路大鵬，趙衛(wèi)林，王玉強，路洪超，魏雙平

(1.河北省退役軍人總醫(yī)院醫(yī)學影像科，河北邢臺 054000；2.河北省退役軍人總醫(yī)院腫瘤內科，河北 邢臺 054000；3.邢臺醫(yī)學高等專科學校流行病學教研室，河北 邢臺 054000)

食管癌指發(fā)生于下咽至食管胃結合部間的惡性腫瘤，該病已成為全球第9大惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計2021全球新增食管癌病例60萬例，而我國食管癌新發(fā)病例數(shù)高達29.9 萬，2017—2021 年復合增長率為3.3%[1]。該病的發(fā)病率具有明顯的地區(qū)差異性，我國為食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國家之一，食管癌在國內惡性腫瘤發(fā)病率居第5位，死亡率居第4位[2]。雖然當前食管癌的診斷和治療均取得了較大進展，但食管癌患者的5 年生存率仍較低，因此提高患者生存率，改善生存質量仍是食管癌研究的重點[3]。目前關于食管癌患者預后因素的研究雖有報道，但對于臨床指導價值不大，而列線圖模型為近年常用的可視化預測模型之一，已在多種惡性腫瘤的預后預測中使用，食管癌預后預測模型的研究較少。因此，本研究旨在通過對邢臺地區(qū)186 例食管癌患者進行生存隨訪調查，并分析預后因素，構建列線圖預測模型，以期為食管癌患者的預后預測提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對 象

選擇 2013 年 2 月—2017 年 8 月河北省退役軍人總醫(yī)院確診食管癌患者186 例進行回顧性分析。樣本量估計：本研究擬分析指標共17個，根據(jù)樣本量應為因素10~15 倍的規(guī)定，本研究應納入170 例，考慮到失訪等因素最終納入186 例患者。納入標準：①經(jīng)病理學檢查確診為食管癌；②年齡在18周歲及以上；③首次確診；④連續(xù)在邢臺市生活5 年及以上；⑤擬分析的相關資料完整；⑥無其他重大疾病史；⑦患者或其家屬已獲知情同意。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②聯(lián)系方式缺失，無法進行隨訪者；③生存時間、生存結局等隨訪信息缺失者；④合并心、肝、腎等重要臟器嚴重疾病者。本研究已獲河北省退役軍人總醫(yī)院倫理委員會審核通過(倫理審核批號2022LW 0167)。

1.2 方 法

1.2.1 患者人口學特征及臨床、病理資料收集186例患者性別、年齡、婚姻狀況、受教育程度、民族、手術情況、放化療情況、吸煙史、飲酒史、家族史、病理類型、分化程度及TNM 分期[4]。手術情況指有無接受根治性手術治療；放化療情況指有無接受采用高能放射線或化學藥物以殺死腫瘤的療法；吸煙史指既往吸食超過100 支以上的香煙或相當量的煙草；飲酒史指連續(xù)5年以上飲酒量(酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d)；家族史指直系血親中有1 人及以上患有食管癌；食管癌常見的病理組織類型有鱗狀細胞癌、腺癌及小細胞癌[5-6]。

1.2.2 隨訪視患者病情選擇電話、門診隨訪或住院復查的方式進行隨訪，在出院第1 年每3 個月隨訪1次，第2~3年則每半年隨訪1次，之后每年進行1次隨訪。隨訪內容：血常規(guī)、內窺鏡、胸部CT(平掃或增強)、頸部和腹部B超檢查；根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)必要時加以PET-CT、骨掃描及MRI 檢查。根據(jù)患者首次確診日期為生存率計算時間的起點，以末次隨訪時間或患者死亡事件為終點，末次隨訪時間為2020 年12月30 日，患者隨訪時長8~72 個月，中位隨訪時間36個月。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，以描述性分析對人口、臨床、病理學特征進行分析。計量資料以表示，計數(shù)資料用[n(%)]表示，以Kaplan-Meier法計算生存率，單因素分析進行Log-rank 檢驗，并采用Cox回歸風險模型進行多因素分析，以R4.1.2軟件繪制生存曲線及列線圖，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 食管癌患者流行病學特征分布情況

本次納入的186 例食管癌患者中男性占多數(shù)(87.10%)，年齡以60~74歲為主(54.30%)，漢族患者較多(97.31%)，病理類型以鱗狀細胞癌為主(77.42%)，臨床分期Ⅲ~Ⅳ期患者占72.58%。其他特征見表1。

表1 食管癌患者流行病學特征分布情況

2.2 邢臺地區(qū)食管癌預后因素的Kaplan-Meier分析

至末次隨訪有45例患者存活，所有患者平均生存時間為(33.48±1.72)個月，1、3、5 年生存率分別為68.89%(130/186)、 41.94%(78/186)、 24.19%(45/186)。Kaplan-Meier 分析結果顯示，患者年齡、手術治療情況、放化療治療情況、吸煙史、飲酒史、T 分期、N分期、M分期、臨床分期、分化程度的不同組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 邢臺地區(qū)食管癌預后的單因素分析

2.3 邢臺地區(qū)食管癌預后因素的Cox多因素分析

將單因素分析中具有顯著差異的因素行Cox 多因素分析結果顯示，有吸煙史、T3~4期、N1期、M1期為邢臺地區(qū)食管癌預后的危險因素，接受手術治療為保護性因素(P<0.05)，見表3。各獨立影響因素生存曲線見圖1。

圖1 各獨立影響因素生存曲線

表3 邢臺地區(qū)食管癌預后因素的Cox多因素分析

2.4 列線圖模型的建立

根據(jù)多因素分析中獨立性影響因素構建食管癌患者生存風險函數(shù)，模型表達式為h(t)=h0(t)exp(1.038×吸煙史+0.419×T 分期+1.062×N 分期+0.772×M 分期-1.100×手術史)，該函數(shù)指數(shù)越大風險越大，一致性指數(shù)為0.772，標準誤0.013，具有較高的內部一致性。以此建立的列線圖模型見圖2，圖中可見患者各項目分值相加的總分越高生存概率越低。

圖2 預測食管癌患者1年、3年、5年生存率列線圖模型

3 討 論

食管癌為一種發(fā)生在食管上皮、腺體等組織的惡性腫瘤，我國為食管癌的高發(fā)地區(qū)，在歐美國家食管癌以腺癌為主，我國則以食管鱗癌占比更高。本研究結果顯示：病理類型以鱗狀細胞癌為主(77.42%)，與相關研究結果相一致[7-8]。目前手術治療仍為食管癌的主要治療手段，但因食管癌早期癥狀較為隱匿，在患者就診時多已處于中晚期，整體預后較差，本研究結果顯示：至末次隨訪45例患者存活，所有患者平均生存時間為(33.48±1.72)個月，1、3、5 年生存率分別為68.89%(130/186)、 41.94%(78/186)、 24.19%(45/186)，與其他相關地區(qū)結果相一致[9-10]，提示食管癌的5年生存率仍較低，有必要對其影響因素進行分析，以指導臨床進行針對性治療，提高患者生存率。雖然關于食管癌患者生存分析的相關研究已有報道，但構建列線圖模型的研究較少，普通Cox 風險模型計算復雜，對臨床指導價值有限[11-13]。本研究旨在通過采用Cox多因素分析以綜合控制各混雜因素，篩選出影響食管癌預后的因素，并以此構建列線圖預測模型，實現(xiàn)數(shù)據(jù)的可視化，以期為邢臺及其周邊地區(qū)食管癌患者的臨床診治提供參考依據(jù)。

本研究Cox多因素分析結果顯示：有吸煙史、T3~4 期、N1 期、M1 期為邢臺地區(qū)食管癌預后的危險因素，接受手術治療為保護性因素(P<0.05)。具體分析如下：①吸煙作為一種不良的生活習慣已被證實與多種慢性疾病的發(fā)生相關，本研究顯示有吸煙史為邢臺地區(qū)食管癌預后的危險因素。吸煙對食管癌患者預后影響的機制可能與香煙燃燒時可產(chǎn)生大量的尼古丁、多環(huán)芳香烴、一氧化碳等70多種可致癌物質有關，長期在上述物質中暴露可與DNA 相互作用而形成DNA加合物，進而導致細胞中遺傳物質出現(xiàn)改變，促進惡性腫瘤細胞的生長及轉移使其病情加重而不利于預后[14]；另外有報道稱長期暴露于尼古丁的食管癌細胞的化學敏感性降低也可能是導致有吸煙史食管癌患者預后不良的重要原因[15]。②腫瘤TNM分期為目前腫瘤預后的主要判斷指標，其中T 分期主要用于判斷浸潤深度，N 分期則用于評價淋巴結轉移情況，M 分期則用于評價遠處轉移情況。本研究結果顯示，T3~4 期、N1 期、M1 期均為邢臺地區(qū)食管癌預后的危險因素。食管有著豐富的血供及淋巴引流，加上食管無漿膜層，當惡性腫瘤細胞突破黏膜層向周圍侵襲時，即可能侵襲小血管及淋巴管，尤其是在腫瘤生長過程中可形成大量的腫瘤微血管為瘤體提供血供，更易被癌細胞侵襲而引起脈管癌栓，增加淋巴結及遠處轉移的風險，不利于患者預后。淋巴結轉移是預后預測的重要指標，在多種惡性腫瘤中均被證實，食管癌淋巴結轉移主要有3 類：沿食管黏膜下淋巴結叢縱向轉移至局部淋巴結或非局部淋巴結；垂直透過食管固有基層轉移至局部淋巴結；垂直穿透食管固有基層轉移至胸導管或靜脈系統(tǒng)，其中以第1 類最為常見[16]。有學者分析食管癌多模式治療后病理完全緩解后有無淋巴結轉移及相關復發(fā)的長期生存率發(fā)現(xiàn)：病理完全緩解可使無淋巴結轉移的患者長期存活，但如果有淋巴結轉移，患者的預后會顯著惡化，因此建議對于有淋巴結轉移的患者需加強隨訪[17]。③手術治療目前仍為食管癌治療的首選方案之一，對于Ⅰ~Ⅳa期的患者主要以手術加輔助治療、術前同步放化療為主，無論是根治性手術還是姑息性手術治療均可一定程度延長患者生命并提高其生活質量，手術治療已成為預后的重要預測因素[18-19]。另外有研究顯示分化程度對于食管癌的預后也有重要的預測作用，一般而言食管癌分化程度越低惡性程度則越高，患者預后更差，但本研究結果中顯示分化程度對于食管癌的預后無顯著影響，可能與本研究納入的患者低分化食管癌患者較少有關[20]。

列線圖模型為一種可整合多種風險預測因子的可視化預測計分模型，在惡性腫瘤患者的預后預測中得到廣泛的應用。列線圖模型中將各預測因子對患者生存風險的影響以數(shù)值量化，實現(xiàn)了計算患者生存概率，臨床醫(yī)生可借助該模型清晰地向患者展示統(tǒng)計預測結果，并向患者進行解釋，可幫助患者及其家屬了解病情并提高患者治療依從性，改善其生存質量。本研究通過Cox 回歸分析篩選變量后建立的列線圖模型內部一致性較好(一致性指數(shù)為0.772)，具有較好的擬合度。

綜上所述，邢臺地區(qū)食管癌患者5 年生存率較低，該地區(qū)食管癌患者預后主要受吸煙史、T分期、N分期、M分期及手術情況的影響，以上述指標構建的列線圖可用于預測食管癌患者預后。臨床上可建議居民進行定期的食管癌篩查，可根據(jù)自身情況疾病進行針對性的優(yōu)化治療方案，使患者的生成時間得以延長，提高患者生存率。因本研究樣本量較小，模型上需要通過更多的中心、大樣本量及前瞻性的研究以證實。