段勇弟

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是臨床中比較多發(fā)的氣道慢性疾病，其主要特征是不完全可逆氣流受到限制，患者在受到寒冷刺激、感染、吸入化學(xué)煙霧后可急性發(fā)作，導(dǎo)致病情惡化。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者主要表現(xiàn)為咳痰、咳嗽、喘息等癥狀加劇，膿性痰量增多，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難或窒息癥狀[1]。臨床治療AECOPD 以持續(xù)低流量吸氧、抗感染、擴(kuò)張支氣管、祛痰、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡等為主，必要時(shí)給予機(jī)械通氣輔助治療[2]。

有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)、凝血功能紊亂、氣道重塑等病理改變共同參與AECOPD 的發(fā)生、進(jìn)展。血栓前狀態(tài)是引起AECOPD 的重要原因之一，可誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞受損、血液高凝、動(dòng)脈血栓形成，對(duì)患者的預(yù)后不利[3]。積極的抗凝治療有助于改善AECOPD 患者的血栓前狀態(tài)。低分子肝素是普通肝素的降解產(chǎn)物，比普通肝素抗栓作用強(qiáng)、更易吸收、不良反應(yīng)少，在血栓性疾病的防治中應(yīng)用比較廣泛[4]。本研究觀察了低分子肝素皮下注射對(duì)AECOPD 的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇監(jiān)利市中醫(yī)醫(yī)院于2020 年8 月-2021 年12 月收治的60 例AECOPD 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[5]《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中AECOPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%（排除其他肺部疾?。?，呼吸道癥狀超過(guò)日常變異范圍且持續(xù)惡化，可伴有發(fā)熱等加重表現(xiàn)；年齡60～75 歲；近期無(wú)抗凝藥物使用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血機(jī)制障礙；有出血傾向的器官損傷或疾??；合并精神疾病、肝腎功能障礙；過(guò)敏體質(zhì)；肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺血栓栓塞癥。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各30 例。本研究獲取了監(jiān)利市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的核批，且患者知情同意，簽訂了書(shū)面意見(jiàn)。

1.2 方法 （1）對(duì)照組給予常規(guī)對(duì)癥治療：連續(xù)低流量吸氧；維持水電解質(zhì)及酸堿平衡；首選廣譜抗生素頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10960113，規(guī)格：1.0 g）抗感染，將頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3.0 g 加入無(wú)菌生理鹽水250 mL 靜脈滴注，1 次/d；硫酸特布他林霧化吸入用溶液（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20140108，規(guī)格：2 mL∶5 mg）5 mg 平喘；吸入用鹽酸氨溴索溶液（生產(chǎn)廠家：Hanmi Pharm.Co.Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20190041，規(guī)格：2 mL∶15 mg）15 mg 祛痰，15 min/次，1 次/d；必要時(shí)給予無(wú)創(chuàng)通氣輔助呼吸。（2）觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上皮下注射低分子肝素鈉（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030429，規(guī)格：0.4 mL∶5 000 IU），5 000 IU/次，2 次/d。兩組均以7 d 為一個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）療效：治療7 d 后根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》評(píng)價(jià)，顯效：癥狀、體征及胸片明顯好轉(zhuǎn)；有效：臨床癥狀、胸片較治療前好轉(zhuǎn)，肺部哮鳴音、濕啰音較治療前減少；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[6]。總有效=顯效+有效。（2）血?dú)庵笜?biāo)：于治療前、治療7 d 后抽取橈動(dòng)脈血3 mL 檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）。檢測(cè)儀器：丹麥雷度ABL90 型血?dú)夥治鰞x。（3）于治療前、治療7 d 后，早晨在患者空腹時(shí)抽取其外周靜脈血5 mL，每次2 管。1 管通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管性血友病因子（vWF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、白細(xì)胞介素-32（IL-32）水平，檢測(cè)儀器為南京德鐵HBS-1096C 酶標(biāo)分析儀，試劑盒采自南京建成生物工程研究所；另外1 管血標(biāo)本檢測(cè)D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（Fib）水平，檢測(cè)儀器為法國(guó)斯塔高全自動(dòng)血凝分析儀。（4）采用改良英國(guó)醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì)呼吸困難指數(shù)（mMRC）評(píng)分評(píng)價(jià)治療前、治療7 d 后患者呼吸困難情況，最低為0 級(jí)（計(jì)為0 分），最高為4 級(jí)（計(jì)為4 分），等級(jí)評(píng)分越高表明患者呼吸困難越重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0 處理，血清vWF、ET-1、IL-32、D-D、Fib 等計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性分析，符合正態(tài)分布以（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對(duì)比 對(duì)照組：男17 例（56.67%），女13 例（43.33%）；年齡60～75 歲，平均（66.53±5.88）歲；病程2～18 年，平均（9.52±2.88）年；平均體重指數(shù)（BMI）為（23.96±2.07）kg/m2。觀察組：男16 例（53.33%），女14 例（46.67%）；年 齡60～75 歲，平均（66.47±5.82）歲；病 程2～18 年；平均（9.56±2.92）年；平均BMI 為（24.01±2.11）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效對(duì)比 觀察組總有效率為93.33%（28/30），高于對(duì)照組的70.00%（21/30），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.455，P=0.020），見(jiàn)表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.3 兩組血?dú)庵笜?biāo)對(duì)比 治療前，兩組血?dú)庵笜?biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過(guò)治療，觀察組PaO2、SaO2均高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較（）

表2 兩組血?dú)庵笜?biāo)比較（）

2.4 兩組ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib 水平比較 治療前，兩組ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過(guò)治療，觀察組ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib水平比較（）

表3 兩組ET-1、vWF、IL-32、D-D、Fib水平比較（）

表3（續(xù)）

2.5 兩組mMRC 評(píng)分比較 治療前，兩組mMRC評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；經(jīng)過(guò)治療，觀察組mMRC 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組mMRC評(píng)分比較[分，（）]

表4 兩組mMRC評(píng)分比較[分，（）]

3 討論

COPD 的病情呈進(jìn)行性加重，氣流受限不完全可逆，其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，環(huán)境惡化、營(yíng)養(yǎng)不良、肺發(fā)育不良、氣道反應(yīng)性增高及遺傳均是其重要的發(fā)病機(jī)制[7]。AECOPD 發(fā)作時(shí)氣道黏膜水腫、支氣管平滑肌痙攣、分泌物增加，進(jìn)而阻塞氣道，進(jìn)一步加重氣流受限，引發(fā)嚴(yán)重的低氧血癥、二氧化碳潴留，使患者出現(xiàn)呼吸困難甚至窒息[8]。機(jī)體處于長(zhǎng)期缺氧狀態(tài)下，紅細(xì)胞代償性增多，紅細(xì)胞壓積增大，小動(dòng)脈發(fā)生痙攣，從而增加毛細(xì)血管內(nèi)壓，使毛細(xì)血管的通透性增強(qiáng)，滲出量增加，血液黏稠度增加[9]。此外AECOPD 患者機(jī)體炎癥狀態(tài)嚴(yán)重，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，接著將血小板激活，體內(nèi)的凝血系統(tǒng)啟動(dòng)，讓血液處于高凝狀態(tài)，易形成微血栓，進(jìn)而增加肺動(dòng)脈高壓、肺栓塞、慢性肺源性心臟病、右心衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。

低分子肝素是由普通肝素經(jīng)硝酸肝素去極化分解、純化后獲得的抗凝物質(zhì)，對(duì)抗凝血因子X(jué)a活性強(qiáng)，可有效改善血液高凝狀態(tài)，并能溶解微血栓，且出血性不良反應(yīng)小，易吸收，使用時(shí)無(wú)須實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)凝血功能[11]。此外低分子肝素還可阻斷多個(gè)炎癥通路，調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞作用，抑制嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞對(duì)組織的浸潤(rùn)，具有抗炎作用[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素皮下注射治療AECOPD 可改善患者的癥狀、體征，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸。血?dú)庵笜?biāo)、mMRC 評(píng)分結(jié)果提示，低分子肝素皮下注射治療AECOPD 可更好地提高PaO2、SaO2水平，降低PaCO2水平及mMRC 評(píng)分。這是由于低分子肝素具有較強(qiáng)的抗血栓、抗凝能力，可有效分解血液栓塞，糾正患者血液高凝、高黏狀態(tài)，有助于解除支氣管痙攣、降低肺動(dòng)脈壓，從而改善肺通氣、肺換氣功能和通氣血流比，減輕患者呼吸困難[13]。

AECOPD 的病變過(guò)程涉及氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮受損等多種機(jī)制，導(dǎo)致多種炎癥細(xì)胞趨化、聚集，破壞氣道結(jié)構(gòu)，引起氣道狹窄[14]。vWF 水平受vWF 裂解酶、血小板反應(yīng)蛋白1 的共同調(diào)節(jié)，高表達(dá)時(shí)通過(guò)激活血小板、阻止凝血因子的裂解過(guò)程以促進(jìn)凝血過(guò)程[15]。ET-1 是一種具有強(qiáng)大縮血管作用的活性多肽，不僅可引起血管痙攣，還可促進(jìn)血管平滑肌增殖，引起管腔狹窄，加重局部組織缺血、缺氧，繼而增加肺循環(huán)阻力，引起肺動(dòng)脈高壓[16]。此外，ET-1 亦具備促炎功效，能加速釋放炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，傷害肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞[17]。IL-32 主要由自然殺傷細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞分泌，在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)異常時(shí)大量分泌，參與抗原呈遞、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)[18]。D-D 是血漿凝固過(guò)程中交聯(lián)纖維蛋白裂解后的產(chǎn)物，可靈敏反映體內(nèi)血栓前狀態(tài)、纖溶亢進(jìn)狀態(tài)[19]。Fib 水平可影響凝血功能、血流變、血液黏稠度，其水平升高是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

本研究通過(guò)檢測(cè)血清vWF、ET-1、IL-32、D-D、Fib 水平發(fā)現(xiàn)，低分子肝素皮下注射治療AECOPD 可降低炎癥因子、促血小板凝聚因子水平。這是由于低分子肝素可抑制血小板在損傷血管內(nèi)皮部位的黏附，抑制凝血酶誘發(fā)的血小板聚集、微血栓形成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。

綜上所述，低分子肝素皮下注射治療AECOPD可改善患者血?dú)庵笜?biāo)，降低vWF、ET-1、IL-32、D-D、Fib 的表達(dá)水平，緩解呼吸困難，提高治療效果。