章曉云 曾 浩 孟 林

（1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院創(chuàng)傷骨科與手外科，南寧 530011；2 廣西骨傷醫(yī)院關(guān)節(jié)運動醫(yī)學(xué)科，南寧 530011）

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)是臨床中常見的一種慢性、退行性疾病，其發(fā)生發(fā)展與急、慢性關(guān)節(jié)損傷、年齡、肥胖及代謝性骨病等多種因素有關(guān)，臨床上以膝關(guān)節(jié)疼痛、活動受限、功能障礙、關(guān)節(jié)畸形甚至殘疾為常見癥狀，其中膝關(guān)節(jié)疼痛嚴重影響病人的生活質(zhì)量和心理健康，是病人就醫(yī)的主要因素。研究表明，中老年人是KOA 發(fā)病的高危群體，其中65 歲及以上的人群接近1/3 患有KOA。隨著我國老齡化逐年加劇，KOA 患病人數(shù)也在逐年上升[1]。KOA 主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、滑膜、髕骨下脂肪墊、半月板和前交叉韌帶等關(guān)節(jié)組織病變，導(dǎo)致促炎細胞因子產(chǎn)生，誘發(fā)的炎癥反應(yīng)是KOA 疼痛產(chǎn)生的主要原因之一；另外，關(guān)節(jié)組織病變可引起關(guān)節(jié)內(nèi)生物力學(xué)負荷變化，刺激痛覺感受器產(chǎn)生疼痛；刺激信號的長期輸入使神經(jīng)功能發(fā)生改變，導(dǎo)致痛覺感受器對疼痛刺激產(chǎn)生強反應(yīng)、疼痛區(qū)域放大等協(xié)同效應(yīng)，這種痛覺敏化反應(yīng)可貫穿于KOA 整個病程。

臨床上針對KOA 疼痛，有基礎(chǔ)治療、藥物治療、手術(shù)治療等多種治療方法，但由于其疼痛機制復(fù)雜，尚無有效方法能徹底根治KOA 疼痛。目前臨床上針對KOA 病人鎮(zhèn)痛藥物的選擇主要有非甾體抗炎藥、阿片類藥物等，但在緩解KOA 疼痛效果方面仍不盡如人意，長期服用非甾體抗炎藥易引發(fā)嚴重的胃腸道并發(fā)癥和心血管不良事件發(fā)生，服用阿片類藥物易受到依賴性和頻繁不良反應(yīng)的影響。經(jīng)藥物治療后，疼痛癥狀仍未明顯緩解是進行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的主要原因，為延緩KOA 病人進行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)進程，有效的鎮(zhèn)痛治療尤為重要。為此需明確KOA 疼痛的來源和機制，以及各種鎮(zhèn)痛治療原理，但目前國內(nèi)外對KOA 疼痛機制及治療研究進行整體綜述的報道較少?；诖耍疚南到y(tǒng)查閱近年來相關(guān)文獻，對誘發(fā)KOA 疼痛發(fā)生的病變組織、痛覺敏化的產(chǎn)生和相對應(yīng)治療對策的研究進行梳理與綜述，以期進一步探討KOA 的疼痛來源及發(fā)生機制，為防治KOA 疼痛進行“靶向”治療，為臨床應(yīng)用提供理論參考及科學(xué)依據(jù)，從而更有效地緩解KOA 病人的疼痛，改善病人生活質(zhì)量和心理健康。

一、 KOA 的疼痛機制

1. 誘發(fā)KOA 疼痛發(fā)生的病變組織

誘發(fā)KOA 疼痛的病變組織有關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、滑膜、髕骨下脂肪墊、半月板和前交叉韌帶，病變組織誘發(fā)疼痛的作用機制主要集中在炎癥反應(yīng)、血管和神經(jīng)生成、力學(xué)負荷增加和骨重塑等方面（見圖1）。

圖1 KOA 病變組織誘發(fā)疼痛的作用機制

（1）關(guān)節(jié)軟骨的退化與損傷：關(guān)節(jié)軟骨被認為是KOA 最早發(fā)生病變的部位之一，正常關(guān)節(jié)軟骨在結(jié)構(gòu)上是無血管和神經(jīng)的，故正常情況下不會產(chǎn)生疼痛，但血管的生成和相關(guān)的感覺神經(jīng)生長是誘導(dǎo)疼痛出現(xiàn)的主要原因。目前存在生物學(xué)與生物力學(xué)兩種機制使關(guān)節(jié)軟骨損傷：①軟骨細胞外基質(zhì)合成與降解過程之間的持續(xù)失衡引起軟骨被侵蝕，如基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases, MMPs)，酶活性的增加促進了軟骨細胞外基質(zhì)的分解[2]，并刺激周圍組織繼發(fā)炎癥反應(yīng)。②生物力學(xué)因素，關(guān)節(jié)軟骨作為一種高度專門化的負重組織，能夠承受密集的循環(huán)載荷和機械應(yīng)力，但脛股關(guān)節(jié)承重接觸面移動到不頻繁承重的關(guān)節(jié)軟骨區(qū)域時，異常的生物力學(xué)負荷導(dǎo)致局部軟骨缺損，隨之增加膝關(guān)節(jié)在該區(qū)域的應(yīng)力，進一步導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的丟失。關(guān)節(jié)軟骨損傷后，在關(guān)節(jié)軟骨與滑膜、軟骨下骨、半月板交界處形成可供血管生長的通道，損傷的軟骨細胞誘導(dǎo)促血管生成因子（如血管內(nèi)皮生長因子）生成加速了血管生長，促神經(jīng)生長因子和神經(jīng)肽的釋放刺激和誘導(dǎo)相關(guān)的感覺神經(jīng)生長，使原不受血管、神經(jīng)支配的關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)痛覺感受器。此外，在軟骨修復(fù)過程中釋放促分解代謝介質(zhì)（如MMPs）和促炎細胞因子誘導(dǎo)痛覺敏化，促炎細胞因子包括白介素 (interleukin, IL)-1β、IL-6、前列腺素、緩激肽、P物質(zhì)及腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)等，促炎細胞因子釋放形成自循環(huán)，對病變軟骨感覺神經(jīng)產(chǎn)生刺激并對已損傷的脆弱關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)造成破壞，使軟骨周圍組織發(fā)生炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致疼痛[3]。

（2）軟骨下骨的損傷：軟骨下骨損傷是誘發(fā)KOA 疼痛的重要因素之一，其主要包括軟骨下骨骨重塑、骨髓水腫 (bone marrow edema, BME) 和骨贅生成等。關(guān)節(jié)軟骨與軟骨下骨之間有著密切的關(guān)系，關(guān)節(jié)軟骨損傷導(dǎo)致局部軟骨缺損，整個關(guān)節(jié)在軟骨缺損部位的應(yīng)力不斷增加，導(dǎo)致周圍軟骨下骨的骨小梁斷裂，軟骨下骨和骨髓內(nèi)的痛覺感受器受到刺激而誘發(fā)疼痛。骨小梁斷裂后，活躍的軟骨下骨進行重建或修復(fù)，破骨細胞分泌的軸突導(dǎo)向因子使軟骨下骨中感覺神經(jīng)軸突生長異常增多，對已受損的軟骨下骨產(chǎn)生刺激，更易出現(xiàn)疼痛且疼痛程度更甚[4]。研究表明KOA 病人的疼痛程度與BME 嚴重程度呈正比[3]，BME 是引起KOA 疼痛的重要原因之一。BME 疼痛的產(chǎn)生是由于骨小梁斷裂后的間隙較前增大，局部出血、水腫導(dǎo)致骨小梁間隙內(nèi)部充滿大量體液，骨髓腔內(nèi)或骨質(zhì)間隙內(nèi)的壓力持續(xù)增高，稱骨內(nèi)高壓，同時伴有纖維血管和新骨加速增生，釋放的促炎細胞因子會直接刺激髓內(nèi)神經(jīng)與血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致疼痛癥狀出現(xiàn)。隨著關(guān)節(jié)軟骨的破壞，軟骨下骨板開始暴露，骨面下的骨髓內(nèi)血管和纖維組織不斷增生，沉積于裸露骨面下形成致密的硬化層，最終在軟骨邊緣處逐漸形成骨贅。骨贅形成通常被認為是由成骨細胞活性增加介導(dǎo)的。Junker 等[5]對脂肪因子和骨形成之間的相互作用進行研究后發(fā)現(xiàn)脂肪細胞因子廣泛存在于KOA 骨贅中，脂聯(lián)素和內(nèi)脂素刺激成骨細胞和軟骨細胞對促炎細胞因子的釋放增加，促炎細胞因子的釋放可能是誘導(dǎo)KOA疼痛的原因之一。

（3）滑膜炎癥：膝關(guān)節(jié)滑膜組織分泌的滑液能為軟骨細胞提供營養(yǎng)并維持其活性，減少膝關(guān)節(jié)活動過程中的磨損。Philpott 等[6]對248 名KOA 病人進行疼痛和滑膜炎關(guān)聯(lián)度測試后發(fā)現(xiàn)滑膜炎癥的嚴重程度與疼痛評分呈正比，中度至重度滑膜炎對KOA 病人持續(xù)疼痛的相對風(fēng)險增加4.73 倍?；ぱ椎牟∽兲卣鞅憩F(xiàn)為滑膜內(nèi)膜增生、血管化增加、巨噬細胞和淋巴細胞浸潤。在早期KOA 中，滑膜炎往往發(fā)生在軟骨退化或損傷后，大量促炎細胞因子和促分解代謝介質(zhì)在關(guān)節(jié)腔中釋放，巨噬細胞和淋巴細胞的侵襲與活化刺激促血管生成因子的釋放，導(dǎo)致滑膜血管的分布局部增加，誘導(dǎo)了痛覺的產(chǎn)生。一項評估生物標(biāo)志物、滑膜炎和疼痛之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)在滑膜炎發(fā)生發(fā)展過程中，主要通過生物標(biāo)志物C1M、促炎細胞因子（尤其是IL-1β、IL-6）、神經(jīng)肽和前列腺素的釋放對滑膜感覺神經(jīng)刺激誘發(fā)疼痛[7]。

（4）髕骨下脂肪墊 (infrapatellar fat pad, IFP) 損傷：髕下脂肪墊是一種神經(jīng)支配豐富的囊內(nèi)、滑膜外脂肪組織，是豐富的脂肪細胞因子、促炎細胞因子和促分解代謝細胞因子的重要來源部位之一。Belluzzi 等[8]認為IFP 可能是易發(fā)生炎癥反應(yīng)的重要部位，IFP 中血管化增加和炎癥浸潤的存在誘導(dǎo)了痛覺敏化。Macchi 等[9]認為白介素(IL-1β、IL-6、IL-8)、生長因子（成纖維細胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子）和TNF-α 在此部位的釋放異常增加影響了軟骨和滑膜的新陳代謝，誘發(fā)軟骨退行性變和滑膜炎，并改變IFP 的結(jié)構(gòu)。生物力學(xué)上，關(guān)節(jié)軟骨損傷后的機械載荷異常使IFP 的生物力學(xué)特性發(fā)生變化，局部應(yīng)力的增加可能會刺激痛覺感受器而誘發(fā)疼痛。雖然IFP 在KOA 中疼痛機制作用的臨床資料較少，但IFP 是一種對KOA 發(fā)生發(fā)展有很大作用的組織。另外，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，IFP 切除還是保留是一個持續(xù)爭論的主題，切除組和保留組在術(shù)后半年疼痛的發(fā)生率上差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[10]，考慮到IFP 切除或保留在實踐中有很大差異，研究存在假陰性可能。目前支持IFP 損傷與KOA 疼痛關(guān)聯(lián)性高的研究仍較少，需更多的對臨床試驗來證實IFP 損傷與KOA 疼痛的關(guān)系。

（5）半月板和前交叉韌帶 (anterior cruciate ligament, ACL) 損傷：半月板和ACL 損傷與KOA 的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，一項評估半月板、ACL 或兩者聯(lián)合損傷后發(fā)生KOA 風(fēng)險的研究表明，伴有ACL損傷的膝關(guān)節(jié)較正常膝關(guān)節(jié)患KOA 的概率高4 倍，單獨的半月板損傷或兩者聯(lián)合損傷較正常膝關(guān)節(jié)患KOA 的概率高6 倍[11]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)在診斷半月板或ACL 損傷的病人中，在診斷10～20 年后有一半的病人患有KOA，并表現(xiàn)出明顯的疼痛癥狀[12]。半月板在膝關(guān)節(jié)功能中主要發(fā)揮負荷分散和關(guān)節(jié)穩(wěn)定作用，半月板退化或損傷后造成異常負荷分散和關(guān)節(jié)穩(wěn)定性的喪失，纖維軟骨細胞和細胞外基質(zhì)對促分解代謝介質(zhì)表達的變化加重關(guān)節(jié)軟骨的缺損情況，加快了KOA 的發(fā)展。有研究對動物KOA 模型的半月板進行觀察后發(fā)現(xiàn)其無髓鞘神經(jīng)生成和血管化增加，像軟骨下骨損傷后神經(jīng)生長和血管化增加一樣，也可能是誘發(fā)疼痛的原因之一[13]。ACL 在膝關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)和平移活動中具有關(guān)鍵穩(wěn)定作用，其損傷通常合并半月板、其他韌帶、關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的損傷，是膝關(guān)節(jié)韌帶損傷中最常見的損傷情況之一。Bigoni 等[14]對17 名ACL 撕裂的青少年病人滑液中細胞因子濃度進行測量后發(fā)現(xiàn)包括IL-1β、IL-8 和TNF-α 等促炎細胞因子水平顯著升高，結(jié)果表明ACL 撕裂促進了青少年病人的關(guān)節(jié)內(nèi)分解代謝反應(yīng)，這些炎性細胞因子或生物標(biāo)志物表達的上調(diào)和持續(xù)作用被認為是誘導(dǎo)疼痛產(chǎn)生的重要原因之一，但該研究缺乏與成人ACL 損傷后滑液樣本的比較，需進一步研究證明其觀點。目前針對ACL 斷裂的治療通常是采用ACL 重建術(shù)，ACL重建主要是恢復(fù)ACL 斷裂后的穩(wěn)定性，該過程的一個長期目標(biāo)是降低KOA 發(fā)生的風(fēng)險，ACL 損傷后如果不能及時得到合理診治，會引起膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性變差，逐漸造成關(guān)節(jié)軟骨的退變，在生物學(xué)和生物力學(xué)上都可誘發(fā)KOA 病人的疼痛產(chǎn)生。

2.痛覺敏化

KOA 疼痛情況會隨著時間變化而變化，KOA的早期階段以間歇性疼痛為特征，中期階段頻繁出現(xiàn)間歇性疼痛，并隨時間推移逐漸變成持續(xù)性鈍痛，晚期階段表現(xiàn)為持續(xù)的隱痛伴有強烈的間歇性劇痛，這些疼痛的發(fā)生可能與痛覺敏化有關(guān)，痛覺敏化包括外周敏化和中樞敏化。膝關(guān)節(jié)內(nèi)，除了關(guān)節(jié)軟骨不受神經(jīng)支配而不會成為輕至中度KOA 疼痛的直接來源，其余組織均分布痛覺感受器和交感神經(jīng)纖維，痛覺敏化大多發(fā)生在除了關(guān)節(jié)軟骨之外的膝關(guān)節(jié)組織，如軟骨下骨、滑膜、IFP、半月板、ACL 等。這些組織產(chǎn)生的慢性疼痛反復(fù)發(fā)生會導(dǎo)致痛覺感受器和交感神經(jīng)纖維改變，造成疼痛刺激閾值降低且對疼痛的感受時間延長，此現(xiàn)象被稱作敏化，痛覺感受器持續(xù)受到刺激會對無害疼痛刺激做出反應(yīng)或?qū)τ泻μ弁醋龀鰪姺磻?yīng)，這種現(xiàn)象被稱作痛覺敏化[15]。當(dāng)這些組織發(fā)生外周炎癥時，神經(jīng)與血管受到刺激后釋放的炎癥細胞因子和其他分子產(chǎn)物使痛覺感受器不斷受到刺激，導(dǎo)致機體出現(xiàn)正?；顒訒r不會出現(xiàn)痛感，稱為外周敏化。另外，KOA疼痛并不純粹是外周敏化引起，由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有可塑性，外周疼痛刺激信號的持續(xù)輸入使痛覺感受系統(tǒng)不斷敏化，脊髓背角神經(jīng)元發(fā)生功能性改變，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變，即中樞敏化[16]。中樞敏化可使慢性疼痛更加難以控制，如全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后雖然不再有外周刺激信號的輸入，但仍有部分KOA 病人存在慢性疼痛，這可能與中樞敏化有關(guān)（見圖2）。

圖2 痛覺敏化誘發(fā)KOA 疼痛的發(fā)病機制圖

二、KOA 疼痛的治療

膝關(guān)節(jié)疼痛作為KOA 病人就醫(yī)的主要因素，嚴重影響病人的生活質(zhì)量和心理健康，有效的疼痛管理顯得至關(guān)重要。目前對于KOA 疼痛的治療可分為基礎(chǔ)治療、藥物治療和手術(shù)治療，其作用機制主要集中在減少機體力學(xué)負荷、調(diào)節(jié)炎性細胞因子水平、調(diào)節(jié)軟骨細胞凋亡與增殖、調(diào)控痛覺感受器敏感性以及減少疼痛信息傳輸?shù)确矫妫ㄒ姳?）。

表1 KOA 疼痛的治療措施及作用機制

1.基礎(chǔ)治療

基礎(chǔ)治療包括健康宣教、體重管理、運動療法、物理療法。健康宣教包括對KOA 病人進行疼痛醫(yī)學(xué)知識普及和自我管理。雖然健康宣教不能直接緩解KOA 疼痛，但疼痛相關(guān)醫(yī)學(xué)知識的普及和自我管理可以讓KOA 病人正確了解疼痛，建立正確的防治思維，提高自我管理意識和治療依從性，對緩解疼痛、延緩膝關(guān)節(jié)置換術(shù)進程、改善生活質(zhì)量和心理健康發(fā)揮積極作用[17]。

肥胖被公認為是誘發(fā)KOA 的重要危險因素之一，在生物力學(xué)上可提高膝關(guān)節(jié)軟骨缺損的患病率，即脂肪重量越高，膝關(guān)節(jié)承受力學(xué)負荷越大，軟骨損失越多。另外，脂肪組織可增加促炎細胞因子的合成（如IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α），脂肪細胞產(chǎn)生的特殊細胞因子（即脂肪因子），能夠促進MMPs 表達增加，誘發(fā)軟骨降解、骨重塑、滑膜和IFP 炎癥，導(dǎo)致KOA 疼痛的發(fā)生[18]。體重管理對關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、半月板等關(guān)節(jié)組織可在力學(xué)上減少一定負荷，延緩其退化并降低損傷概率。因此，將減重作為防治措施納入KOA 疼痛管理戰(zhàn)略可能有利于避免全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，以減輕醫(yī)療負擔(dān)和改善生活質(zhì)量。

運動療法是常見的體重管理方法之一，主要包括有氧運動（如跑步、游泳、太極拳、瑜伽等）和力量訓(xùn)練等方式。韓偉等[19]通過運動療法治療KOA 的療效分析中發(fā)現(xiàn)：在進行為期6 周的運動療法后，試驗組的疼痛視覺模擬評分較前有明顯改善。Tognolo 等[20]通過臨床隨機對照試驗對運動療法治療KOA 超重或肥胖病人的研究發(fā)現(xiàn)：治療性運動可使關(guān)節(jié)組織在力學(xué)上減少一定負荷，有效預(yù)防軟骨退化與損傷，降低炎癥反應(yīng)發(fā)生率，在緩解疼痛、增強身體機能和改善KOA 病人生活質(zhì)量方面也具有積極作用。另外，有中等質(zhì)量的證據(jù)表明長期運動療法與其他保守治療方案相比，長期運動療法不會加速疾病進展[21]。

半個小時后就有一個晚宴，是朋友安排的，赴宴的人里就有“田科”，屆時兩個人將見面，她將主動坐到那家伙的身邊去。

物理治療對于緩解KOA 疼痛癥狀有顯著效果，如低強度脈沖超聲療法和經(jīng)皮電刺激療法，均被認為是減輕疼痛和改善膝關(guān)節(jié)功能有效且安全的方法，現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于KOA 疼痛治療。許多臨床研究已經(jīng)驗證了低強度脈沖超聲對KOA 疼痛治療的有效性，Sang 等[22]對其潛在的分子機制進行研究，發(fā)現(xiàn)低強度脈沖超聲通過抑制促炎細胞因子IL-6、IL-8 和TNF-α 的釋放以緩解疼痛癥狀，并通過激活粘著斑激酶信號促進軟骨細胞增殖與分化來延緩KOA 的發(fā)病進展，在未來研究中此信號可作為KOA 治療的干預(yù)靶點之一。經(jīng)皮電刺激療法產(chǎn)生的各種刺激（如電流和壓力）對脊髓背角神經(jīng)元產(chǎn)生抑制效果，通過降低傷害性傳入神經(jīng)纖維信號的強度，減少疼痛信息的傳輸[23]。經(jīng)皮電刺激療法對KOA 疼痛治療同樣有效，Kadochnikova 等[24]使用低頻脈沖電流的經(jīng)皮電刺激對132 名KOA 病人進行1 個月的治療后，經(jīng)皮電刺激組病人的疼痛視覺模擬評分較前有明顯改善。Shi 等[25]在比較電針、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、藥物和安慰劑對照治療KOA 疼痛效果的對比研究表明，在四種治療方法中，高頻經(jīng)皮神經(jīng)電刺激是短期內(nèi)治療KOA 疼痛的最佳治療選擇。經(jīng)皮電刺激療法作為核心治療手段的補充療法對緩解KOA 疼痛是一個不錯的選擇。

2. 藥物治療

（1）口服或外用藥物治療：在臨床KOA 治療中，用于緩解疼痛的藥物主要是非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 和阿片類鎮(zhèn)痛藥。

NSAIDs 作為臨床治療KOA 疼痛的首選用藥，主要通過抑制前列腺素合成酶從而抑制炎癥反應(yīng)達到鎮(zhèn)痛的目的?？诜﨨SAIDs 可作為KOA 疼痛癥狀持續(xù)存在或中重度疼痛的推薦用藥，得到了大量的臨床驗證，但此類藥物易引起嚴重的胃腸道并發(fā)癥（如上消化道潰瘍、穿孔、出血等）和心血管不良事件發(fā)生（尤其是心肌梗死和卒中），應(yīng)盡可能避免長期使用。對于胃腸道高風(fēng)險病人，可考慮使用選擇性環(huán)氧化酶抑制劑（如羅非昔布、塞來昔布等），或聯(lián)合應(yīng)用非選擇性NSAIDs 與具有胃腸道保護作用的質(zhì)子泵抑制劑 (PPI) 或米索前列醇?？诜p醋瑞因作為IL-1 抑制劑，可有效抑制炎癥反應(yīng)，適用于需要長期給藥的KOA 慢性疼痛病人。有研究發(fā)現(xiàn)雙醋瑞因與口服NSAIDs 鎮(zhèn)痛效果相差不大，服用后2～4 周開始顯效，4～6 周表現(xiàn)明顯，雙醋瑞因雖然起效慢，但可減少IL-1 誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化的可能性，并具有良好的胃腸道耐受性和心血管保護作用，為達到更好緩解疼痛效果可與外用NSAIDs 或其他鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合應(yīng)用[26]。另外，考慮到不良反應(yīng)的頻繁發(fā)生對臨床應(yīng)用有一定限制，外用NSAIDs 可作為KOA 緩解疼痛的另一選擇。Derry等[27]對外用NSAIDs 與口服NSAIDs 進行了療效對比，發(fā)現(xiàn)局部外用NSAIDs 與口服NSAIDs 有相近的緩解疼痛效果，并大幅度降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，另外在降低關(guān)節(jié)僵硬度、改善膝關(guān)節(jié)功能方面也有較好效果。

對于阿片類藥物，阿片通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與疼痛相關(guān)的阿片受體，引起膜電位超極化，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛效果。其鎮(zhèn)痛效果在臨床也得到了驗證，但受到依賴性和頻繁不良反應(yīng)的影響，如惡心、便秘、頭暈、嗜睡和嘔吐等，臨床使用仍有一定限制。Stewart 等[28]進行隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)阿片類藥物與口服NSAIDs 的鎮(zhèn)痛效果相差不大；但Krebs 等[29]發(fā)現(xiàn)在藥物治療1 年后，阿片類藥物治療并不優(yōu)于NSAIDs 藥物治療，不支持對中重度KOA 疼痛開始進行阿片類藥物治療。因此，在KOA 出現(xiàn)難治性疼痛或經(jīng)藥物治療無效時，可考慮應(yīng)用弱阿片類藥物或麻醉性鎮(zhèn)痛藥，強阿片類藥物只在特殊情況下應(yīng)用，以緩解頑固性、劇烈性疼痛。

（2）關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射治療

在口服鎮(zhèn)痛或抗炎藥效果不佳且已出現(xiàn)中度或重度疼痛時，關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射可有效延緩軟骨退化進展和抑制炎癥反應(yīng)，如透明質(zhì)酸 (hyaluronic acid,HA)、糖皮質(zhì)激素等，可有效緩解疼痛和改善功能。

2020 版《中國骨關(guān)節(jié)炎疼痛管理臨床實踐指南》推薦輕、中度治療無緩解甚至持續(xù)加重的KOA病人可以進行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA，在對KOA 病人緩解疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能方面有較好效果[30]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA 可刺激內(nèi)源性HA 的生成，通過抑制MMPs 活性、促進蛋白多糖和糖胺聚糖合成來保護關(guān)節(jié)軟骨；通過抑制IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 等多種促炎細胞因子的釋放發(fā)揮抗炎作用，調(diào)控關(guān)節(jié)內(nèi)痛覺感受器的敏感性和降低牽張離子通道機械敏感性產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并延緩KOA 進展[31]。目前臨床治療KOA 疼痛中，逐漸從HA 單一用藥轉(zhuǎn)向與口服藥、其他關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物、中藥、針灸、推拿等多種治療方式聯(lián)合治療，療效較單一用藥有顯著提升。治療KOA 疼痛的臨床獲益是由多種機制共同作用而成，因此在未來的研究中應(yīng)更加關(guān)注與其他治療方式的聯(lián)合應(yīng)用。

3.血液、細胞制劑治療

目前，利用血液、細胞制劑進行KOA 疼痛管理是一個熱點方向，如富血小板血漿 (platelet rich plasma, PRP) 和間充質(zhì)干細胞 (mesenchymal stem cells, MSCs) 療法。兩種療法均可通過抑制軟骨細胞凋亡，促進軟骨細胞增殖，抑制炎性細胞因子分泌，維持軟骨穩(wěn)態(tài)等作用緩解疼痛，并延緩KOA 進展。

PRP 是一種富含血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-2β 的血小板濃縮物質(zhì)。這些生長因子可明顯改善病人的臨床癥狀。有研究對單獨關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP 和關(guān)節(jié)腔內(nèi)、軟骨下骨聯(lián)合注射PRP 對治療KOA 疼痛療效進行對比，發(fā)現(xiàn)兩組在注射PRP 后均表現(xiàn)出顯著癥狀改善，與單獨關(guān)節(jié)腔內(nèi)PRP 注射相比，聯(lián)合注射治療KOA 的緩解疼痛效果明顯優(yōu)于單獨PRP 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，并且可延長藥效持續(xù)時間，但在緩解疼痛和功能改善方面直到半年后才表現(xiàn)出更為顯著的益處[33]。因此，為了更長遠的鎮(zhèn)痛和改善功能效果，更推薦關(guān)節(jié)腔內(nèi)、軟骨下骨聯(lián)合注射PRP。

MSCs 主要來源于軟骨、骨膜、骨髓、滑膜、脂肪、關(guān)節(jié)液、胎盤和臍帶等組織，它們可以從自身機體中獲取，并且易于制備。近年來，多項動物實驗、臨床試驗已證明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs 在治療KOA 疼痛中可取得較好療效。一項關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs 并進行5 年隨訪的研究認為：在KOA 的早期階段進行MSCs 植入會使治療效果更加顯著[34]。Pattappa 等[35]發(fā)現(xiàn)在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSCs 后，關(guān)節(jié)軟骨和半月板生長速度明顯加快，同時還可以發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的作用，在受損軟骨修復(fù)過程中，膝關(guān)節(jié)功能得到明顯改善。Shetty 等[36]利用骨髓間充質(zhì)干細胞與軟骨細胞治療軟骨損傷的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)：使用骨髓間充質(zhì)干細胞在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)方面與軟骨細胞同樣有效，在緩解疼痛和功能改善方面均有明顯效果。近年來，PRP 和MSCs療法進行KOA 疼痛管理的研究取得一定進展，但仍處于基礎(chǔ)研究階段，尚未廣泛應(yīng)用于臨床，在未來可作為KOA 疼痛管理的新向標(biāo)進行深入研究。

4. 手術(shù)治療

隨著保膝觀念在臨床KOA 疼痛管理意識上的不斷深入，以及手術(shù)治療KOA 疼痛表現(xiàn)出較好地臨床療效，使其得到了迅速發(fā)展。單髁膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(unicompartmental knee arthroplasty, UKA)、全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty, TKA)主要通過阻斷疼痛信號的傳導(dǎo)和抑制炎癥反應(yīng)以減少疼痛發(fā)生，是中晚期KOA 病人進行疼痛管理更為徹底、效果更佳的治療選擇。

UKA 的受眾群體是終末期單髁KOA 病人，相較TKA 而言，UKA 的手術(shù)時間、住院時間更短，術(shù)中失血量、術(shù)后輸血更少，術(shù)后滿意度也較高，可作為TKA 的替代方案之一。Tille 等[37]通過UKA和TKA 對比研究，發(fā)現(xiàn)UKA 術(shù)后具有更好地疼痛緩解、功能恢復(fù)、更為自然的膝關(guān)節(jié)運動和短期內(nèi)較低翻修率等方面優(yōu)勢。Mahure 等[38]對UKA 和TKA 術(shù)后的疼痛管理進行對比與研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后UKA 組病人即刻需要的阿片類藥物比TKA 組病人低45%。因此，對于符合UKA選擇標(biāo)準的KOA病人，可將UKA 作為一種優(yōu)先選擇。

對于非手術(shù)治療疼痛無效，或在UKA 失敗后，疼痛管理失效伴進行性加重時，TKA 是目前臨床有效管理疼痛、重建膝關(guān)節(jié)功能較好地解決方法。TKA 能精確恢復(fù)下肢力線，對于術(shù)后恢復(fù)膝關(guān)節(jié)功能和延長假體使用壽命具有重要意義。但傳統(tǒng)TKA 仍有缺陷，如術(shù)中造成骨骼和軟組織創(chuàng)傷，術(shù)后發(fā)生炎癥反應(yīng)誘發(fā)疼痛等，面對這些問題，機器人輔助TKA 已進入臨床應(yīng)用。目前，機器人輔助的TKA 已被證明可以減少骨骼和軟組織創(chuàng)傷，在抑制術(shù)后炎癥反應(yīng)發(fā)生方面，F(xiàn)ontalis 等[39]對傳統(tǒng)TKA 和機器人輔助TKA 術(shù)后炎癥反應(yīng)發(fā)生情況進行對比，通過收集兩組病人術(shù)后28 天的血樣，對血清中全身炎癥標(biāo)志物檢測，發(fā)現(xiàn)機器人輔助TKA術(shù)后的IL-1、IL-6、IL-8 和TNF-α 水平較傳統(tǒng)TKA呈較低水平，術(shù)后疼痛發(fā)生率也更低。在未來TKA疼痛管理研究中，機器人輔助TKA 在更大規(guī)模上進一步驗證這些發(fā)現(xiàn)和長期使用結(jié)果，將是開發(fā)最佳TKA 疼痛管理程序的關(guān)鍵。

UKA 是TKA 有爭議的替代方案，雖然兩種手術(shù)方式在減輕KOA 病人疼痛、畸形矯正、關(guān)節(jié)功能恢復(fù)、病人術(shù)后滿意度、生活質(zhì)量改善等方面療效確切，但目前對于優(yōu)先選擇哪種手術(shù)方式尚無定論。因此在同時符合UKA 和TKA 適應(yīng)證時，醫(yī)師應(yīng)該進行系統(tǒng)評估，優(yōu)先選擇讓病人獲益的術(shù)式。另外受到痛覺敏化和多種因素的影響，對于TKA術(shù)后慢性疼痛仍不緩解的防治，仍是一個充滿挑戰(zhàn)的研究方向。

三、總結(jié)與展望

隨著我國老齡化逐年加劇，現(xiàn)今KOA 的發(fā)病率也越來越高，亟需有效的干預(yù)手段。目前，KOA的疼痛機制尚未完全闡明，我們認為其發(fā)生與關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨和滑膜等關(guān)節(jié)組織病變或神經(jīng)功能改變誘發(fā)的炎癥反應(yīng)、機械應(yīng)力改變、痛覺敏化最為密切相關(guān)，對痛覺感受器產(chǎn)生刺激，從而誘導(dǎo)疼痛發(fā)生，疼痛刺激信號的持續(xù)輸入會導(dǎo)致痛覺敏化現(xiàn)象發(fā)生，并貫穿整個病程。治療上，基礎(chǔ)治療對防治早期KOA 疼痛安全有效，但遠期療效有待進一步驗證；口服或外用藥物作為首選保守治療方式之一，為減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生，應(yīng)針對不同受眾群體進行不同用藥；關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、血液和細胞制劑作為目前KOA 疼痛管理研究的熱點，初步顯示出較好地治療效果，但需更多的動物實驗及臨床試驗來證實其安全性和有效性，盡早實現(xiàn)臨床推廣與普及；手術(shù)治療對中晚期KOA 疼痛管理更為徹底、有效；機器人輔助TKA 可更精確的恢復(fù)病人下肢力線和抑制炎癥反應(yīng)，但受中樞敏化影響，術(shù)后慢性疼痛可能仍不緩解，手術(shù)治療對KOA 疼痛管理仍充滿挑戰(zhàn)。但KOA 疼痛機制由多種病理生理因素共同作用發(fā)生，仍需進一步探索不同組織在不同階段誘發(fā)KOA 疼痛發(fā)生的具體機制。治療上，對不同KOA 病人，醫(yī)師應(yīng)該進行系統(tǒng)評估，優(yōu)先選擇讓病人獲益的疼痛管理方式，提高治療效果同時減輕病人家庭負擔(dān)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。