王之舟，高一銘，2，徐憶純，劉琛，沈江華，褚燕琦

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)系，北京 100069；3.遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遵義 563000)

神經(jīng)外科手術(shù)后腦膜炎(post-neurosurgical-meningitis，PNM)是神經(jīng)外科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)患者最嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)生率4.6%～25%[1]，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，提高致殘率和死亡率，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用[2]。預(yù)防性使用抗菌藥物可使開(kāi)顱手術(shù)術(shù)后感染率降低約75%[3]。第1代和第2代頭孢菌素頭孢唑林、頭孢呋辛被國(guó)內(nèi)外指南[4-5]推薦用于神經(jīng)外科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)的預(yù)防用藥。第3代頭孢菌素頭孢曲松具有抗菌譜廣、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，自20世紀(jì)90年代起被用于神經(jīng)外科手術(shù)預(yù)防用藥[6-7]。筆者在本研究選擇3種神經(jīng)外科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)病例，旨在比較預(yù)防性應(yīng)用頭孢呋辛和頭孢曲松對(duì)PNM的預(yù)防效果及藥物經(jīng)濟(jì)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性調(diào)查2020年7月1日—2021年3月31日于我院神經(jīng)外科接受3種固定術(shù)者行脊柱融合術(shù)、微血管減壓術(shù)和聽(tīng)神經(jīng)瘤切除術(shù)患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②使用頭孢呋辛或頭孢曲松預(yù)防手術(shù)部位感染；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往相同術(shù)區(qū)手術(shù)史；②術(shù)前已使用抗菌藥物治療細(xì)菌性感染；③術(shù)后無(wú)理由更換預(yù)防抗菌藥物；④住院期間非感染性原因2次手術(shù)。共納入符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者386例，根據(jù)患者預(yù)防用藥品種，分為頭孢呋辛組176例，頭孢曲松組210例。

1.2觀(guān)察指標(biāo) 收集患者術(shù)前基本信息(性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、肝腎功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、既往病史、吸煙史、變態(tài)反應(yīng)史等)，手術(shù)信息(美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)評(píng)分、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、術(shù)中出血量、引流情況)，抗菌藥物預(yù)防使用情況(用法用量、預(yù)防給藥時(shí)機(jī)、預(yù)防療程等)、轉(zhuǎn)歸(是否發(fā)生PNM及住院時(shí)間)及經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)(住院總費(fèi)用、藥品總費(fèi)用及抗菌藥費(fèi)用)，見(jiàn)表1，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

表1 3種神經(jīng)外科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)患者臨床資料及手術(shù)情況

1.3預(yù)防用藥合理性 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》，對(duì)入組病例預(yù)防用藥合理性評(píng)價(jià)：①切皮前0.5～1 h預(yù)防性給藥；②術(shù)中失血≥1 500 mL追加1劑預(yù)防用藥；③手術(shù)時(shí)間>3 h追加1劑預(yù)防用藥。頭孢曲松組滿(mǎn)足①②，頭孢呋辛組滿(mǎn)足①②③，評(píng)價(jià)為合理。

1.4PNM診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2021)》[8]及2017年美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)公布的《醫(yī)療相關(guān)腦室炎和腦膜炎臨床實(shí)踐指南》[9]，制訂PNM診斷標(biāo)準(zhǔn)[10](符合病原學(xué)診斷和臨床診斷其中1項(xiàng)可確診)：

(1)病原學(xué)診斷：腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性。(2)臨床診斷：①腦脊液常規(guī)生化異常，腦脊液呈膿性和(或)同時(shí)滿(mǎn)足白細(xì)胞>100×106·L-1、多核比>50%、腦脊液葡萄糖<40 mg·dL-1；②體溫>38 ℃；③腦膜刺激征陽(yáng)性；滿(mǎn)足①，同時(shí)②或③至少滿(mǎn)足1項(xiàng)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者圍手術(shù)期預(yù)防用藥情況 根據(jù)預(yù)防用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，頭孢呋辛組與頭孢曲松組圍手術(shù)期預(yù)防用藥合理率分別為43.75%(77/176)和41.90%(88/210)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2兩組患者術(shù)后PNM比較 386例神經(jīng)外科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)患者中，頭孢呋辛組術(shù)后PNM發(fā)生率為6.82%，頭孢曲松組術(shù)后PNM發(fā)生率為5.24%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同手術(shù)術(shù)后PNM發(fā)生率，見(jiàn)表2。

表2 2組患者術(shù)后PNM對(duì)比分析

在23例PNM病例中，3例聽(tīng)神經(jīng)瘤切除術(shù)患者腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性，陽(yáng)性率13.04%。其中頭孢曲松組2例，腦脊液培養(yǎng)人葡萄球菌、糞腸球菌；頭孢呋辛組1例，腦脊液培養(yǎng)肺炎克雷伯菌。進(jìn)一步分析圍手術(shù)期預(yù)防用藥合理的病例，頭孢呋辛組與頭孢曲松組術(shù)后PNM發(fā)生率分別為2.60%(2/77)和3.41%(3/88)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.32組患者住院時(shí)間和直接醫(yī)療成本比較 總體住院時(shí)間方面，預(yù)防用藥組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，脊柱融合術(shù)患者平均住院時(shí)間最短，微血管減壓術(shù)和聽(tīng)神經(jīng)瘤切除術(shù)患者中，頭孢呋辛組平均住院時(shí)間顯著短于頭孢曲松組(P<0.05)?？傮w住院總費(fèi)用方面，不同預(yù)防用藥組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16)，但在不同手術(shù)患者間，兩組住院費(fèi)用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在藥品費(fèi)用及抗菌藥費(fèi)用方面，頭孢呋辛組顯著低于頭孢曲松組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 3種神經(jīng)外科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)患者住院時(shí)間和經(jīng)濟(jì)學(xué)成本比較

3 討論

3.1頭孢呋辛與頭孢曲松預(yù)防感染效果相當(dāng) 在神經(jīng)外科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)PNM發(fā)生率方面，頭孢曲松與頭孢呋辛預(yù)防效果相當(dāng)，沒(méi)有顯著性?xún)?yōu)勢(shì)，與既往的研究結(jié)果一致。尚不支持第3代頭孢菌素在神經(jīng)外科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防感染效果優(yōu)于第1代和第2代頭孢菌素[11-12]。

頭孢呋辛為第2代頭孢菌素，對(duì)甲氧西林敏感的革蘭陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等抗菌作用強(qiáng)，且對(duì)敏感的革蘭陰性菌如腸道桿菌、克雷伯桿菌及變形桿菌具有抗菌活性。頭孢曲松屬于第3代頭孢菌素，增強(qiáng)對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，大幅增強(qiáng)對(duì)革蘭陰性菌的覆蓋及抗菌強(qiáng)度，對(duì)葡萄球菌屬活性低于第1代和第2代頭孢菌素。而神經(jīng)外科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)中可能的污染菌為定植于皮膚的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌。革蘭陽(yáng)性菌是神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染最常見(jiàn)的病原菌[13]，腦脊液分離率占陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果的59.3%～82.0%[14-15]。在一項(xiàng)比較兩藥用于神經(jīng)外科手術(shù)部位感染預(yù)防效果的研究中，建議圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防應(yīng)更好地覆蓋金黃色葡萄球菌[16]。

不同神經(jīng)外科手術(shù)PNM發(fā)生率差異顯著[17]。脊柱融合手術(shù)因很少打開(kāi)硬脊膜，PNM發(fā)生率最低，文獻(xiàn)報(bào)道深部感染發(fā)生率0.49%～1.3%[18-19]。本研究186例脊柱融合術(shù)患者中，1例寰樞椎融合術(shù)患者圍手術(shù)期使用頭孢曲松預(yù)防，術(shù)中出現(xiàn)腦脊液漏，術(shù)后腰椎穿刺提示感染行腰大池置管引流術(shù)聯(lián)合頭孢曲松治療13 d，患者痊愈出院。微血管減壓術(shù)后PNM發(fā)生率0.26%～2%[20-21]。本研究中PNM2例，發(fā)生率為1.49%。2例患者分別使用頭孢呋辛和頭孢曲松預(yù)防感染，腦脊液培養(yǎng)均未檢出細(xì)菌，均留置腰池引流，并將抗菌藥物調(diào)整為萬(wàn)古霉素聯(lián)合美羅培南經(jīng)驗(yàn)性靜脈治療后改善，抗菌藥物療程分別為9和10 d。聽(tīng)神經(jīng)瘤切除手術(shù)入路經(jīng)顱后窩，術(shù)后PNM發(fā)生率于高于入路手術(shù)，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率5.5%～9.85%[22]。本研究中聽(tīng)神經(jīng)瘤切除術(shù)PNM總體發(fā)生率高于文獻(xiàn)報(bào)道，但頭孢呋辛與頭孢曲松組間PNM發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3例明確病原學(xué)診斷，1例頭孢呋辛預(yù)防病例腦脊液培養(yǎng)為革蘭陰性菌，2例頭孢曲松預(yù)防病例腦脊液培養(yǎng)為革蘭陽(yáng)性菌。既往研究中也有類(lèi)似的報(bào)道，接受頭孢曲松預(yù)防的患者更有可能從傷口分離出葡萄球菌[23-24]，推測(cè)可能與2種藥物之間的抗菌譜差異有關(guān)。

3.2頭孢呋辛預(yù)防感染經(jīng)濟(jì)性更具優(yōu)勢(shì) 神經(jīng)外科患者住院總費(fèi)用主要受手術(shù)及材料費(fèi)用影響，藥品費(fèi)用占住院總費(fèi)用4%～15%，預(yù)防用藥費(fèi)用差異對(duì)患者的住院總費(fèi)影響不大。本研究中頭孢呋辛組平均住院時(shí)間短于頭孢曲松組，且在開(kāi)顱手術(shù)組別中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能與頭孢呋辛組患者更加規(guī)范的預(yù)防用藥療程有關(guān)。頭孢呋辛與頭孢曲松的每日藥品價(jià)格分別為26.55元和98.76元，藥品價(jià)格差異造成兩組患者藥品費(fèi)用和抗菌藥費(fèi)用之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。金雪峰等[12]研究中也證實(shí)頭孢呋辛的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

隨著國(guó)家藥品集中帶量采購(gòu)的深化改革部署，2種藥品間價(jià)格的差異將縮小甚至倒置，未來(lái)可能需要重新評(píng)價(jià)兩種藥物圍手術(shù)期預(yù)防感染的經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果，并應(yīng)該將兩者預(yù)防用藥期間可能存在的安全性問(wèn)題納入考量。

3.3頭孢曲松預(yù)防感染的潛在安全性風(fēng)險(xiǎn) 在青霉素和頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物中，頭孢曲松對(duì)正常腸道菌群的影響最為突出[25]，主要受到其獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)特征的影響。頭孢曲松的膽汁排泄率及清除半衰期顯著高于其他頭孢菌素，在結(jié)腸內(nèi)藥物濃度高，作用時(shí)間長(zhǎng)，糞便中腸桿菌科細(xì)菌被清除或顯著抑制，腸球菌、乳酸桿菌過(guò)度生長(zhǎng)，造成腸道菌群紊亂，大量?jī)?nèi)毒素產(chǎn)生，腹腔脹氣等癥狀。另外，第3代頭孢菌素?cái)U(kuò)大對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌譜與抗菌活性。即使僅單劑注射1次，也可以觀(guān)察到頭孢曲松在菌群失調(diào)、抗生素相關(guān)性腹瀉、艱難梭菌定殖或感染性結(jié)腸炎的發(fā)生率高于頭孢呋辛[26-28]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)限制第3代頭孢菌素過(guò)度使用與艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的發(fā)生率降低相關(guān)[29]。

研究證實(shí)第3代頭孢菌素的廣泛使用是選擇產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)病原體和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的危險(xiǎn)因素[30]。頭孢曲松用藥頻度與腸桿菌科細(xì)菌耐藥率呈正相關(guān)。同時(shí)腸道菌群紊亂會(huì)失去其原有的屏障保護(hù)作用，使非優(yōu)勢(shì)菌或耐藥病原菌感染風(fēng)險(xiǎn)升高，細(xì)菌耐藥性升高，可選擇有效治療藥物將受到更多的限制[31]，理想的手術(shù)預(yù)防用藥不宜選擇術(shù)后感染的經(jīng)驗(yàn)治療用藥[32]。頭孢曲松不易透過(guò)未感染患者的血腦屏障，腦脊液/血藥濃度比值約0.007，在腦膜炎患者的腦脊液分布高，比值約0.1，腦脊液藥物濃度顯著高于敏感病原菌10MIC。頭孢曲松用于Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)預(yù)防并無(wú)優(yōu)勢(shì)，頭孢曲松應(yīng)該保留用于腦膜炎患者的經(jīng)驗(yàn)性治療藥物[33]。

預(yù)防性使用抗菌藥物不能替代嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的無(wú)菌手術(shù)操作程序，抗菌藥物僅應(yīng)作為適當(dāng)?shù)氖中g(shù)輔助工具才能發(fā)揮最大效用。圍手術(shù)期預(yù)防性抗菌藥物的理想選擇包括：以最常見(jiàn)的病原微生物為目標(biāo)，具有盡可能窄譜的抗菌活性；最少的不良反應(yīng)；相對(duì)低的經(jīng)濟(jì)學(xué)成本；不易誘導(dǎo)耐藥性和二重感染。頭孢呋辛在預(yù)防PNM有效性方面與頭孢曲松相近，但安全性及經(jīng)濟(jì)性方面更具備優(yōu)勢(shì)，仍建議頭孢呋辛作為神經(jīng)外科Ⅰ類(lèi)切口手術(shù)的預(yù)防用抗菌藥物。