劉華，蔣文婷，陶宏，潘杰

(蘇州大學附屬第二醫(yī)院藥學部，蘇州 215004)

戊二酸血癥是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，目前臨床多分為3種類型：Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型[1-3]。Ⅱ型又稱為多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥(muliple aeyl-CoA dehydrogenase deficieney，MADD)，是一種脂肪酸氧化代謝紊亂疾病，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)，從新生兒期至成年期均可發(fā)病，新生兒期發(fā)病癥狀較為嚴重，有致死性；晚發(fā)性MADD通常表現(xiàn)為脂質(zhì)儲存肌病和發(fā)作性代謝危象，該類患者對維生素B2應答效果較好，但仍有5%死于急性代謝紊亂[4]，急性加重的常見誘因包括長期禁食、運動或者感染[5]。除此之外，減肥藥物近期被報道為一個誘發(fā)因素[6]。

值得注意的是，Ⅰ型戊二酸血癥臨床較為常見，而國內(nèi)外對Ⅱ型戊二酸血癥鮮有報道，更未見相關(guān)藥學監(jiān)護發(fā)布。筆者介紹1例Ⅱ型戊二酸血癥患者急性失代償期的全程藥學監(jiān)護，主要包括對患者的個體化營養(yǎng)支持方案調(diào)整與監(jiān)護、用藥分析及用藥教育。雖然該疾病目前無法治愈，但經(jīng)合理醫(yī)藥護團隊治療后呈現(xiàn)良好轉(zhuǎn)歸，避免死亡及不良事件的發(fā)生，為臨床合理藥物治療提供參考。

1 病例概況

1.1基本信息 患者，男，17歲，身高190 cm，體質(zhì)量65 kg。因“意識障礙”急診轉(zhuǎn)診入院，病程中神志嗜睡轉(zhuǎn)至深昏迷，出現(xiàn)黑便，尿中絮狀物多。既往有Ⅱ型戊二酸血癥病，控制情況不詳。否認其他慢病史、傳染病史，否認既往藥物食物過敏史。

1.2治療經(jīng)過 入院血糖2.6 mmol·L-1，血氣相關(guān)指標：pH值7.469、二氧化碳分壓32.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腦鈉肽1342 pg·mL-1，炎癥相關(guān)指標：白細胞5.9×109·L-1、中性粒細胞比例80.4%、C反應蛋白14.1 mg·L-1、降鈣素原 0.267 ng·mL-1，尿常規(guī)相關(guān)指標：尿蛋白(+)、尿酮體(++)、尿紅細胞413·μL-1，血生化相關(guān)指標：血尿酸753 μmol·L-1、肌酸激酶2512 U·L-1、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)127 U·L-1、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)44 U·L-1、血氨102 μmol·L-1、肌酐55 μmol·L-1，其余無異常。入院診斷：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染？；②低血糖性昏迷；③高氨血癥；④心功能不全；⑤戊二酸血癥病史?；颊咿D(zhuǎn)入重癥單元，進一步完善相關(guān)檢查，腦部CT及MRI未見明顯異常，行氣管插管，腰穿查腦脊液常規(guī)+生化無異常，穿刺壓力290 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)。

臨床醫(yī)師緊急給予50%葡萄糖注射液靜脈推注，同時每2 h監(jiān)測血糖1次；甘露醇靜脈滴注降顱壓；輔酶Q10鼻飼；予降氨、改善循環(huán)等治療?；颊呒韧蛐臀於嵫Y病史，增加維生素B240 mg，tid，鼻飼、左卡尼汀1 g，q6h，靜脈滴注?；颊呷朐寒斕?9：00引流出暗黑色胃內(nèi)容物200 mL，考慮上消化道出血，予泮托拉唑40 mg，bid，靜脈滴注，禁食；營養(yǎng)支持給予10%葡萄糖注射液1500 mL、10.3%復方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)200 mL單瓶外周靜脈輸注。第2天患者尿液渾濁，吸出少量黃黏痰，實驗室檢查結(jié)果，①尿常規(guī)：尿隱血(3+)、尿蛋白(1+)、尿酮體(3+)、紅細胞1 806·μL-1、其他結(jié)晶251·μL-1；②糞常規(guī)：隱血陽性；③甲狀腺功能全套：三碘甲狀腺原氨酸，甲狀腺素，游離三碘甲狀腺原氨酸，游離甲狀腺素，促甲狀腺素均降低。臨床醫(yī)師給予補充甲狀腺素，頭孢曲松1 g，q12h，靜脈滴注，經(jīng)驗性抗感染。查閱戊二酸血癥相關(guān)研究，結(jié)合尿常規(guī)監(jiān)測結(jié)果，臨床藥師建議無脂性配方變更為：10%葡萄糖注射液1000 mL+25%葡萄糖注射液1000 mL+10.3%復方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)200 mL，予以1.4%碳酸氫鈉溶液膀胱沖洗進行尿液堿化。第3天尿液由濁轉(zhuǎn)清，尿酮體轉(zhuǎn)陰。復查肝功能：第4天AST 199 U·L-1，ALT 72 U·L-1；第5天AST 227 U·L-1，ALT 95 U·L-1。綜合考慮戊二酸血癥原發(fā)病、腸外營養(yǎng)方案以及多種藥物治療，臨床藥師建議無禁忌狀態(tài)及時過渡全腸內(nèi)營養(yǎng)。第6天AST 285 U·L-1、ALT 166 U·L-1，臨床藥師建議加用還原型谷胱甘肽3.6 g，qd，靜脈滴注；異甘草酸鎂注射液200 mg，qd，靜脈滴注。第8天患者神志清，可自行咯痰，肌力恢復，復查血氣、降鈣素原、血常規(guī)、腦脊液生化均無明顯異常，拔除導尿管，過渡自主飲食，遷床至普通病房維持治療。第16天患者無明顯不適主訴。肝功能指標較前好轉(zhuǎn)：AST 44 U·L-1，ALT 145 U·L-1。出院予戊二酸血癥維持治療方案，甘草酸二銨腸溶膠囊護肝，同時給予監(jiān)護人及患者用藥教育。1個月后回訪，預后良好。

2 藥學監(jiān)護要點

2.1重癥戊二酸血癥患者合并上消化道出血的營養(yǎng)支持方案的設(shè)計及調(diào)整

2.1.1初始營養(yǎng)支持方案 入院當天予禁食醫(yī)囑，開始腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition，PN)：10%葡萄糖注射液 1 500 mL、10.3%復方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)200 mL單瓶外周靜脈輸注，計算總液體量1 700 mL、總能量2 508 kJ、蛋白量21 g。

2.1.2臨床藥師對PN處方的藥學監(jiān)護 使用營養(yǎng)篩查評分表 NRS-2002 對患者的營養(yǎng)狀況予以評價，患者體質(zhì)量指數(shù)18.0 kg·(m2)-1，綜合評分7分，需給予營養(yǎng)支持治療。該患者深昏迷，無法自主進食，且持續(xù)黑稀便，提示消化吸收功能障礙，因此選擇PN營養(yǎng)支持方案[8]。

患者體質(zhì)量65 kg，脂肪酸代謝存在障礙，急性期不考慮脂肪乳供能。基于這些自身條件，結(jié)合常規(guī)臨床經(jīng)驗[9-10]和ESPEN指南，給予患者25%葡萄糖注射液1 000 mL+10%葡萄糖注射液1000 mL中心靜脈輸注，總能量4 598 kJ。

另外，根據(jù)2021年版《多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥的篩查與診治共識》[11]，Ⅱ型戊二酸血癥長期的營養(yǎng)飲食需遵循高熱量、中蛋白及低脂肪的原則，但對急性失代償期的蛋白質(zhì)攝入并未作具體說明。按照1 g·kg-1·d-1的蛋白需求，結(jié)合患者入院血氨水平以及肝功能檢測結(jié)果，維持初始的氨基酸支持方案。最終調(diào)整方案：10%葡萄糖注射液1 000 mL+25%葡萄糖注射液1 000 mL+10.3%復方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)200 mL中心靜脈輸注，總液體量2 200 mL，總能量4 598 kJ，蛋白量21 g。其次，患者未出現(xiàn)電解質(zhì)失衡，暫不補充。已每2 h監(jiān)測血糖一次，暫不加胰島素。

2.1.3腸內(nèi)腸外營養(yǎng)處方設(shè)計與調(diào)整 在PN營養(yǎng)支持過程中，對患者的生命體征、尿量、血常規(guī)、生化指標以及營養(yǎng)指標進行監(jiān)護，以避免患者PN相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)，同時評價營養(yǎng)支持治療的效果。然而，長期 PN 會破壞腸黏膜的正常結(jié)構(gòu)，致使其通透性改變和屏障功能減退，導致腸道細菌移位，引起腸源性感染[12]。因此，需關(guān)注患者胃腸道有無出血情況并及時過渡至腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition，EN)支持方案。

入院第5天，藥師建議可補充性添加EN，給予短肽型腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液500 mL，st，鼻飼首日輸注速度20～50 mL·h-1，觀察EN耐受情況良好。第6天每日腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(短肽型)和腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(整蛋白膳食纖維型)各500 mL。第7天腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(整蛋白膳食纖維型)上調(diào)至500 mL，tid，鼻飼，輸注速度增加至80～100 mL·h-1。密切觀察嘔吐、腹瀉、腹脹、嘔血、黑便等消化道癥狀，監(jiān)測胃殘余液量、顏色和性狀，同時實驗室檢查電解質(zhì)，避免再進食綜合征、腹瀉、血糖增高等并發(fā)癥。

胃殘余量是昏迷患者和危重癥患者的重要監(jiān)測指標，殘余量增多不僅反流誤吸風險增加，而且會使目標營養(yǎng)達標降低。研究發(fā)現(xiàn)同時調(diào)整喂養(yǎng)速度可使反流率和誤吸率下降，因此需及時調(diào)整營養(yǎng)液滴速[13]。第7天16：00回抽胃內(nèi)容物300 mL，但非血性胃內(nèi)容物，建議調(diào)節(jié)營養(yǎng)速度50 mL·h-1，并持續(xù)監(jiān)測胃殘余量。20：00回抽胃內(nèi)容物320 mL，建議調(diào)節(jié)營養(yǎng)速度30 mL·h-1，予以甲氧氯普胺注射液10 mg，st，靜注促胃腸動力，后期監(jiān)測胃殘余量達標。第8天神志轉(zhuǎn)清，拔除鼻胃管，轉(zhuǎn)普通病房，給予糊狀飲食，保證熱量。營養(yǎng)支持(綜合方案調(diào)整見表1)期間未監(jiān)測到其他異常消化道癥狀及血糖異常，血清白蛋白水平基本維持正常，平穩(wěn)過渡至自主飲食。

表1 營養(yǎng)方案調(diào)整

2.2肝損傷的合并用藥安全監(jiān)護 患者住院期間監(jiān)測肝功能相關(guān)指標：AST、ALT走勢見圖1，分析可能原因：原發(fā)疾病、藥物性肝損傷加重。

圖1 患者AST和ALT變化趨勢

依據(jù)《藥物性肝損傷診治指南(2015年版)》排他性診斷，入院時患者肝功能相關(guān)指標即出現(xiàn)異常，考慮原發(fā)病引起可能較大，住院前期(第1至第5天)醫(yī)師并未使用保肝類藥物。臨床藥師結(jié)合該患者特殊狀況及以往個案報道[14]，建議醫(yī)師及時使用保肝藥物。

另外，入院時患者意識障礙，并很快出現(xiàn)深昏迷，次日吸出黃黏痰5～10 mL，結(jié)合發(fā)病前有感冒史，不排除中樞神經(jīng)感染可能。經(jīng)檢測，腰穿顱內(nèi)壓較高，遂經(jīng)驗性使用頭孢曲松鈉。研究表明，頭孢曲松主要經(jīng)肝臟代謝，其肝功能不良反應發(fā)生率為3.3%，目前已有多篇文獻報道頭孢曲松導致的肝功能損傷[15]。因此，藥師建議停用頭孢曲松，換用哌拉西林/他唑巴坦靜脈滴注抗感染，聯(lián)合保肝藥物還原型谷胱甘肽靜脈滴注、異甘草酸鎂注射液靜脈滴注后，肝酶明顯改善。

研究表明長期禁食，長期使用脂肪乳劑(尤其是大豆油脂肪乳)均為腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝損傷的重要影響因素[16-18]。復方氨基酸可引起膽汁瘀積，但未有肝酶升高相關(guān)報道。該患者入院前AST已經(jīng)異常，PN持續(xù)使用時間較短且未添加脂肪乳劑，因此肝功能指標后期持續(xù)異常與PN關(guān)聯(lián)性不大。

2.3戊二酸尿液堿化分析 戊二酸血癥又稱為戊二酸尿癥，以尿中有機酸水平升高為主要特征，包括戊二酸和乳酸等[19-21]。大量有機酸易形成結(jié)晶析出，一旦沉積過多，將對腎臟產(chǎn)生不可逆損傷。pH值是影響結(jié)晶形成的重要因素，堿化尿液可增加尿酸鹽溶解，防止結(jié)晶石形成[22]。同時，堿化尿液對于預防和治療尿路感染具有較好的效果[23-24]。該患者入院后尿液渾濁明顯，中段尿培養(yǎng)排除感染可能，予以大量維生素治療，同時輔以1.4%碳酸氫鈉膀胱沖洗堿化尿液，血氣分析結(jié)果顯示碳酸氫根維持在正常范圍內(nèi) (22～26 mmol·L-1)，尿常規(guī)多項指標改善，見表2。

表2 患者尿常規(guī)和血尿酸指標改變情況

2.4罕見病用藥宣教 基于該病例，并借鑒國外類似罕見病管理指導[25-27]，進行用藥宣教，主要包括兩個主題：了解病情和管理病情。一方面，監(jiān)護人與患者需要了解病情的復雜性，意識到與病情發(fā)展可能存在的最壞情況。另一方面，患兒需配合日常治療，監(jiān)護人需發(fā)揮積極的治療管理效果，讓病情得到最大的控制。為了合理規(guī)范化用藥，臨床藥師應從以下3個方面進行指導。首先單獨給予患者用藥指導講解，告知在目前未有其他有效治療方式情況下[28]，一般需要終生規(guī)律服藥，避免錯服漏服，如需調(diào)整藥物，應遵醫(yī)囑，切勿自行停用或調(diào)整；其次指導患者的生活飲食，堅持高碳水化合物、中蛋白、低脂肪飲食，少食多餐；最后，對用藥依從性差的患者予以必要的心理干預。

3 結(jié)束語

Ⅱ型戊二酸血癥尚無有效治愈藥物，臨床常給予左旋肉堿促進有毒代謝物排出、靜脈輸注葡萄糖抑制分解代謝減少酸性代謝產(chǎn)物的積聚，晚發(fā)型建議終身口服維生素B2。本例為急性失代償期患者，及時個體化給予足量的維生素B2以及護胃、營養(yǎng)支持、護肝等對癥處理，患者各項指標及臨床癥狀都得以轉(zhuǎn)歸。罕見病例藥學監(jiān)護的開展助力醫(yī)師優(yōu)化用藥方案，盡可能降低用藥不良反應風險，提高用藥療效，增加患者的信任及依從性。