章 陽郝 沖 曾永芬 陳浩飛 賈宏彬 金 毅,△

（1 徐州醫(yī)科大學麻醉學院，徐州221004；2 南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院疼痛科，南京 210002）

帶狀皰疹相關性疼痛 (zoster-associated pain, ZAP)[1]是帶狀皰疹 (herpes zoster, HZ) 常見的并發(fā)癥，指帶狀皰疹康復過程中或康復后的神經痛。HZ 病人早期即可出現痛覺的外周敏化，隨著病程持續(xù)，可進展為帶狀皰疹后神經痛 (postherpetic neuralgia,PHN)。2016 年《帶狀皰疹后神經痛診療中國專家共識》定義PHN 為帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)1 個月以上的疼痛[2]。流行病學研究顯示[3]，我國29.8%的HZ 病人會發(fā)展為PHN，其中60 歲以上病人的發(fā)生率為 65%，70 歲以上則高達75%，許多病人因無法耐受持續(xù)性中重度疼痛常常導致患焦慮、抑郁等，甚至有60%的病人產生自殺的想法[4]。2016年《帶狀皰疹后神經痛診療中國專家共識》[2]中總結了可用于臨床治療的方式，但不同治療方式的有效率尚不明確。2018 年《帶狀皰疹中國專家共識》[5]中針對帶狀皰疹急性期疼痛僅推薦口服鈣離子通道阻滯劑、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥和阿片類藥物治療，侵入性治療并未提及，僅依靠口服藥治療的有效率不盡如人意。神經阻滯 (nerve block, NB) 具有操作簡單、快速有效和安全普及的特點，在基層醫(yī)院使用廣泛，也是基層醫(yī)師治療帶狀皰疹相關神經痛最常用方法。有文獻[6～8]報道神經阻滯可以用于治療帶狀皰疹后神經痛，近年國內外學者[9～12]探討帶狀皰疹急性期使用神經阻滯治療的有效性，認為AHN病人接受NB 治療后可長期緩解疼痛，顯著降低PHN 發(fā)生率，但臨床證據并不充足，且HZ 病人皮損輕重不一、疼痛程度和疼痛性質各不相同，如果不加干預，隨著病程的進展，會有相當部分病人逐漸形成慢性神經病理性疼痛，即PHN。有研究[13]提出病人一旦發(fā)生了PHN，50%以上的病人治療后癥狀無改善?；诖耍狙芯繑M通過回顧性分析不同病程ZAP 病人接受神經阻滯治療后的臨床效果和結局，總結神經阻滯治療ZAP 的經驗，為臨床尤其是基層醫(yī)師提供借鑒。

方 法

1.一般資料

本研究為回顧性研究，已通過南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院倫理委員會審核(2019NZKY-030-02)，收集南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院疼痛科自2018年6 月至2022 年6 月間共162 例診斷為ZAP 并行神經阻滯治療的病人。

納入標準：①入院診斷為帶狀皰疹神經痛或帶狀皰疹后神經痛；②疼痛視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評分≥4 以上；③除口服藥外，只接受神經阻滯治療；④年齡≥18 歲。

排除標準：①治療過程中接受過其他侵入性治療；②隨訪資料不全或失訪；③嚴重認知障礙或不配合隨訪的病人。

2.數據收集和分組

通過醫(yī)院電子病歷管理系統 (electronic medical record system, EMRS) 和電話隨訪，收集到符合納入標準的病人共162 例，基本信息包括性別、年齡、病程時間、體重指數 (body mass index, BMI)、皰疹部位、高血壓病史、糖尿病病史、是否抗病毒治療等。其中2 例SHN 組病人和7 例PHN 組病人因住院期間行其他侵入性治療被排除，實際納入分析共153例。根據病人病程將病人分為急性帶狀皰疹性神經痛 (acute herpetic neuralgia, AHN)（發(fā)病1～30 天）、亞急性帶狀皰疹性神經痛 (subacute herpetic neuralgia, SHN)（發(fā)病31～90 天）和PHN（發(fā)病≥90 天）三組[14]，其中AHN 組70 例、SHN 組48 例、PHN組35 例。

3. 治療方法

所有病人入院后采用局部麻醉藥與糖皮質激素復合液在超聲（TRU100 型，深圳駝人生物醫(yī)療電子股份有限公司）引導下行NB 治療，復合液為0.75%鹽酸羅哌卡因注射劑（75 mg/10 ml，浙江仙琚制藥）2 ml、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg/支，輝瑞制藥比利時公司）40 mg（神經組織親和力更好）、生理鹽水7 ml 的混合液，間隔7 天后重復治療1 次。單節(jié)段脊神經根注射2 ml，周圍神經（眶上、眶下、枕大神經等）注射1 ml。除NB 治療外，病人根據需求口服抗驚厥藥普瑞巴林或加巴噴??；鎮(zhèn)痛藥物氨酚曲馬多、曲馬多緩釋片、氨酚羥考酮或羥考酮緩釋片，不作其余方法治療。

4.觀察指標

采集三組病人入院時、出院時、出院后1 個月和3 個月疼痛VAS 評分、匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)、口服藥用量、病人滿意度評分 (likert scale) 和藥物不良反應，計算出院后3 個月時治療有效率。

24 h 口服藥物劑量換算：抗驚厥藥物加巴噴丁和普瑞巴林統一換算為普瑞巴林當量 (pregabalin equivalent dose, PED)[15]；鎮(zhèn)痛藥物換算為嗎啡當量(morphine equivalent dose, MED)。

治療有效率計算：設定出院后3 個月時，病人VAS 評分仍 ≥3 的病人為治療無效，計算各組治療有效率。

5. 統計學分析

計量資料采用Shapiro-Wilk 檢驗判斷數據是否符合正態(tài)分布，用Levene 檢驗評估方差齊性。符合正態(tài)分布使用均數±標準差(±SD)表示，組間比較采用單因素ANVOA。偏態(tài)分布則用中位數 (M)和四分位間距 (IQR) 表示，組間比較采用Kruskal-Wails H 秩和檢驗，組內比較使用Friedman 檢驗。計數資料用頻數 (n) 和百分比 (%) 表示，比較采用卡方檢驗，對于重復測量的結局指標，使用廣義估計方程進行分析，P< 0.05 為差異具有統計學意義。

結 果

1. 一般資料

三組病人年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、入院時VAS 評分、PSQI 評分、口服藥用量和使用過抗病毒藥物的人數比例和住院天數比較差異均無統計學意義（P> 0.05，見表1）。

表1 三組病人一般資料Table 1 General information of three groups of patients

2. 疼痛VAS 評分比較

三組病人出院時VAS 評分均較入院時下降（P< 0.05，見表2）。與出院時比較，出院后在1個月和3 個月時AHN 組和SHN 組VAS 評分進一步下降(P< 0.05)，而PHN 組無明顯變化。組間比較，出院后1 個月和3 個月，AHN 組VAS 評分降低優(yōu)于SHN 組（P< 0.05，見表2），與PHN 組的差異更顯著（P< 0.001，見表2）。

表2 三組病人VAS 評分變化Table 2 VAS score in three groups of patients

3. 治療后口服藥物用量變化

三組病人出院時PED 均高于入院時（P< 0.01，見表3），出院后1 個月和3 個月時，AHN 組和SHN 組PED 較出院時降低，但仍高于入院時用量；出院時和出院后組間均無明顯差異。與入院時相比，三組病人MED 出院時和出院后1 個月、3 個月均增加（P< 0.05，見表4）。AHN 組出院后3 個月、SHN 組后1 個月和3 個月、PHN 組出院后3 個月與出院時相比MED 均減少（P< 0.05，見表4）；出院后3 個月，AHN 組較SHN 組和PHN 組用量顯著降低，并且低于入院時使用量（P< 0.001，見表4），其余時間點組間無差異。AHN 組有5 例病人(7%)在1 個月內完全停止口服藥，15 例病人(23%)在1～3 個月內停止口服藥；SHN 組分別有3 例(6%)和1 例(2%)病人停用藥物；而PHN 組僅在3 個月時有1 例病人(3%)停用藥物。

表3 三組病人術后抗驚厥藥物用量變化Table 3 Changes in the dosage of postoperative anticonvulsants in three groups of patients

表4 三組病人術后阿片類藥物用量變化Table 4 Changes in postoperative opioid dosage in three groups

4. 治療后PSQI 評分

三組病人出院時PSQI 評分均較入院時明顯降低（P< 0.05，見表5）。與PHN 組比較， 出院后1 個月和3 個月時AHN 組和SHN 組病人PSQI 評分下降更顯著（P< 0.001，見表5），AHN 組和SHN組差異無統計學意義。

表5 三組病人術后PSQI 評分比較Table 5 Postoperative PSQI scores were compared among the three groups

5. 治療后滿意度評分

與出院時相比，出院后病人滿意度不斷升高(P< 0.05)。AHN 組病人在出院后1 個月和3 個月時，明顯高于PHN 組(P< 0.001)和SHN 組（P< 0.01，見表6）。

表6 三組病人術后滿意度評分比較Table 6 Postoperative Likert scores were compared among the three groups

6.三組病人不良反應

出院后AHN 組均未出現疼痛再發(fā)加重，而SHN 組有11 人(23%)、PHN 組有15 人(43%)出現；發(fā)生頭暈的病人AHN 組有2 人(3%)、SHN 組有2人(4%)、PHN 組有3 人(9%)；發(fā)生便秘的人次均 較 多，AHN 組 有8 人(11%)，SHN 組 有6 人(12%)，PHN 組有6 人(17%)，見表7。其余不良反應未見。

表7 三組術后不良反應人數比較Table 7 The number of postoperative side effects was compared among the three groups

7. 治療有效率

出院后 3 個月時AHN 組、SHN 組和PHN 組病人治療有效率分別為97.1%、77.1%和57.1%。

討 論

ZAP 是較常見的神經病理性疼痛之一，但其發(fā)病機制不完全明確，臨床治療尚無根治之策[2]。神經阻滯是臨床治療ZAP 最常用的方法之一，不管病程長短，大多數ZAP 病人接受神經阻滯治療后均可在短期快速緩解疼痛。本研究中三組病人入院時均在使用抗驚厥藥（加巴噴丁或普瑞巴林）或/和鎮(zhèn)痛藥物（曲馬多、羥考酮或其與對乙酰氨基酚的復合劑），但疼痛控制不佳。入院后和出院前均接受了NB 治療，依據治療后疼痛變化調整口服用藥。少數重度疼痛病人在過程中使用了強阿片類藥物，但對于非癌痛病人指南推薦連續(xù)使用強阿片不超過1 個月，因此病人疼痛改善后應及調整藥物，最長使用僅為3 周。三組病人口服藥物劑量雖然較入院時明顯增加，但出院時VAS 評分均在3 以下，睡眠質量、治療滿意度均較入院時明顯改善，這與既往研究結果相似[16,17]。出院后1 個月和3 個月時，盡管三組病人均服用口服藥物，AHN 組病人疼痛緩解更好且更持久，較SHN 組和PHN 組改善更為顯著，且口服藥物劑量得以下降，出院后3 個月內有30%的病人完全停藥，而SHN 組和PHN 組停止使用口服藥物的病人分別為8%和3%。此外，PHN 組高達46.9%病人在出院后3 個月內再次發(fā)生輕度以上（VAS 評分≥4）的疼痛，SHN 組發(fā)生率為22.9%、而AHN 組發(fā)生率僅2.9%。其中2 例SHN 組病人和7 例PHN 組病人住院期間雖經NB聯合口服藥物治療，依然無法耐受劇烈疼痛接受了脈沖射頻或脊髓電刺激治療。由此可見ZAP 病人越在早期行神經阻滯治療對病人越有利。HZ 早期即可表現出外周敏化[2]，當病人免疫力下降時，潛伏于脊神經節(jié)或腦感覺神經節(jié)中的水痘-帶狀皰疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV) 再活化直接損傷神經和支配皮區(qū)，機體免疫反應增強，外周血中T 細胞亞群含量不斷變化[18]，釋放大量炎性因子，造成離子通道改變、周圍神經異常放電和外周敏化，繼而激活脊髓背角和脊髓上神經膠質細胞，導致神經元功能紊亂，下行抑制系統功能降低、引發(fā)持續(xù)性中、重度疼痛。神經阻滯局部注射局部麻醉藥和糖皮質激素，可以有效阻斷傷害性刺激的傳導、發(fā)揮局部抗炎、抑制神經免疫反應，對神經元細胞具有膜穩(wěn)定作用[5]，從而調節(jié)和保護受損的神經。AHN病人多表現為外周敏化，隨著病程的進展，SHN 和PHN 病人脊髓及脊髓以上痛覺相關神經元的興奮性異常升高或突觸傳遞增強，繼而發(fā)生中樞敏化。本研究中，AHN 組病人出院后未發(fā)生疼痛加重，而SHN 組和PHN 組發(fā)生率分別為23%和43%，也從另一方面印證了神經阻滯治療對多數已經發(fā)生脊髓和脊髓上中樞敏化的ZAP 病人，盡管可以短期緩解疼痛，但持續(xù)療效效果不佳。國內專家共識提出的PHN 的定義[2]，即PHN 為帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)1 個月及以上的疼痛，而國際上[19]定義皮疹愈合后持續(xù)3 個月以上的疼痛為PHN，理念和對疾病的認知的改變凸顯出早期有效治療的必要性。PHN形成影響因素復雜，包括病人創(chuàng)面皮損程度、皮損

面積、自身免疫性疾病（類風濕關節(jié)炎、系統系紅斑狼瘡和炎癥性腸炎）、慢性阻塞性肺疾病、焦慮抑郁情緒、哮喘、職業(yè)、吸煙等多種危險因素[20]，NB 是否可以預防PHN 仍存有爭議，本研究未得出相關結論。

本研究中AHN 組有2 例病人出現頭暈，8 例病人出現便秘，與口服抗驚厥藥和阿片類藥物有關。SHN 組和PHN 組發(fā)生頭暈和便秘人數的增加，這與長期服用藥物劑量較高有關。三組病人均未出現與糖皮質激素和神經阻滯操作相關的不良反應。

本研究存在的不足之處：本研究為回顧性研究，臨床治療以最大程度緩解病人ZAP 為目的，根據病人需求調整藥物鎮(zhèn)痛劑量，以及隨訪時間未按照PHN 定義分組的時間進行，故無法統計AHN 和SHN 組病人PHN 的發(fā)生率。NB 的作用通過三組病人群體藥物劑量的變化，疼痛的緩解情況等來體現，初步探討NB 對不同病程ZAP 病人的影響。但不能排除不同病程ZAP 病人本身對口服藥物的用量和療程是否有差異，還需要通過大樣本隨機對照研究進一步證實。

綜上所述，神經阻滯治療可快速緩解ZAP 病人的疼痛，干預越早療效越佳，結局越好，且可以縮短病人全身用藥劑量和時間。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。