經(jīng)天宇，徐偉，杜雯雯

(中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198)

目前，我國(guó)0～14歲人口占總?cè)丝诘?7.95%[1]，由此帶來(lái)較高的兒童診療需求，兒科門急診量在全國(guó)門急診總量占比達(dá)9.84%[2]。同時(shí)，不同年齡段兒童間生理、病理特點(diǎn)存在差異，導(dǎo)致兒童用藥相對(duì)成人用藥更加復(fù)雜且難以掌控，兒童用藥迫切需要科學(xué)指引[3]。作為關(guān)鍵的國(guó)家藥物政策之一，我國(guó)基本藥物制度經(jīng)過(guò)不斷完善，在減輕群眾就醫(yī)負(fù)擔(dān)、促進(jìn)臨床合理用藥方面發(fā)揮了重要作用[4-5]。然而，在兒童用藥方面，我國(guó)2018年版《國(guó)家基本藥物目錄》中納入的數(shù)量較少，尚未滿足指導(dǎo)兒童臨床合理用藥的需求[6]。結(jié)合我國(guó)適宜兒童使用的藥品較少，兒童超說(shuō)明書用藥情況普遍的現(xiàn)狀，國(guó)務(wù)院婦女兒童委員會(huì)在《中國(guó)兒童發(fā)展綱要(2021—2030年)》中提出未來(lái)應(yīng)擴(kuò)大國(guó)家基本藥物目錄中兒科用藥品種和劑型范圍，探索制定國(guó)家兒童基本藥物目錄[7]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)(以下簡(jiǎn)稱衛(wèi)健委)也在《國(guó)家基本藥物目錄管理辦法(修訂草案)》中明確：國(guó)家基本藥物包括化學(xué)藥品和生物制品目錄、中藥目錄和兒童藥品目錄等[8]。

我國(guó)國(guó)家基本藥物目錄制定與調(diào)整在程序上主要包含藥品備選庫(kù)的形成及專家對(duì)備選庫(kù)中藥品的遴選[9]。藥品備選庫(kù)作為藥品遴選的先行步驟，決定藥品遴選范圍，對(duì)藥品準(zhǔn)入的重要性不言而喻。然而，當(dāng)前研究多圍繞藥品評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)及程序開展，鮮見備選庫(kù)形成機(jī)制研究。兒童基本藥物目錄作為我國(guó)基本藥物目錄的重要組成部分，擔(dān)負(fù)指導(dǎo)兒童臨床合理用藥的關(guān)鍵作用，其備選庫(kù)形成機(jī)制尤為重要。因而，筆者在本文首先對(duì)典型國(guó)家/地區(qū)兒童藥品目錄備選庫(kù)形成機(jī)制進(jìn)行梳理和對(duì)比，總結(jié)其中可用于我國(guó)的經(jīng)驗(yàn)；在此基礎(chǔ)上結(jié)合我國(guó)實(shí)際及相關(guān)政策，設(shè)計(jì)國(guó)家兒童基本藥物目錄藥品備選庫(kù)遴選方案，并利用2020年江蘇省全部醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品采購(gòu)數(shù)據(jù)及現(xiàn)有資料進(jìn)行路徑模擬，驗(yàn)證該方案可行性，以期為國(guó)家兒童基本藥物目錄備選庫(kù)形成機(jī)制的優(yōu)化與完善提供建議與參考。

1 典型國(guó)家和地區(qū)兒童藥品目錄備選庫(kù)形成機(jī)制及對(duì)我國(guó)的啟示

1.1典型兒童藥品目錄備選庫(kù)形成機(jī)制

1.1.1南非兒童基本藥物目錄備選庫(kù)形成機(jī)制 南非分別設(shè)立成人和兒童版基本藥物目錄，兩個(gè)目錄備選庫(kù)形成機(jī)制基本相同。南非基本藥物備選庫(kù)采用申報(bào)制形成，出于對(duì)廉政風(fēng)險(xiǎn)的考慮，不接受企業(yè)申請(qǐng)，而由最了解醫(yī)療需求的醫(yī)療衛(wèi)生工作者進(jìn)行準(zhǔn)入申請(qǐng)[10]。該申報(bào)制對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出嚴(yán)格的材料要求，醫(yī)院提交的申請(qǐng)須詳細(xì)注明目標(biāo)用藥患者群組的詳情，如患者的?？平M別、疾病種類、嚴(yán)重程度和其他相關(guān)疾病等，確保申請(qǐng)可以高度、真實(shí)地反映臨床用藥需求，使得備選庫(kù)中的藥品可以緊貼臨床實(shí)際。這種由醫(yī)院提出的藥品準(zhǔn)入申請(qǐng)，不僅可以減少企業(yè)尋租的可能性，還與基本藥物目錄指導(dǎo)臨床用藥的定位相契合，降低相關(guān)部門的決策壓力。但醫(yī)院申報(bào)制也有其不足之處：鑒于申報(bào)材料的復(fù)雜性，醫(yī)院可能缺乏提交新藥申請(qǐng)的動(dòng)力，導(dǎo)致備選庫(kù)無(wú)法包含所有必需藥物；同時(shí)各地需求繁雜多樣，匯總工作量大，對(duì)平衡好各地用藥需求、制定合理的遴選程序提出較高要求。

1.1.2世界衛(wèi)生組織(WHO)兒童基本藥物目錄備選庫(kù)形成機(jī)制 WHO基本藥物清單備選庫(kù)同樣采用申請(qǐng)制，然而其不限制申報(bào)主體，通過(guò)對(duì)2019版基本藥物目錄申報(bào)主體梳理(表1)，發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)者大多為醫(yī)生及醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)W者(46.5%)、WHO下轄機(jī)構(gòu)(22.93%)及非政府組織(15.92%)，而醫(yī)藥公司企業(yè)提交的申請(qǐng)較少，占比為4.46%。其中，研究機(jī)構(gòu)、WHO下轄機(jī)構(gòu)、非政府組織、醫(yī)生及醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)W者提交的申請(qǐng)被采納率較高，均超過(guò)50%，而醫(yī)藥公司遞交的申請(qǐng)被采納率僅42.86%。

表1 2019版WHO基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單申請(qǐng)主體

1.2對(duì)我國(guó)兒童基本藥物目錄藥品備選庫(kù)形成機(jī)制的啟示 目前，我國(guó)采用部門組織專家遴選的形式形成基本藥物備選庫(kù)，該方法可以快速實(shí)現(xiàn)對(duì)目錄的調(diào)整，但透明度較低、依賴專家的主觀經(jīng)驗(yàn)較多，導(dǎo)致藥品備選名單的科學(xué)性和客觀性得不到保證。當(dāng)前，我國(guó)醫(yī)保藥物目錄以及多數(shù)國(guó)家或地區(qū)普遍采用企業(yè)申報(bào)制形成藥品備選庫(kù)，該方法適用于已相對(duì)完備、調(diào)整空間不大，且目錄調(diào)整體系相對(duì)成熟穩(wěn)定的藥品目錄。然而，我國(guó)兒童基本藥物目錄尚未完整建立，目錄本身仍有較大擴(kuò)容空間，同時(shí)我國(guó)國(guó)家基本藥物目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制也在鞏固和完善中，再加上我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)，尤其是仿制藥企業(yè)眾多，若此時(shí)采用企業(yè)申報(bào)制必然會(huì)造成大規(guī)模的重復(fù)申請(qǐng)，降低備選庫(kù)形成效率。作為指導(dǎo)臨床用藥的核心目錄，基本藥物目錄所收載的藥品需與臨床主要用藥需求相吻合，故我國(guó)在形成兒童基本藥物備選庫(kù)時(shí)，或可適當(dāng)征詢醫(yī)療機(jī)構(gòu)意見。

2 我國(guó)基本藥物目錄藥品備選庫(kù)形成機(jī)制設(shè)計(jì)

2018年，《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于完善國(guó)家基本藥物制度的意見》(國(guó)辦發(fā)〔2018〕88號(hào))中提出，基本藥物的遴選要“以診療規(guī)范、臨床診療指南和專家共識(shí)為依據(jù)”，“強(qiáng)化循證決策，突出藥品臨床價(jià)值”；同時(shí)，兒童用藥缺乏臨床試驗(yàn)證據(jù)支持，相對(duì)成人用藥更加依賴臨床經(jīng)驗(yàn)。因而，尊重臨床、以臨床需求為導(dǎo)向是我國(guó)兒童基本藥物目錄制定的核心和關(guān)鍵。同時(shí)，由于我國(guó)兒童專用藥少，兒童適用藥說(shuō)明書中兒童用藥信息缺失情況嚴(yán)重，導(dǎo)致兒童超說(shuō)明書用藥發(fā)生[11]。考慮到這部分藥品用于治療兒童的安全性等尚未經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，且我國(guó)暫未形成權(quán)威的兒童超說(shuō)明書用藥相關(guān)規(guī)范、共識(shí)，同時(shí)結(jié)合兒童基本藥物目錄指導(dǎo)兒童臨床用藥這一關(guān)鍵定位，本研究認(rèn)為從臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)兩方面都不足以支撐將適用人群不包含兒童的藥品納入兒童基本藥物備選庫(kù)?？紤]到現(xiàn)階段我國(guó)推進(jìn)兒童基本藥物目錄調(diào)整的可操作性、基本藥物目錄指導(dǎo)臨床合理用藥的定位及其與醫(yī)保政策的銜接[13-14]，建議我國(guó)兒童基本藥物備選庫(kù)的確定，可由原來(lái)的部門遴選制調(diào)整成以臨床診療指南推薦品種中適用人群包含兒童的藥品為主導(dǎo)、醫(yī)保藥品和醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童用藥為重要補(bǔ)充的藥品目錄備選庫(kù)形成機(jī)制，見圖1。

圖1 我國(guó)兒童基本藥物目錄藥品備選庫(kù)形成機(jī)制

2.1遴選臨床診療指南中適用人群包含兒童的藥品 首先由國(guó)家衛(wèi)生健康委組織專家檢索臨床診療指南，整理出指南推薦使用的藥品品種。然后對(duì)這些藥品的說(shuō)明書進(jìn)行整理，挑選出適用人群包含兒童的藥品，形成初步名單。臨床診療指南基于循證原則編寫，可為醫(yī)生和患者提供有效推薦意見[15]，當(dāng)前我國(guó)臨床指南多由中華醫(yī)學(xué)會(huì)各分會(huì)及其學(xué)組制定、更新，且大部分主要臨床領(lǐng)域臨床指南更新速度較快，對(duì)證據(jù)充分的創(chuàng)新藥物納入及時(shí)。因而，建議可直接采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)各分會(huì)制定或推薦的各疾病治療領(lǐng)域常用國(guó)內(nèi)外權(quán)威臨床診療指南，同時(shí)對(duì)外公示，以確保指南選取的公正性和可靠性。若存在指南推薦使用藥物意見不同情況，將不同指南中所有推薦使用的藥品取集并納入備選庫(kù)，留待后續(xù)專家評(píng)審流程進(jìn)行比較。

2.2整理國(guó)家兒童用藥相關(guān)藥物目錄 進(jìn)一步從《中國(guó)國(guó)家處方集(化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版)》[15]以及《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》中整理出上一步驟中未包含的藥品。作為原衛(wèi)生部頒發(fā)的落實(shí)國(guó)家藥物政策的指導(dǎo)性文件，《中國(guó)國(guó)家處方集》發(fā)揮著規(guī)范臨床用藥與處方行為，指導(dǎo)臨床合理、安全、有效地對(duì)患者進(jìn)行藥物治療的重要作用。而《兒童版處方集》作為其重要組成部分，為兒科用藥提供了依據(jù)，為兒童的用藥安全和權(quán)益提供了保障[16]。除此之外，衛(wèi)健委發(fā)布的《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》主要包含國(guó)外已上市，但國(guó)內(nèi)缺乏兒童適宜劑型和規(guī)格的藥品，以及一些臨床長(zhǎng)期缺乏的藥品[17]。目前該清單已發(fā)布3個(gè)版本，其中部分藥物已經(jīng)在我國(guó)上市。以上2個(gè)藥品清單作為國(guó)家發(fā)布的兒童藥物臨床使用、研發(fā)指導(dǎo)，已經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐及專家論證，具有較高的安全性、有效性且適合兒童使用。因而建議將《中國(guó)國(guó)家處方集(化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版)》中推薦的藥品以及《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》中已上市的藥品納入兒童基本藥物目錄備選庫(kù)。

2.3增補(bǔ)不在遴選范圍內(nèi)適用人群包含兒童的國(guó)家集中帶量采購(gòu)和醫(yī)保談判品種 在前述內(nèi)容基礎(chǔ)上，為實(shí)現(xiàn)兒童基本藥物目錄與醫(yī)保藥品目錄和政策的銜接，建議對(duì)以上步驟中未包含的國(guó)家集中帶量采購(gòu)品種和醫(yī)保談判品種進(jìn)行篩選，挑選出其中適用人群包含兒童的藥品，從而進(jìn)一步完善兒童基本藥物備選庫(kù)。隨著我國(guó)藥品集中帶量采購(gòu)政策常態(tài)化，集采中標(biāo)藥品逐漸增加，政策落地也越來(lái)越迅速。截止2021年底，國(guó)家集采中選藥品共包含196個(gè)通用名，293個(gè)品規(guī)，其中160個(gè)品規(guī)為非國(guó)家基本目錄藥物。集采藥品作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)未來(lái)大量、連續(xù)采購(gòu)的品種，其中適合兒童使用的藥品是兒童國(guó)家基本藥物目錄調(diào)整必須考慮的一環(huán)。

同樣，我國(guó)醫(yī)保談判藥品數(shù)量也保持逐年增加的態(tài)勢(shì)。截至2021年醫(yī)保談判，協(xié)議期內(nèi)共有221個(gè)藥品，其中204個(gè)為非基藥非國(guó)家基本目錄藥物?？紤]到談判藥品通常為新上市、臨床價(jià)值較高然而價(jià)格昂貴的藥品，往往涵蓋癌癥、慢性病、風(fēng)濕免疫疾病等眾多疾病治療領(lǐng)域，故實(shí)現(xiàn)兒童基本藥物目錄與其中適宜兒童使用藥品的銜接對(duì)于提高這部分藥品的臨床可及性意義重大。

2.4兒童醫(yī)院補(bǔ)充意見，形成兒童國(guó)家基本藥物備選庫(kù) 在實(shí)際用藥層面，進(jìn)一步組織兒童醫(yī)院根據(jù)臨床實(shí)際用藥情況進(jìn)行品種增補(bǔ)，形成最終的兒童基本藥物目錄備選庫(kù)?？紤]到我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)眾多，且各地區(qū)發(fā)展不平衡、不充分，因而直接由兒童醫(yī)院向國(guó)家提交備選庫(kù)補(bǔ)充意見難以操作。建議參考南非基本藥物目錄申報(bào)的做法，首先由地方衛(wèi)健委統(tǒng)計(jì)本地區(qū)兒童醫(yī)院的意見，統(tǒng)計(jì)整理后上報(bào)至國(guó)家，形成“兒童醫(yī)院-縣(區(qū))衛(wèi)健委-市衛(wèi)健委-省衛(wèi)健委-國(guó)家衛(wèi)健委”逐層上報(bào)機(jī)制。

在中成藥備選庫(kù)的確定上，考慮到中成藥易產(chǎn)生臨床不規(guī)范使用現(xiàn)象，常導(dǎo)致各兒童醫(yī)院需求集中度較低。建議確定兒童基本藥物目錄中成藥備選庫(kù)時(shí)，更加重視中成藥臨床證據(jù)質(zhì)量，暫時(shí)不采用“兒童醫(yī)院補(bǔ)充申報(bào)”這一途徑，主要從中醫(yī)藥臨床指南中篩選經(jīng)過(guò)循證驗(yàn)證的藥品，以引導(dǎo)中成藥補(bǔ)足循證證據(jù)不足的短板；并委托中醫(yī)大家推薦古方、經(jīng)方、驗(yàn)方等作為補(bǔ)充。

3 我國(guó)兒童基本藥物目錄藥品備選庫(kù)方案操作路徑模擬

我國(guó)現(xiàn)行國(guó)家基本藥物目錄以臨床藥理學(xué)分類，與指南、處方集通常根據(jù)疾病治療領(lǐng)域制定有所差別。鑒于備選庫(kù)主要基于臨床指南、處方集等形成，建議備選庫(kù)可同樣以不同疾病治療領(lǐng)域分類，便于后續(xù)各治療領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)本領(lǐng)域治療藥品進(jìn)行遴選，選出該治療領(lǐng)域符合納入基本藥物目錄條件的藥品后再將其歸到對(duì)應(yīng)的臨床藥理分類中即可。

3.1西藥備選庫(kù)：以抗白血病用藥為例 本文選取我國(guó)兒童發(fā)病率最高的惡性腫瘤白血病為代表[18]，模擬抗白血病兒童基本藥物西藥備選庫(kù)形成路徑。首先，假設(shè)以中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese society of clinical oncology，CSCO)發(fā)布的《2021版CSCO惡性血液病診療指南》[19]作為最終遴選藥的治療指南，梳理后發(fā)現(xiàn)該指南中我國(guó)已上市且適用人群包含兒童的白血病治療西藥按品種計(jì)共11個(gè)，其中非基本藥物僅2種?？梢?，采取從臨床診療指南中篩選藥品品種的方式，可以一定程度上縮小藥品遴選范圍，確保初步遴選出來(lái)的藥品是臨床推薦用藥。其次，梳理《中國(guó)國(guó)家處方集化學(xué)藥品與生物制品卷(兒童版)》以及《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》內(nèi)已上市藥品，整理出其中的白血病治療藥物作為上一步驟的補(bǔ)充，《中國(guó)國(guó)家處方集化學(xué)藥品與生物制品卷(兒童版)》中共有7個(gè)品種不在臨床指南內(nèi)，其中僅3個(gè)為非國(guó)家基本藥物目錄藥物，《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》已上市藥品中無(wú)白血病治療藥物。

接著比對(duì)國(guó)家集采品種和談判品種，進(jìn)一步補(bǔ)充兒童藥品備選庫(kù)；同時(shí)，以2020年江蘇省所有兒童醫(yī)院藥品采購(gòu)數(shù)據(jù)為依托，篩選出上述范圍外且用藥人群包含兒童的白血病治療藥品，最大程度模擬醫(yī)療機(jī)構(gòu)補(bǔ)充申報(bào)兒童藥品品種。最后，剔除現(xiàn)行國(guó)家基本藥物目錄內(nèi)的藥品，最終形成抗白血病兒童基本藥物西藥備選庫(kù)，各環(huán)節(jié)藥品增補(bǔ)數(shù)量見表2。按照本文設(shè)計(jì)的方案，該病種西藥備選庫(kù)最終將納入8個(gè)通用名的藥品，其中獨(dú)家藥品2個(gè)，非獨(dú)家藥品6個(gè)。

表2 不同條件下抗白血病治療西藥品種數(shù)

3.2中成藥備選庫(kù) 2021年，國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布我國(guó)首批中成藥治療優(yōu)勢(shì)病種臨床應(yīng)用指南，這些指南遵循循證規(guī)范，充分尊重中醫(yī)藥特色，且其中包含《中成藥治療新生兒黃疸臨床應(yīng)用指南(2020年)》[20]以及《中成藥治療小兒急性上呼吸道感染臨床應(yīng)用指南(2020年)》[21]兩部中成藥兒童優(yōu)勢(shì)病種指南，以及《中成藥治療濕疹臨床應(yīng)用指南(2020年)》[22]這一包含兒童用藥內(nèi)容的指南。本文對(duì)上述三部指南中的兒童推薦用藥進(jìn)行梳理，共整理出中成藥品種18個(gè)，其中11個(gè)為非國(guó)家基本藥物目錄品種。

在此，進(jìn)一步對(duì)醫(yī)保談判藥品中適用人群包含兒童的中成藥進(jìn)行梳理，以增補(bǔ)中成藥備選庫(kù)，最終從理論層面出發(fā)，則兒童中成藥備選庫(kù)將納入藥品20種，其中獨(dú)家藥品14種，非獨(dú)家藥品6種，見表3。

表3 不同條件下中成藥藥品備選庫(kù)納入情況

4 討論

目前，我國(guó)兒童用藥需求旺盛，然而適宜兒童使用的藥品較少，兒童超說(shuō)明書用藥情況普遍。以指導(dǎo)臨床合理用藥為主要功能的基本藥物目錄中雖已包含部分兒童用藥，但數(shù)量不多，尚未能滿足指導(dǎo)兒童臨床合理用藥的需求。隨著國(guó)家衛(wèi)健委將建立兒童基本藥物目錄提上日程，如何構(gòu)建科學(xué)合理的兒童藥品遴選機(jī)制成為基本藥物目錄調(diào)整的關(guān)鍵工作之一。我國(guó)獲批藥品眾多，且基本藥物遴選涉及備選庫(kù)形成，咨詢專家、評(píng)審專家評(píng)審等多個(gè)步驟，工作量巨大。由于篇幅等限制，本文主要討論備選庫(kù)形成機(jī)制，未涉及備選庫(kù)中藥物的評(píng)價(jià)和遴選，作為目錄調(diào)整先行步驟，藥品備選庫(kù)起決定藥品遴選范圍的作用，其形成機(jī)制的優(yōu)化與改進(jìn)非常關(guān)鍵。本文借鑒典型國(guó)家或地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合我國(guó)基藥目錄功能定位，考慮到基本藥物政策與醫(yī)保政策的有效銜接，最終建議兒童國(guó)家基本藥物目錄形成以臨床指南推薦品種中適用人群包含兒童的藥品、《中國(guó)國(guó)家處方集(化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版)》中推薦藥品以及《鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單》中已上市藥品為主導(dǎo)，醫(yī)保藥品和兒童醫(yī)院實(shí)際用藥中適用人群包含兒童的藥品為重要補(bǔ)充的兒童藥品目錄備選庫(kù)形成機(jī)制。該機(jī)制既體現(xiàn)循證決策理念，又充分尊重臨床意見，并且實(shí)現(xiàn)基本藥物政策與醫(yī)保政策間的銜接，對(duì)于形成科學(xué)、權(quán)威、適宜的兒童國(guó)家基本藥物目錄具有重要意義。