黃佳彬 李迪森 羅裕輝 陳 師 高 翃 樊碧發(fā) 熊東林△

（1 華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院疼痛科，深圳市疼痛學(xué)重點實驗室，深圳 518052；2 中日友好醫(yī)院疼痛科，北京 100029）

不寧腿綜合征(restless legs syndrome, RLS) 是一種神經(jīng)功能障礙性疾病，又名Willis-Ekbom 病，表現(xiàn)為強烈的、幾乎不可抗拒的活動腿的欲望[1]。RLS 可發(fā)生于任何年齡階段，發(fā)病率隨著年齡增長而升高，女性患病率為男性2 倍[2～4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示RLS 在高加索人種中常見，為5%～10%[5,6]，而亞洲人群的患病率較低，為0.1～3.0%[7]。其中，50%的RLS 病人表現(xiàn)為難以描述的疼痛。RLS 的診斷的發(fā)作特點可歸納為：活動下肢的強烈欲望，發(fā)作時間相對固定（夜間或睡前），常靜息時發(fā)作，活動后癥狀緩解。RLS 診斷難度大，臨床醫(yī)師診斷RLS 時要排除其他器質(zhì)性疾病，明確是原發(fā)性RLS還是繼發(fā)性RLS。原發(fā)性RLS 病因不明，部分與遺傳因素相關(guān)，如家族性RLS。繼發(fā)性RLS 常見于慢性腎衰竭、糖尿病、肝病、自身免疫性疾病、周圍神經(jīng)病甚至妊娠等[1]。

目前臨床上治療RLS 以藥物為主，但藥物療效欠佳，其中部分病人為難治性RLS，難治性RLS 定義為：盡管使用2 種不同類別明確有效的治療方式單藥或聯(lián)合治療后，病人的RLS 癥狀仍較嚴重或非常嚴重，國際不寧腿嚴重程度自評量表 (the international restless legs syndrome score, IRLS)評分> 20 分，RLS癥狀持續(xù)存在或復(fù)發(fā) > 1 個月，且難治性RLS 不符合癥狀惡化診斷標準[1]。文獻檢索中發(fā)現(xiàn)有8 例病人[8～11]提示，在應(yīng)用脊髓電刺激 (spinal cord stimulation, SCS) 治療神經(jīng)病理性疼痛時，合并不寧腿綜合征的病人也能緩解其RLS 的癥狀，均取得良好的療效。與其不同的是，本文報道3 例病人均是排除多種原因后，均無明顯病因，考慮原發(fā)性不寧腿綜合征，未合并神經(jīng)痛，且均在應(yīng)用SCS 治療后取得良好療效，屬于創(chuàng)新性臨床應(yīng)用，但存在應(yīng)用指征爭議，值得探索?，F(xiàn)報告如下：

1.病例資料

病例1：2019-08-21，黃某，女性，64 歲。訴10 余年前無明顯誘因出現(xiàn)雙膝及小腿疼痛，以右膝、右小腿為主，疼痛性質(zhì)呈陣發(fā)性、非放射性、痙攣樣，夜間加重，長距離行走（數(shù)公里）、拉伸或拍打下肢后緩解。無下肢麻木、無力，不伴腰痛、晨僵、間歇性跛行等。曾服用抗驚厥藥、非甾體抗炎藥、抗抑郁藥治療，效果欠佳，進一步行隱神經(jīng)射頻+關(guān)節(jié)腔注射術(shù)，效果欠佳。既往史、個人史無特殊。查體無明顯陽性體征，雙下肢皮膚顏色、溫度正常，雙下肢感覺、肌力、生理反射未見異常，病理征(-)，發(fā)作時視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分為9。輔助檢查：血、尿、糞檢查正常，炎性指標、風(fēng)濕、腫瘤、營養(yǎng)、重金屬、電解質(zhì)、感染篩查等實驗室檢查均正常，影像學(xué)檢查除骨密度提示低骨量。腰椎磁共振提示L4/5椎間盤突出伴椎管輕度狹窄；右膝磁共振提示半月板后角損傷撕裂（3級）外，頭顱及全脊柱磁共振、下肢磁共振、血管超聲、肌電圖均無明顯異常。

綜合臨床表現(xiàn)、輔助檢查及多學(xué)科會診意見，基本排除腰椎間盤突出癥、膝骨關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或心因性所致疼痛，根據(jù)RLS 診斷標準，診斷為：不寧腿綜合征。結(jié)合既往普瑞巴林、度洛西汀等療效欠佳的情況，考慮該病人的疼痛屬于難治性疼痛。與病人及家屬充分溝通后，2019-08-27 進一步行SCS 電極植入 + 測試術(shù)，測試期間病人夜間疼痛輕微，無需行走或拍打肢體來緩解癥狀，VAS評分從9 降至3，提示測試有效。故進一步行永久電極 + 脈沖發(fā)生器植入術(shù)，電極位置見圖1，參數(shù)為：右側(cè)電極尖端平T11椎弓根：3-4+，脈寬180 μs，頻率40 Hz，電壓1.0～1.5 V。左側(cè)電極尖端平T11椎體上緣：12-13+，脈寬180 μs，頻率40 Hz，電壓0.2～0.3 V，術(shù)后3 個月內(nèi)隨訪，睡眠、疼痛、情緒、生活質(zhì)量等多個指標顯著好轉(zhuǎn)（見表1）。

表1 脊髓電刺激植入術(shù)前后各評估指標變化情況

圖1 脊髓電刺激電極術(shù)后X 線

病例2：2021-12-02，林某，女性，51 歲。訴21年前無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)有強烈的、不可抗拒的活動腿的欲望，伴下肢不適。持續(xù)性酸痛、冷痛，靜止、寒冷、休息及夜間疼痛加重，活動后減輕。不伴有間歇性跛行。近3 年來病人癥狀加重，夜間難以入睡，嚴重影響生活。既往無特殊病史，無重金屬接觸史、無營養(yǎng)缺乏病史。曾在外院予多種藥物治療后，效果欠佳。查體未見明顯異常，雙下肢皮膚顏色、溫度正常，雙小腿感覺、肌力、生理反射未見異常，病理征(-)，VAS 評分7。

診治經(jīng)過：實驗室檢查除發(fā)現(xiàn)輕度貧血(Hb 104 g/L)，血清鐵稍低(6.3 μmol/l)外，風(fēng)濕、腫瘤、血液、營養(yǎng)、感染、炎癥、重金屬等相關(guān)指標均為陰性。影像學(xué)檢查：頸椎間盤核磁共振提示脊髓空洞，其余脊柱磁共振及下肢血管、肌電圖均無明顯異常。

結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查，神經(jīng)外科、脊柱外科及神經(jīng)內(nèi)科等多學(xué)科會診意見，考慮目前脊髓空洞相關(guān)臨床表現(xiàn)及體征不明顯，定期復(fù)查即可，另結(jié)合RLS 診斷標準，考慮診斷為：不寧腿綜合征（早發(fā)型），原發(fā)性可能性大。后經(jīng)溝通，行短時程SCS 電極植入 + 測試術(shù)，電極位置見圖2，共測試7 天，經(jīng)IRLS 評估，術(shù)后第1 天由十分嚴重降至中等，夜間疼痛睡眠明顯改善，病人自訴“躁動了20 年的腿終于安靜了”。后因個人原因，暫不行SCS 系統(tǒng)植入術(shù)，拔除電極后隨訪。IRLS 評分為嚴重至十分嚴重之間，總分分級：十分嚴重 =31～40 分；嚴重 = 21～30 分；中等 = 11～20 分；輕微 = 1～0 分；無癥狀 = 0～10 分（見圖3）。

圖2 脊髓電刺激電極術(shù)后X 線

圖3 病例2 不寧腿綜合征的嚴重程度自評量表 (IRLS)Pre：脊髓電刺激術(shù)前；SCS 后天數(shù)記錄用1 d、2 d、5 d、7 d 表示；拔除電極后天數(shù)記錄用2 d、11 d、18 d、30 d、90 d 表示

病例3：2022-05-08，病人朱某，女性，44 歲。病人訴8 月前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢疼痛，呈發(fā)作性酸脹痛，以小腿為甚，夜間常痛醒，活動后減輕，曾服用多種藥物及物理治療，癥狀未緩解。二便無異常。既往無特殊病史，查體未見明顯異常：雙下肢皮溫不高，感覺、肌力及生理反射均正常，病理反射(-)，VAS 評分7。

診治經(jīng)過：實驗室檢查除抗核抗體ANA-B 180 AU/ml（陽性：> 48 AU/ml），抗核抗體譜陰性，血清鐵稍低(6.6 μmol/L)外，腫瘤、血液、營養(yǎng)、感染、炎癥、風(fēng)濕等相關(guān)指標均為陰性。影像學(xué)檢查：頸椎、腰椎核磁共振均為陰性，雙下肢彩超陰性。

結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查、血液、風(fēng)濕及心理科會診后考慮診斷為：不寧腿綜合征?？诜喾N藥物無效，難治性大，后行短時程SCS 電極植入術(shù)，共測試7 天，術(shù)后雙下肢疼痛緩解70%～80%，IRLS 評分由33 分降至21 分（見圖4），夜間疼痛睡眠明顯改善，后因個人原因，暫不行脊SCS 系統(tǒng)植入術(shù)，拔除電極。

圖4 病例3 不寧腿綜合征的嚴重程度自評量表 (IRLS)Pre：脊髓電刺激術(shù)前；SCS 后天數(shù)記錄用1 d、2 d、5 d、7 d 表示

2. 討論

不寧腿綜合征(RLS)是一種機制尚未完全明確，缺乏特異性輔助檢查的功能性疾病，而根據(jù)中國不寧腿綜合征的診斷與治療指南，建議采用國際不寧腿研究小組在2014 年更新的RLS 診斷標準[1]，主要有三條標準，需同時滿足A 至C。A：有迫切需要活動腿部的欲望，通常伴腿部不適感或認為是由于腿部不適感所致，同時符合以下癥狀：①癥狀在休息或不活動狀態(tài)下出現(xiàn)或加重，如躺著或坐著；②運動可使癥狀部分或完全緩解，如行走或伸展腿部，至少活動時癥狀緩解；③癥狀全部或主要發(fā)生在傍晚或夜間。B：上述癥狀不能由其他疾病或行為問題解釋（如腿抽筋、姿勢不適、肌痛、靜脈曲張、下肢水腫、關(guān)節(jié)炎或習(xí)慣性踮腳）。C：上述癥狀導(dǎo)致病人憂慮、苦惱、睡眠紊亂，或心理、軀體、社會、職業(yè)、教育、行為及其他重要功能障礙。因此臨床醫(yī)師診斷RLS 時要排除其他器質(zhì)性疾病，明確是原發(fā)性RLS 還是繼發(fā)性RLS，其中，繼發(fā)性RLS 常見于慢性腎衰竭、糖尿病、肝病、自身免疫性疾病、周圍神經(jīng)病甚至妊娠等[12]。在臨床中，RLS 病人中合并疼痛的占50%，不寧腿綜合征病人因較難診斷，患病率受限于臨床醫(yī)師的認識不足，以及病人尋求醫(yī)學(xué)幫助的意識不夠，故難以準確統(tǒng)計[13]。本研究中3 例病人均以雙下肢疼痛，夜間明顯加重，活動后緩解為主要癥狀，入院后針對以上病人進行診斷標準一一對應(yīng)，同時排除其他由藥物或行為疾病引起的上述癥狀（如肌痛、靜脈淤血、腿部水腫、關(guān)節(jié)炎、肌肉痙攣、位置性不適、習(xí)慣性拍足）。

目前RLS 的治療是以藥物治療為主，根據(jù)美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會發(fā)布的《成人不寧腿綜合征實踐指南》[14]建議：對于中重度RLS 的治療，高等級證據(jù)支持使用加巴噴丁、普拉克索、羅替伐?。ˋ 級推薦）。中等級證據(jù)支持使用普瑞巴林、羅匹尼羅、鐵劑（B 級推薦）。除了藥物治療外，指南也對非藥物治療進行了推薦，包括：氣動壓縮裝置（B 級推薦）、經(jīng)顱磁刺激（C 級推薦）、近紅外光譜照射（C 級推薦）。存在癥狀惡化、頭暈、藥物耐受等不足，尤其難治性不寧腿綜合征嚴重影響生活及工作。朱謙等[15]通過臨床觀察，對比普拉克索（19例）、普瑞巴林（17 例）以及聯(lián)合治療15 例治療不寧腿綜合征的效果，聯(lián)合治療為選擇性神經(jīng)根脈沖射頻術(shù)聯(lián)合普瑞巴林，由于不寧腿綜合征疼痛節(jié)段定位準確性低，脈沖射頻選擇L4、L5或S1神經(jīng)根，治療后7 天三組病人IRLS 和疼痛評分及助眠藥物使用率均較治療前顯著降低，入睡質(zhì)量評分升高。聯(lián)合治療組的 IRLS 和 NRS 評分下降最為明顯 助眠藥物使用率最低 (P< 0.01)，頭暈和惡心的發(fā)生率最低 (P< 0.05)。國外曾有4 篇病例報道[8～11]共8 例病人，因神經(jīng)病理性疼痛合并RLS 后接受SCS 植入治療后雙下肢疼痛及靜止后不安癥狀基本消失，效果明顯，但目前國內(nèi)尚無針對RLS 進行SCS 治療。

本研究中3 例病人均不同程度接受過加巴噴丁、普瑞巴林、艾瑞昔布、度洛西汀等藥物治療效果欠佳，黃某還曾行經(jīng)顱磁刺激、紅外照射等治療，但效果欠佳。因此考慮以上3 例病人均屬于難治性RLS，考慮病人的疼痛屬于慢性頑固性疼痛范疇，而神經(jīng)調(diào)控技術(shù)（如SCS）對慢性頑固性疼痛的療效相對肯定，我科團隊經(jīng)過嚴格縝密的分析推斷，并與病人及家屬充分溝通并簽字同意后，采用SCS治療RLS。術(shù)后隨訪結(jié)果表明，首例病人無論是測試階段還是永久植入后3 個月，疼痛發(fā)作次數(shù)、VAS 評分、焦慮/抑郁評分均有明顯的改善，療效滿意。后兩例病人雖因個人原因未行永久植入手術(shù)，但測試階段均顯示出良好的療效，IRLS 評分明顯下降。

在機制方面，原發(fā)性RLS 的發(fā)病機制尚不十分清楚，可能是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的去抑制化導(dǎo)致感覺、運動信息的整合異常。研究表明，這種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的去抑制化與下行間腦脊髓的多巴胺神經(jīng)元的活動減弱有關(guān)[16]，這提示RLS 發(fā)病機制與交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)，這也可以解釋為什么普拉克索（多巴胺受體激動劑）能治療 RLS，但長期應(yīng)用效果差強人意，可出現(xiàn)癥狀惡化等藥物不良反應(yīng)。此外，后兩例病人均存在血清鐵離子減少、貧血等情況，大腦鐵離子的減少影響了多巴胺能系統(tǒng)也是RLS 的重要發(fā)病機制之一[17]。

應(yīng)用SCS 治療難治性RLS 時還發(fā)現(xiàn)當(dāng)SCS 電極位于控制雙腿的部分脊髓時，調(diào)整合適的參數(shù)后，較簡單的程控參數(shù)，程控過程中無需完美地覆蓋疼痛區(qū)域，即可顯著緩解病人的疼痛，明顯改善病人的睡眠。相比部分慢性神經(jīng)痛病人的療效更佳，這可能與SCS 調(diào)節(jié)了脊髓背角交感神經(jīng)遞質(zhì)及多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的病理性去抑制化有關(guān)[18,19]，這兩種機制均與RLS發(fā)病機制中交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和中樞神經(jīng)系統(tǒng)去抑制化有關(guān)，脊髓去抑制化往往與痛覺過敏有關(guān)，難治性RLS 可能脊髓去抑制化水平較高，故多巴胺能受體激動劑難以有明顯效果，但仍需進一步的機制研究。另外，3 例病人均是根據(jù)2021 年《脊髓電刺激治療慢性疼痛專家共識》[20]進行圍手術(shù)期管理，術(shù)后采用40～100 Hz 的低頻電刺激，低頻電刺激即傳統(tǒng)SCS 頻率，具有良好的療效，但本研究中病例缺乏更長期的隨訪，以證實其確切的療效。需要注意的是，SCS 術(shù)前需根據(jù)共識[20]常規(guī)進行心理評估，同時，RLS 病人往往女性居多，精神心理因素在植入SCS 前需慎重評估及考慮，必要時精神科介入，避免精神心理異常導(dǎo)致不良事件的發(fā)生。

根據(jù)本研究病人及文獻復(fù)習(xí)，SCS 是一種有利于良好改善RLS 病人生活質(zhì)量的潛在治療手段。SCS 是否可作為難治性RLS 潛在的微創(chuàng)治療技術(shù)，仍需更多的機制研究、臨床病例以及前瞻性研究來確定SCS 在RLS 中的治療作用，尤其是藥物難治性的RLS。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。