處理。

經(jīng)濟學(xué)評價顯示，B組鎮(zhèn)痛方案更具經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。A組和B 組藥物總成本分別為1 390.39 元、1 104.15 元，地佐辛、舒芬太尼的單價分別119.00元、54.55元。兩組鎮(zhèn)痛方案之間存在經(jīng)濟學(xué)差異的主要原因是阿片類藥物成本。

綜上所述，地佐辛聯(lián)合氟比洛芬酯與舒芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯用于剖宮產(chǎn)術(shù)后止痛在療效、安全性方面無顯著差異，但后者更具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。