宋佩佩 岳紅梅，2 劉南玉 魏繼芳 王嘉琪 謝瑩瑩 魏雅倩

由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)已引起全球關(guān)注，最常見的癥狀是發(fā)燒和咳嗽，幾項(xiàng)研究報(bào)告稱，受感染的患者患有胃腸道癥狀。人體腸道被大量微生物定植，包括數(shù)萬億種細(xì)菌，這些細(xì)菌統(tǒng)稱為腸道微生物群?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)結(jié)果顯示有相當(dāng)比例的COVID-19患者存在腸道微生物群失調(diào)問題并在病毒清除后持續(xù)存在，因此，腸道微生物與SARS-CoV-2病毒感染之間可能存在密切關(guān)系。本文綜述了評(píng)估COVID-19患者與健康個(gè)體相比的腸道微生物群的組成，可能具有作為該疾病的診斷和/或預(yù)后生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值，通過飲食、益生菌干預(yù)調(diào)整腸道菌群作為COVID-19的潛在治療靶點(diǎn)。

一、新型冠狀病毒肺炎的胃腸道癥狀

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起，其臨床表現(xiàn)大多為非特異性癥狀[1]，最常見的癥狀是發(fā)燒和呼吸道癥狀，但許多患者也會(huì)出現(xiàn)胃腸道(GI)癥狀，包括腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛[2-3]。Pan[2]等首先把胃腸道癥狀與新冠肺炎聯(lián)系起來，該研究分析了三家醫(yī)院收治的204例新冠肺炎患者的臨床資料，高達(dá)50.5%患者有消化系統(tǒng)癥狀，排除食欲不振，則總共18.6%的患者出現(xiàn)胃腸道特異性癥狀，同樣最近的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告稱，20%的患者有胃腸道癥狀[3]。越來越多的證據(jù)支持SARS-CoV-2感染中的胃腸道病毒感染。

雖然肺部感染的機(jī)制已被廣泛研究，但目前尚不清楚的是SARS-CoV-2為何以及如何誘發(fā)胃腸道癥狀。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體是一種已知的進(jìn)入宿主細(xì)胞的SARS-CoV-2受體[4]。ACE2廣泛表達(dá)于肺、腸、心臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎臟和肝臟的纖毛、杯狀和產(chǎn)生表面活性物質(zhì)的2型肺泡細(xì)胞。SARS-CoV-2病毒的成功進(jìn)入不僅取決于細(xì)胞受體ACE2的存在，其入侵過程尚需通過黏膜特異性Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)的介導(dǎo)，它介導(dǎo)了SARS-COV-2刺突蛋白(spike protein)與細(xì)胞的融合，促進(jìn)了病毒的感染，這兩者對(duì)于病毒和細(xì)胞膜的融合至關(guān)重要[5-6]。ACE2和TMPRSS2不僅在肺組織中表達(dá)，而且在胃腸道上皮，特別是小腸和結(jié)腸中高表達(dá)，因此有利于SARS-CoV-2的感染[7]。從糞便標(biāo)本分離的小腸上皮細(xì)胞中檢測到SARS-CoV-2病毒的活躍復(fù)制[8]，且可在患者的糞便樣本中檢測到[9-10]。此外Lu[11]等人的研究中，對(duì)受試者進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查，可以在不同的胃腸道位置檢測到SARS-CoV-2。以上證據(jù)說明胃腸道癥狀的原因可能是由于腸道上皮細(xì)胞的直接感染，且在腸道上皮細(xì)胞中病毒的高度復(fù)制，所以SARS-CoV-2在胃腸系統(tǒng)的作用導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛的發(fā)生增加。

胃腸道癥狀的潛在機(jī)制可能涉及腸道黏膜屏障的損傷并促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，胃腸道癥狀伴隨著炎癥或腸道損傷，腸道屏障完整性喪失，腸道微生物可以激活先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，把促炎細(xì)胞因子釋放到循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致全身炎癥。這些炎癥介質(zhì)促進(jìn)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞進(jìn)入腸道黏膜，導(dǎo)致腸道炎癥，可能導(dǎo)致腹瀉和其他胃腸道癥狀[12-13]。此外新冠肺炎有腹瀉癥狀且血清白介素6水平升高的患者顯示出較高的鈣衛(wèi)蛋白濃度[14-15]，鈣衛(wèi)蛋白(一種主要由中性粒細(xì)胞表達(dá)的標(biāo)志性蛋白)是炎癥性腸病的臨床生物標(biāo)志物，具有免疫調(diào)節(jié)功能，在新冠肺炎相關(guān)性腹瀉的診斷，特別是隨訪中可能起到潛在的監(jiān)測作用[12]。

二、腸道菌群與COVID-19

人體腸道中含有數(shù)以萬億計(jì)的微生物，統(tǒng)稱為腸道微生物群，與機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控密切相關(guān)[16-17]，已經(jīng)報(bào)道了不同肺部疾病中的腸道微生物群變化[18-19]。Zuo[20]等人用霰彈槍宏基因組測序報(bào)告了COVID-19患者腸道微生物群的改變，提示以肺損害為主的新冠肺炎也可導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)，研究顯示住院期間COVID-19病例的糞便微生物組發(fā)生了顯著變化，其特征在于機(jī)會(huì)致病菌富集(包括哈氏梭狀芽胞桿菌Clostridium hathewayi、諾氏擬桿菌Bacteroides nordii、粘液放線菌Actinomyces viscosus)和有益共生菌減少(包括普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、毛螺菌屬Lachnospiraceae bacterium 5_1_63FAA、真桿菌屬Eubacterium rectale和卵瘤胃球菌Ruminococcus obeum)。在另一項(xiàng)研究中比較了新冠肺炎患者、甲型H1N1流感患者和健康對(duì)照組，以了解腸道微生物群的變化，研究中也觀察到了相同的結(jié)果[21]。在此基礎(chǔ)上Sencio[22]等人在COVID-19敘利亞倉鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染導(dǎo)致腸道微生物區(qū)系有害細(xì)菌分類群(如腸桿菌科Enterobacteriaceae和脫硫弧菌科Desulfovibrionaceae)的相對(duì)豐度較高，SCFA生產(chǎn)者(瘤胃球菌科Ruminococcaceae和毛螺菌科Lachnospiraceae)的相對(duì)豐度降低，血液中SCFA的濃度降低。以上表明，與對(duì)照組相比，COVID-19患者腸道生態(tài)失調(diào)伴致病菌富集和有益共生體耗盡。而且越來越多的證據(jù)表明，腸道生態(tài)失調(diào)與COVID-19感染的嚴(yán)重程度有關(guān)，并在病毒清除后持續(xù)存在。因此腸道微生物群的組成可能具有作為該疾病的診斷和/或預(yù)后生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值，通過飲食、益生菌干預(yù)調(diào)整腸道菌群可以作為COVID-19的潛在治療方法。

(一)腸道菌群失調(diào)與COVID-19嚴(yán)重程度

如前所述，COVID-19患者的腸道微生物群組成發(fā)生了變化，據(jù)報(bào)道，微生物組成的改變與新冠肺炎疾病的嚴(yán)重程度和對(duì)疾病的炎癥反應(yīng)有關(guān)。Zuo[20]等人發(fā)現(xiàn)，來自厚壁菌門的糞芽孢菌屬Coprobacillus、多枝梭菌Clostridium ramosum、哈氏梭狀芽胞桿菌Clostridium hathewayi與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，糞芽孢桿菌已被證明可以強(qiáng)烈上調(diào)小鼠腸道中ACE2的結(jié)腸表達(dá)，而多枝梭菌與哈氏梭狀芽胞桿菌與菌血癥和感染相關(guān)，而普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzi是與COVID-19嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)的主要細(xì)菌，是腸道中短鏈脂肪酸(SCFAs)的主要生產(chǎn)者，由于誘導(dǎo)IL-10的產(chǎn)生而具有抗炎潛力[23]。Yeoh[24]等人進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，腸道微生物區(qū)系組成可能參與決定SARS-CoV-2感染嚴(yán)重程度的程度，在胃腸道發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的Faecalibacterium prausnitzi普拉梭菌和 Bifidobacterium bifidum-兩歧乳桿菌與新冠肺炎的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Cao[25]等人證明，與輕度至中度病例相比，COVID-19重癥病例產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌群(包括真菌)幾乎被耗盡，而機(jī)會(huì)致病菌更豐富，而糞丁酸鹽水平下降與血漿促炎細(xì)胞因子IL-10和趨化因子CXCL-10水平升高相關(guān)[26]。這突顯了SCFA在新冠肺炎發(fā)病機(jī)制和疾病嚴(yán)重程度中的重要性，補(bǔ)充SCFA或產(chǎn)生SCFA的益生菌可能具有改善疾病結(jié)局的潛力。以上發(fā)現(xiàn)表明，腸道菌群失調(diào)伴致病菌富集和有益共生體耗盡與COVID-19的疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，再次強(qiáng)調(diào)了維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)對(duì)COVID-19預(yù)后具有重要意義。

(二)腸道菌群與COVID-19急性期后新冠綜合征(PACS)

雖然新型冠狀病毒肺炎已得到緩慢控制，現(xiàn)在又面對(duì)另一個(gè)問題，COVID-19急性期后新冠綜合征(PACS)，其特征是SARS-CoV-2病毒清除4周后至少一個(gè)持續(xù)性癥狀[27]。據(jù)報(bào)道，急性新冠肺炎6個(gè)月后76%的患者出現(xiàn)了PACS，而入院時(shí)腸道微生物區(qū)系組成與PACS的發(fā)生有關(guān)，PACS患者腸道微生物群的特征是較高水平的活潑瘤胃球菌Ruminococcus gnavus、普通擬桿菌Bacteroides vulgatus和較低水平的普拉梭菌Faecalibacterium prausnitzii，產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌，包括假小鏈雙歧桿菌Bifidobacterium pseudocatenulatum和普拉梭菌群與PACS呈最大的負(fù)相關(guān)[28]。以上研究表明，盡管病毒清除，但COVID-19患者長期菌群失調(diào)可能導(dǎo)致持續(xù)性癥狀，因此基于腸道微生物組的分析可作為PACS發(fā)生的早期風(fēng)險(xiǎn)分層的一種工具。

(三)SARS-CoV-2感染與腸道菌群之間的互相作用

已知SARS-CoV-2可以通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體入侵人體細(xì)胞，在腸道中，ACE2在生理上調(diào)節(jié)氨基酸運(yùn)輸，并且與腸道免疫和微生物穩(wěn)態(tài)有關(guān)。研究表明[29]，小鼠缺乏ACE2會(huì)破壞局部色氨酸的穩(wěn)態(tài)，改變腸道微生物組，使動(dòng)物更容易受到炎癥的影響，導(dǎo)致彌漫性肺泡損傷和腸道中細(xì)菌負(fù)荷急劇增加，如急性肺損傷。據(jù)報(bào)道，SARS-CoV-2可以下調(diào)ACE2的表達(dá)[30]，從而進(jìn)一步限制ACE2的功能，降低了腸道對(duì)色氨酸的吸收，導(dǎo)致抗菌肽分泌減少，并改變了腸道微生物的組成。ACE2的減少使其配體血管緊張素Ⅱ和RAS失衡，導(dǎo)致腸道通透性增強(qiáng)和腸漏綜合征[31]。隨著腸道屏障的破壞，細(xì)菌和內(nèi)毒素可以進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生，最終引發(fā)內(nèi)毒素血癥和炎癥。

已知在COVID-19患者中耗盡的普拉梭菌具有免疫調(diào)節(jié)特性，并有助于宿主防御，包括通過抑制NF-κB途徑[32]，誘導(dǎo)IL-10的產(chǎn)生而具有抗炎潛力[23]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，普拉梭菌的消耗主要導(dǎo)致COVID-19患者SCFA和L-異亮氨酸生物合成的能力受損，而且持續(xù)時(shí)間超過30天[21]。單鏈脂肪酸(SCFAs)包括丁酸鹽、丙酸和醋酸鹽，是調(diào)節(jié)宿主-腸道微生物區(qū)系相互作用的關(guān)鍵分子。它們?cè)谀c道中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能，包括在抗菌反應(yīng)和粘液分泌、腸道通透性和激活黏膜免疫系統(tǒng)方面發(fā)揮作用[33-34]，它們還可以遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)肺部炎癥[35-36]。上述提到COVID-19重癥病例產(chǎn)生丁酸鹽的菌群幾乎耗盡，丁酸鹽可以維持腸道屏障的完整性，防止腸道內(nèi)毒素和細(xì)菌的移位和循環(huán)，從而減少全身炎癥反應(yīng)[31]。而L-異亮氨酸可以誘導(dǎo)宿主防御肽(即β-防御素)的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)宿主的先天免疫和獲得性免疫，減輕病原體對(duì)人體的不利影響[37]?？偟膩碚f，SARS-CoV-2通過ACE2侵入腸道腸細(xì)胞，導(dǎo)致腸道微生物群及其代謝物的改變以及屏障功能受損，而腸道屏障功能障礙會(huì)增加微生物向血液中的移位，細(xì)菌易位進(jìn)入循環(huán)，導(dǎo)致全身炎癥加重和多器官受累。這提示加強(qiáng)在COVID-19中耗盡的有益腸道物種或許可以成為減輕嚴(yán)重疾病的新途徑，強(qiáng)調(diào)在COVID-19期間和之后管理患者腸道菌群的重要性。

三、腸道菌群調(diào)節(jié)作為COVID-19的潛在治療靶點(diǎn)

鑒于腸道菌群失調(diào)與COVID-19嚴(yán)重程度以及預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)，調(diào)節(jié)腸道菌群以改變疾病結(jié)果的治療潛力是有希望的。

(一)飲食的影響

植物纖維通過促進(jìn)腸道微生物區(qū)系中有益微生物(如雙歧桿菌和乳酸桿菌)的生長，同時(shí)降低有害物種(如梭狀芽胞桿菌)的比例，發(fā)揮益生作用[38]。此外，某些細(xì)菌對(duì)可溶性膳食纖維的發(fā)酵產(chǎn)生了幾種有益的代謝物，如SCFAs，它們有助于維持結(jié)腸黏膜的完整性并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[39]。膳食纖維對(duì)腸道屏障具有保護(hù)作用，并可限制細(xì)菌易位進(jìn)入體循環(huán)，而高脂肪和高蛋白飲食與黏膜屏障功能障礙有關(guān)[40]。一項(xiàng)病例對(duì)照研究調(diào)查了來自六個(gè)國家(法國、德國、意大利、西班牙、英國、美國)的2884名一線醫(yī)護(hù)人員(有568例COVID-19病例和2316例對(duì)照)的飲食模式與COVID-19之間的關(guān)聯(lián)，這些醫(yī)護(hù)人員根據(jù)大量接觸COVID-19患者接受了篩查。報(bào)告食用植物性飲食或魚素飲食(包括益生元食品)的個(gè)體與中度至重度COVID-19的幾率較低有關(guān)[41]。但這項(xiàng)研究依賴于主要由男性醫(yī)生組成的自我報(bào)告人群，而沒有包括受最嚴(yán)重COVID-19病例影響的個(gè)人，且超過70%的研究參與者是男性，所以有必要有在女性和非健康專業(yè)人員中重復(fù)這項(xiàng)研究，并提供宏量和微量營養(yǎng)素?cái)z入量的詳細(xì)數(shù)據(jù)，以闡明植物性飲食和魚素飲食與新冠肺炎嚴(yán)重程度的關(guān)系。

(二)益生菌的影響

四、總結(jié)與展望

綜上所述，COVID-19患者伴發(fā)胃腸道癥狀的可能原因是病毒顆粒在腸道感染高度復(fù)制，潛在機(jī)制可能涉及腸道黏膜屏障的損傷。人體感染新型冠狀病毒后腸道菌群多樣性下降，其特征是有益菌群減少，機(jī)會(huì)性致病菌富集，并與COVID-19嚴(yán)重程度與預(yù)后相關(guān)。高膳食纖維飲食及腸道益生菌制劑有利于促進(jìn)宿主免疫反應(yīng)提高，這已成為一個(gè)新興的臨床研究視角，必將為COVID-19的治療帶來新的思路。但目前為止已發(fā)表的支持在COVID-19中使用益生菌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)很少，突出的挑戰(zhàn)包括確定最佳菌株，給藥方案和干預(yù)持續(xù)時(shí)間以及選擇適當(dāng)?shù)呐R床和機(jī)制結(jié)果。