彭威 肖云彬

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension , PAH)是以肺血管重構(gòu)和肺動(dòng)脈壓力增高為主要特征的一類(lèi)惡性進(jìn)展性心血管疾病，診斷標(biāo)準(zhǔn)為海平面、靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)得肺動(dòng)脈平均壓≥25mmHg(≈3.325Kpa)，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為26 mmHg～35 mmHg屬輕度，36 mmHg～45 mmHg屬中度，>45 mmHg屬重度[1-2]。臨床上主要表現(xiàn)為右心負(fù)荷增大、右心肥厚、心功能不全，早期不易診斷且晚期預(yù)后極差。2021年中國(guó)肺動(dòng)脈高壓指南與2018年第6屆世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)(WSPH)更新與修訂了大量?jī)和c成人PAH的相關(guān)臨床內(nèi)容，并重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了兒童PAH存在不同于成人PAH的特點(diǎn)。兒童PAH相比成人PAH，缺乏多中心大樣本臨床研究，成人PAH經(jīng)驗(yàn)套用在兒童上易產(chǎn)生臨床診療偏差，而國(guó)內(nèi)目前尚缺乏兒童與成人PAH相關(guān)差異比較的報(bào)道，若能對(duì)二者差異進(jìn)行對(duì)比分析，可幫助臨床醫(yī)生加深對(duì)PAH的理解并選擇更好診治方案[3]。

一、病因差異

兒童生長(zhǎng)發(fā)育尚不完全，使得兒童與成人在PAH病因上存在明顯差異。兒童PAH病因更集中表現(xiàn)在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary artery hypertension, IPAH)、先天性心臟病相關(guān)PAH(PAH associated with congenital heart disease, CHD-APAH)和新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN)，依據(jù)全球兒童肺動(dòng)脈高壓預(yù)后與策略研究一項(xiàng)涉及19 個(gè)國(guó)家31 個(gè)中心的臨床調(diào)查研究顯示，在兒童PAH患者中，IPAH約占患者總數(shù)的57%，是兒童PAH的最主要病因，其次是CHD-APAH為36%[4]。PPHN是新生兒時(shí)期的危重癥，存在于足月兒或者是過(guò)期產(chǎn)兒，因出生后肺部血管壓力持續(xù)增高，新生兒胎兒型循環(huán)過(guò)渡到成人型時(shí)發(fā)生障礙，引起持續(xù)缺氧與發(fā)紺。

而成人PAH則更集中在結(jié)締組織病相關(guān)性PAH(PAH associated with connective tissue disease, CTD-PAH)、藥物毒物相關(guān)性PAH、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染相關(guān)性PAH，依據(jù)美國(guó)早期和長(zhǎng)期肺動(dòng)脈高壓疾病管理注冊(cè)系統(tǒng)，一項(xiàng)全國(guó)54家醫(yī)學(xué)中心多年臨床調(diào)查研究顯示CTD-PAH約占成人PAH患者總數(shù)的25.3%，是成人PAH的最主要病因[5]。

二、流行病學(xué)差異

兒童與成人PAH發(fā)病率、患病率、中位生存期存在顯著差異。依據(jù)全球多中心、多數(shù)據(jù)庫(kù)的聯(lián)合研究表明，兒童PAH的年發(fā)病率在每百萬(wàn)人口2.4～16.7之間，患病率在每百萬(wàn)人口3.7～397之間；成人PAH的年發(fā)病率在每百萬(wàn)人口1.5～32之間，患病率在每百萬(wàn)人口12.4～268[6]。而且兒童PAH中位生存期相比于成人PAH較差，確診PAH后未予以靶向藥物治療的兒童中位生存期為8個(gè)月，而成人為2.8年[7]，這可能與兒童有更大的遺傳負(fù)荷和初期癥狀不典型延誤治療有關(guān)。

兒童與成人PAH患者發(fā)病率、性別比也存在差異，在兒童PAH中，女性與男性比約為1.7:1，而成人PAH中，女性與男性比約為3.6:1[8]。兒童性激素在進(jìn)入青少年時(shí)期后才接近成人水平，而復(fù)雜的性激素信號(hào)在PAH的疾病發(fā)展中起著重要作用，其中以17β-雌二醇，雌二醇，雌三醇為主[9]。表明兒童PAH與成人PAH發(fā)病率在性別比方面的差異很可能與兒童和成人體內(nèi)性激素發(fā)育水平差異有關(guān)。

三、遺傳學(xué)差異

遺傳學(xué)因素在PAH中發(fā)揮重要作用，目前已知主要致病基因包括BMPR2、TBX4、BMP9、ALK1、ENG、SMAD9、BMPR1B、CAV1、KCNK3和最新發(fā)現(xiàn)的PTGIS[10]，這些基因至少與80%的遺傳性PAH和20%IPAH相關(guān)[11]。相對(duì)于成人PAH的遺傳學(xué)特征，兒童的遺傳因素影響更大，參與兒童PAH形成的罕見(jiàn)基因突變較成人更為多見(jiàn)[12]，罕見(jiàn)基因突變的遺傳相關(guān)PAH約占兒童PAH發(fā)病總病因的42%，而成人占比約為12.5%[13-14]。

兒童與成人PAH遺傳突變的核心致病基因存在不同，BMPR2是導(dǎo)致成人PAH發(fā)生的核心致病基因，約占家族性HPAH總因素的75%[15]。BMPR2突變使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路發(fā)生異常，體內(nèi)異源二聚體復(fù)合物生成受阻，甚至喪失活性，阻斷下游信號(hào)通路，從而使骨形態(tài)發(fā)生蛋白與信號(hào)通路之間的平衡被打破，使患者出現(xiàn)肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、肺血管重構(gòu)，導(dǎo)致一系列臨床癥狀出現(xiàn)[16-17]。而TBX4是兒童PAH核心致病基因，是美國(guó) PAH 生物庫(kù)報(bào)道的PAH 病例中第二個(gè)最常見(jiàn)的突變，約4.5%患兒發(fā)病，而成人發(fā)病僅占0.47%[18]。TBX4突變影響了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)通路的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子生成和骨形態(tài)發(fā)生蛋白的活性，造成兒童肺泡發(fā)育不全與肺部生長(zhǎng)嚴(yán)重遲緩，使兒童PAH臨床癥狀迅速?gòu)妮p度發(fā)展到重度。與BMPR2突變患者相比，TBX4突變?cè)斐傻腜AH發(fā)病時(shí)間要提早約20年[18]。

四、病理學(xué)差異

PAH病理學(xué)表現(xiàn)為肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖，通常伴隨著成纖維細(xì)胞的遷移和細(xì)胞外基質(zhì)層的形成，隨后發(fā)展為內(nèi)膜纖維化、血栓性病變和纖維素樣壞死以及肺小血管的周?chē)装Y損傷，造成血管肥厚、屈曲，增生形成叢狀病變。肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的異常增殖最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈中層肥厚，導(dǎo)致右心肥大和心力衰竭。

成人PAH通常有嚴(yán)重的內(nèi)膜纖維化、叢狀病變，相比之下，兒童肺血管中膜肥厚較多，內(nèi)膜纖維化較少，叢狀病變較少[19]。在兒童PAH中，中膜肥厚和內(nèi)膜增生與肥厚非常迅速地演進(jìn)，伴隨多種血管物質(zhì)失衡，造成肺血管痙攣，產(chǎn)生急性肺血管反應(yīng)，出現(xiàn)急性肺動(dòng)脈高壓危象，從而造成患兒在肺血管內(nèi)膜纖維化發(fā)展之前就猝死[20]，患有PAH的兒童比成年人更有可能死于肺血管痙攣性猝死。

五、診斷與預(yù)后評(píng)估差異

相較成人，兒童PAH的診斷更加困難與復(fù)雜。當(dāng)前大部分診斷標(biāo)準(zhǔn)都是建立在成人研究的基礎(chǔ)之上，這就容易忽略了兒童自身的具體情況，不能充分反映兒童病例的特點(diǎn)。臨床上，兒童PAH患者常不能同成人患者一樣自行描述呼吸困難、胸痛、暈厥等癥狀，而且兒童肺部與神經(jīng)功能發(fā)育不完善，出現(xiàn)癥狀后臨床上易誤診為上呼吸道感染、哮喘、癲癇等小兒常見(jiàn)病，從而影響兒童PAH的早期診斷[21]。因此，兒科醫(yī)療工作者需對(duì)兒童PAH的早期篩選提高重視，而對(duì)兒童PAH患者進(jìn)行大樣本臨床數(shù)據(jù)分析研究可能有助于臨床醫(yī)生針對(duì)不同類(lèi)型兒童PAH進(jìn)行更有效的早期診斷。

在一些病情評(píng)估方法上，兒童與成人在臨床應(yīng)用中存在顯著差異。6分鐘步行試驗(yàn)是一種評(píng)估心肺疾病狀態(tài)的工具，用來(lái)評(píng)價(jià)中、重度心肺疾病患者對(duì)治療干預(yù)的療效以及患者預(yù)后。但年齡較小的兒童往往很難遵守實(shí)驗(yàn)紀(jì)律，比如走動(dòng)時(shí)大聲哭鬧，測(cè)試時(shí)跑跳，情緒焦慮配合度差，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)法重復(fù)也不可靠[22]。在臨床上，6分鐘步行實(shí)驗(yàn)主要針對(duì)8歲以上的孩子，8歲以下的孩子可以配合檢查者用于自身前后對(duì)比，目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏不同年齡兒童的正常參考值。

在一些影像學(xué)檢查上，兒童相對(duì)成人要更多的處理以及面對(duì)更大風(fēng)險(xiǎn)。比如右心導(dǎo)管檢查術(shù)，不僅是診斷PAH金標(biāo)準(zhǔn)，也是指導(dǎo)PAH患者治療和判斷預(yù)后的最佳檢查手段。針對(duì)成人PAH患者，通常能夠在保持清醒及放松的狀態(tài)下使用局部麻醉，行導(dǎo)管置入來(lái)測(cè)量肺血管壓力情況，但在絕大多數(shù)的兒童PAH患者中無(wú)法做到。因此兒童PAH患兒通常選擇氣管插管下全麻進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查術(shù)。在臨床上，兒童PAH行右心導(dǎo)管檢查術(shù)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率為2%～6%，死亡率為0%～1.4%，這與患兒術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間二氧化碳潴留導(dǎo)致高碳酸血癥及缺氧等風(fēng)險(xiǎn)有密切關(guān)聯(lián)，而且2歲以下的兒童PAH發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)為年長(zhǎng)兒的3倍[23]，這使得患兒家屬對(duì)右心導(dǎo)管檢查術(shù)很難積極配合，從而延誤患兒的早期診斷，影響預(yù)后。

在一些生物診斷標(biāo)志物指標(biāo)上，兒童與成人PAH間也存在明顯差異。如腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)與N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)。在成人PAH中，依據(jù)BNP與NT-proBNP的值，可分為低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組，而兒童PAH則是根據(jù)嚴(yán)重程度分為低危和高危，BNP與NT-proBNP尚無(wú)統(tǒng)一界定標(biāo)準(zhǔn)，僅分為輕度升高和明顯升高。美國(guó)REVEAL 研究發(fā)現(xiàn)當(dāng) BNP(<50 ng·L-1)或 NT-proBNP(<300 ng·L-1)時(shí)，兒童PAH患者面臨的死亡風(fēng)險(xiǎn)將降低[24]。兒童與成人PAH常見(jiàn)差異總結(jié)(見(jiàn)表1)。

表1 兒童與成人肺動(dòng)脈高壓常見(jiàn)差異

六、治療差異

相比于成人，兒童PAH治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)匱乏，大多數(shù)是借鑒成人的治療指南或基于臨床兒科經(jīng)驗(yàn)[25]，導(dǎo)致在實(shí)際臨床中兒童PAH的診治更為困難。兒童PAH靶向治療在藥物種類(lèi)、劑型的選擇不足，存在更多的注意事項(xiàng)與禁忌，劑量計(jì)算比成人患者復(fù)雜。

藥物選擇上，兒童PAH患者主要存在以下問(wèn)題點(diǎn)：(1)鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCBs)的應(yīng)用不同，CCBs通過(guò)阻斷鈣離子通道，松弛血管平滑肌，降低肺動(dòng)脈壓，主要適用于急性血管擴(kuò)張陽(yáng)性PAH患者，但對(duì)于患有艾森曼格綜合征的PAH患兒不建議應(yīng)用CCBs治療[26]，其容易使患兒出現(xiàn)藥物性低血壓，危及生命；對(duì)于1歲以下的患兒，CCBs的負(fù)性肌力作用更加明顯，造成血壓迅速下降、心功能急性衰竭和急性肺水腫等危癥，所以嚴(yán)禁使用CCBs治療[27]。(2)磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase type-5 inhibitors, PDE-5I)如西地那非在兒童的應(yīng)用與成人存在差異，作為一氧化氮(NO)作用途徑的靶向藥物，能夠提高肺血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量而擴(kuò)張肺部血管。在成人PAH應(yīng)用廣泛，可明顯改善患者用氧能力及通氣效率，而在兒童PAH中，近年來(lái)才開(kāi)始逐步臨床應(yīng)用。根據(jù)美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)兒童PAH的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示[28]，接受中、高劑量西地那非治療的患兒能改善心肌氧耗量、平均肺動(dòng)脈壓力和心功能等級(jí)，但猝死風(fēng)險(xiǎn)卻隨之增加[29]；低劑量的西地那非治療對(duì)兒童PAH卻無(wú)明顯臨床效果，在成人中，未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。美國(guó)FDA建議將西地那非作為兒童PAH的推薦用藥，但需避免大劑量使用，并且仍需要大規(guī)模多中心臨床應(yīng)用研究。

藥物的劑型也影響其在兒童PAH中的使用，如前列環(huán)素類(lèi)藥物伊洛前列素，在先天性心臟病圍術(shù)期PAH患兒效果顯著。但該藥半衰期較短，每天至少需要吸入6次，患兒因年齡限制難以同成人一樣，迅速掌握正確的吸入方法，并容易誘發(fā)支氣管痙攣引起劇烈咳嗽，從而大大降低患兒的依從性，因此在一定程度上限制了該藥在兒童中的推廣應(yīng)用[30-31]。

在藥物代謝動(dòng)力學(xué)上，兒童PAH與成人存在差異。曲前列尼爾，國(guó)內(nèi)唯一靜脈/皮下給藥的前列環(huán)素類(lèi)靶向藥物，在兒童與成人患者間廣泛應(yīng)用[32]。在1.25～125 ng·kg-1·min-1劑量范圍內(nèi)，曲前列尼爾的劑量與血藥濃度呈正線性相關(guān)。但較于成人，曲前列尼爾在兒童PAH中擁有更快的藥物代謝速度，且患兒年齡越小，藥物代謝速度越快[33-34]，使得兒童的劑量-血藥濃度關(guān)系與成人存在明顯差異。所以針對(duì)不同年齡段的兒童PAH，曲前列尼爾的濃度及滴注速度選擇，需進(jìn)一步臨床研究。

兒童PAH的藥物劑量不能是在成人劑量基礎(chǔ)上作簡(jiǎn)單的減法。兒童PAH對(duì)于藥物劑量的反應(yīng)性波動(dòng)很大，而且部分患兒存在對(duì)藥物敏感性差，錯(cuò)誤劑量還可能導(dǎo)致病情急劇惡化。目前臨床上大部分藥物的研究與實(shí)驗(yàn)都是基于成人，很少單獨(dú)進(jìn)行兒童的藥物臨床試驗(yàn)，藥物的有效性與安全性仍需要進(jìn)一步評(píng)估。波生坦作為首個(gè)國(guó)內(nèi)獲批治療兒童肺動(dòng)脈高壓的藥物，其能夠改善甚至逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)及心室肥厚。但針對(duì)兒童群體的合適劑量仍在研究討論之中，目前臨床上推薦的劑量為2mg·kg-1·d-1，但是臨床反饋表明兒童患者采用該劑量并不能達(dá)到與成人相當(dāng)血藥濃度，影響藥物臨床實(shí)際治療效果，而我國(guó)目前也尚缺乏波生坦在兒童PAH使用的全國(guó)性多中心研究[35]。

所以在臨床治療工作中，需密切注意藥物的使用情況、患兒對(duì)藥物反應(yīng)情況、藥物治療效果，隨時(shí)根據(jù)臨床實(shí)際調(diào)整治療方案，出院后加強(qiáng)隨訪工作并定期進(jìn)行評(píng)估。常見(jiàn)藥物差異總結(jié)(見(jiàn)表2)。

表2 兒童與成人肺動(dòng)脈高壓常見(jiàn)治療藥物差異

七、總結(jié)與展望

綜上所述，兒童對(duì)比成人PAH在病因、流行病學(xué)、遺傳、病理、診斷、治療等方面均存在明顯差別，開(kāi)展針對(duì)兒童PAH患者的大規(guī)模、多中心臨床研究，并根據(jù)臨床研究所得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定更符合兒童PAH的診治指南，將有利于提升兒童PAH的早期診斷率、長(zhǎng)期生存率及生活質(zhì)量。