游麗娜，姜坤，宋琳婧，王重娟

(1.昆明市延安醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650051；2.云南省安寧市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，安寧 650302；3.昆明市延安醫(yī)院腫瘤科，昆明 650051)

1 病例介紹

患者，女，59歲，身高156 cm，體質(zhì)量46 kg，體表面積1.42 m2，體質(zhì)量指數(shù)18.90 kg·(m2)-1。半年前無明顯誘因出現(xiàn)右腰部及右腹部疼痛，呈陣發(fā)性疼痛，曾肉眼血尿1次，完善相關(guān)檢查，行右腎占位穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理腎集合管癌。于2021年5—9月行GP方案化療5周期：吉西他濱1.4 g，靜脈滴注，第1，第8天；順鉑 30 mg，靜脈滴注，第1—第3天?；颊叱霈F(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度消化道反應(yīng)及Ⅳ度骨髓抑制，給予止吐、升白等對癥治療。后行全身骨掃描檢查提示L4/L5及右側(cè)第四肋骨放射性濃聚，考慮轉(zhuǎn)移，于2021年9月7日給予靜脈滴注唑來膦酸注射液4 mg抗骨轉(zhuǎn)移治療1次，并于2021年9月14日開始行腰椎轉(zhuǎn)移灶姑息性放療10次。后復(fù)查雙肺轉(zhuǎn)移灶增多、增大，患者出現(xiàn)血尿，既往化療不能控制，病情進(jìn)展，2021年10月14日行經(jīng)皮右腎動脈栓塞術(shù)具體用藥為：洛鉑10 mg+表柔比星20 mg，動脈注射，同時復(fù)查血常規(guī)，血紅蛋白101 g·L-1，提示輕度貧血，見表1。結(jié)合基因及免疫檢查結(jié)果，2021年10月20日行靶向治療+免疫治療：注射用卡利瑞珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批號：202106075F)200 mg，靜脈滴注，第1天；蘋果酸舒尼替尼膠囊(Pfizer Italia S.r.l；批號：ET0653)50 mg，qd，po，連服4周，停藥2周。使用卡瑞利珠單抗治療后第2天，復(fù)查血常規(guī)，血紅蛋白92 g·L-1，余無異常，見表1。院外服用蘋果酸舒尼替尼12 d，即2021年11月1日，患者下頜2顆牙齒脫落，不伴出血、疼痛，未給予特殊處理。2021年11月8日，為進(jìn)一步治療入院，患者牙齦萎縮愈加明顯，又一顆牙齒明顯松動?？谇豢茣\考慮成人牙周炎，給予復(fù)方氯己定含漱液 10 mL，tid，漱口，并注意口腔清潔衛(wèi)生。2021年11月9日復(fù)查血常規(guī)，血小板14×109·L-1，Ⅳ度骨髓抑制，具體見表1。詳細(xì)詢問患者，既往無不良口腔衛(wèi)生史，否認(rèn)侵入性牙科手術(shù)，僅2個月前使用唑來膦酸4 mg抗骨轉(zhuǎn)移治療1次，綜上考慮為舒尼替尼所致血小板危象及牙齦萎縮、牙齒脫落，患者立即停服蘋果酸舒尼替尼膠囊，同時輸注血小板，給予重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液升白細(xì)胞，重組人血小板生成素升血小板。10 d后復(fù)查血常規(guī)，血小板上升至57×109·L-1，患者出院，院外繼續(xù)服用生血寶合劑及利可君片升白細(xì)胞、血小板。

表1 患者治療期間血常規(guī)監(jiān)測情況

半個月后隨訪，患者血常規(guī)各項指標(biāo)均恢復(fù)正常，血小板計數(shù)為178×109·L-1；院外又脫落2顆下牙，無局部牙齦出血及疼痛、腫脹等不適。遂安排返院繼續(xù)第2周期卡利瑞珠單抗聯(lián)合舒尼替尼治療，用藥劑量同前。治療1周后患者再度出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，立即輸注血小板等對癥處理，終身停用舒尼替尼。2022年5月隨訪患者，下頜牙齒累計脫落8顆，牙齦創(chuàng)口痊愈，均無牙齦出血、疼痛、腫脹及流膿等不適。

2 討論

本患者既往化療后曾出現(xiàn)骨髓抑制，給予對癥處理后恢復(fù)正常。2021年10月20日曾使用卡瑞利珠單抗單次給藥；同時口服舒尼替尼至2021年11月8日，共18 d；院外未服用其余藥物，未進(jìn)行口腔科相應(yīng)操作，未進(jìn)食硬質(zhì)飲食。2021年10月22日即卡瑞利珠單抗免疫治療后第2天，未訴口腔任何不適，復(fù)查血常規(guī)僅示輕度貧血，血小板計數(shù)無異常。結(jié)合患者近期用藥史，該患者用藥期間出現(xiàn)牙齒脫落，牙齦萎縮，入院后復(fù)查嚴(yán)重骨髓抑制，考慮為藥物相關(guān)不良反應(yīng)。此兩項不良反應(yīng)與用藥存在明顯的時間關(guān)系。結(jié)合藥品說明書，卡瑞利珠單抗與舒尼替尼均會導(dǎo)致骨髓抑制，而前者所致血液系統(tǒng)毒性中以貧血較為常見[1-2]。相關(guān)文獻(xiàn)報道[3-4]，舒尼替尼ADR累及血液系統(tǒng)的主要臨床表現(xiàn)為血小板減少和貧血，亞洲患者舒尼替尼致3/4 級血小板減少的發(fā)生率更高，為21.9%～55.0%，故考慮患者嚴(yán)重骨髓抑制與舒尼替尼更為相關(guān)。舒尼替尼、唑來膦酸藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)均提及患者發(fā)生下頜骨壞死[5-8]。藥物性頜骨壞死主要表現(xiàn)為疼痛、牙齒松動、脫落，牙齦腫脹、牙槽骨暴露，進(jìn)而反復(fù)口腔感染，間斷或持續(xù)排膿，甚至形成口腔瘺管[9]。該患者用藥期間腎功能無異常，在牙齒開始脫落前2個月使用過唑來膦酸 1次，舒尼替尼50 mg，連續(xù)用藥18 d。據(jù)Naranjo's因果關(guān)系評價法，既往有文獻(xiàn)報道，結(jié)合患者用藥史及時間相關(guān)性，考慮多顆牙齒脫落為舒尼替尼所致下頜骨壞死的臨床表現(xiàn)，判定該患者發(fā)生下頜骨壞死與舒尼替尼的關(guān)系為可能，而既往靜脈使用唑來膦酸為發(fā)生下頜骨壞死的危險因素[10]。根據(jù)美國頜面外科醫(yī)生協(xié)會制定的藥物性頜骨壞死分期標(biāo)準(zhǔn)[11]，患者未行口腔影像學(xué)檢查，但存在牙齒松動及脫落等不明確的臨床癥狀，故分為0期。

舒尼替尼抗癌作用主要是通過抑制腫瘤新生血管生成，來阻斷癌細(xì)胞的血液和營養(yǎng)物質(zhì)供給，同時也能夠直接攻擊腫瘤細(xì)胞[1]。舒尼替尼導(dǎo)致下頜骨壞死的病理機制尚不十分明確，可能是由于藥物抑制血管生成，導(dǎo)致頜骨血液供應(yīng)暫時或永久喪失[8]。