羅聰麗 易坤昌 林攀

急性腦梗死是臨床上死亡率及致殘率均較高的神經(jīng)科急癥。急性腦梗死時(shí)間窗內(nèi)最主要的治療是靜脈溶栓和機(jī)械取栓。但由于各種原因，多數(shù)急性腦梗死患者無法在發(fā)病4.5 h內(nèi)就診得到早期治療，且不具備機(jī)械取栓的治療指征，此種情況稱之為超時(shí)間窗急性腦梗死，一般指腦梗死發(fā)病4.5～8 h[1]。因此，對(duì)超時(shí)間窗急性腦梗死患者而言，采取更加積極有效的方法對(duì)其治療至關(guān)重要。丁苯酞本身作為治療急性腦梗死的常用藥物，其優(yōu)勢(shì)在于可有效改善患者的腦部微循環(huán)及血流量，但部分患者的預(yù)后仍不樂觀[2]。替羅非班作為一種新型的抗血小板聚集類藥物，特異性及可逆性較強(qiáng)，抗血栓治療效果顯著?；诖?，福建省龍巖市第二醫(yī)院將替羅非班與丁苯酞聯(lián)合應(yīng)用于超時(shí)間窗急性腦梗死患者中，并對(duì)其療效、神經(jīng)功能缺損程度及血清血紅素加氧酶-1（HO-1）、血管生成素-1（Ang-1）、P-選擇素（P-selectin）及溶酶體膜糖蛋白（CD63）等指標(biāo)變化進(jìn)行觀察，旨在更加科學(xué)全面的評(píng)價(jià)該聯(lián)合治療方法的優(yōu)勢(shì)，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2020年1月-2021年9月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的超時(shí)間窗急性腦梗死患者108例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[3]《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次發(fā)病，且發(fā)病至治療時(shí)間為4.5～8 h；出現(xiàn)了神經(jīng)功能缺損情況；經(jīng)臨床表現(xiàn)、頭顱CT或MRI確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)占位、出血性腦血管??；血小板低于90×109/L，有其他血液系統(tǒng)疾?。缓喜?yán)重的心肺肝腎功能不全；合并自身免疫性疾?。患韧嬖谒幬锘蚓凭珵E用史；進(jìn)入研究前的一個(gè)月內(nèi)接受過手術(shù)、輸血或存在感染；對(duì)本次研究用藥存在過敏史；臨床資料不全或缺失。采取隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與觀察組，每組54例。本次試驗(yàn)已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者家屬知情同意本次試驗(yàn)。

1.2 方法 兩組均給予控制血壓、血脂、血糖，維持水電解質(zhì)平穩(wěn)及改善機(jī)體循環(huán)等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組給予丁苯酞膠囊（生產(chǎn)廠家：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1 g）治療，口服，每次0.2 g，每日3次，服用14 d。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組加用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液[生產(chǎn)廠家：四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183517，規(guī)格：100 mL∶鹽酸替羅非班（按C22H36N2O5S計(jì)）5 mg與氯化鈉0.9 g]治療，靜脈內(nèi)給予負(fù)荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過1 mg），后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24 h。兩組治療期間對(duì)其心電圖及肝腎功能指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比兩組臨床療效、治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、凝血功能指標(biāo)、HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63，對(duì)比治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1 臨床療效 參考NIHSS評(píng)分對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，經(jīng)過治療后患者的NIHSS評(píng)分減少90%～100%評(píng)為治愈；NIHSS評(píng)分減少46%～89%評(píng)為顯效；NIHSS評(píng)分減少18%～45%評(píng)為有效；NIHSS量表評(píng)分減少0～17%評(píng)為無效；以治愈+顯效+有效之和作為總有效[4]。

1.3.2 NIHSS評(píng)分 分別在治療前、治療后14 d及治療后28 d對(duì)患者NIHSS評(píng)分進(jìn)行測(cè)評(píng)，得分越高，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重[5]。

1.3.3 血清指標(biāo) 分別在治療前及治療后采集患者的空腹靜脈血3 mL，放入離心機(jī)中做離心處理，離心速度為每分鐘3 000 r，共離心10 min，提取血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清HO-1、Ang-1及P-selectin測(cè)定，采用流式細(xì)胞儀對(duì)CD63測(cè)定。

1.3.4 凝血功能指標(biāo) 分別在治療前后抽取患者的空腹靜脈血3 mL，采取全自動(dòng)血凝分析儀對(duì)血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間（PT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值進(jìn)行測(cè)定。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值=（患者PT/正常對(duì)照PT）ISI（ISI：國(guó)際敏感度指數(shù)，1.35）。

1.3.5 常見不良反應(yīng) 包括消化道反應(yīng)、牙齦出血、非癥狀性顱內(nèi)出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（xˉ±s）表示，采取t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對(duì)比 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比

2.2 兩組臨床療效對(duì)比 觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.364，P=0.023），見表2。

表2 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分對(duì)比 兩組治療前NIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后14、28 d，觀察組NIHSS評(píng)分均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分對(duì)比[分，（）]

表3 兩組治療前后NIHSS評(píng)分對(duì)比[分，（）]

2.4 兩組治療前后血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平對(duì)比 兩組治療前血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組血清HO-1、P-selectin、CD63水平均較對(duì)照組低，Ang-1水平較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平對(duì)比（）

表4 兩組治療前后血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平對(duì)比（）

2.5 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)對(duì)比 兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值分別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)對(duì)比（）

表5 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)對(duì)比（）

2.6 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

有研究報(bào)道指出，超時(shí)間窗急性腦梗死在早期進(jìn)展期間可因血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的改變而導(dǎo)致腦部血流不暢，甚至可導(dǎo)致腦組織發(fā)生一系列的缺血缺氧壞死等改變，加重對(duì)神經(jīng)功能造成的損傷[6]。此時(shí)若未能得到及時(shí)有效的治療非常容易因血栓的形成而導(dǎo)致腦水腫的出現(xiàn)，進(jìn)而誘發(fā)“瀑布反應(yīng)”，導(dǎo)致患者病情加重甚至死亡。也有臨床資料證實(shí)，超時(shí)間窗急性腦梗死在臨床工作中由于受到了治療時(shí)間窗的限制，相當(dāng)一部分患者已經(jīng)失去了疾病的最佳治療機(jī)會(huì)[7]。因此，對(duì)此類患者采取積極有效的方法改善血液供應(yīng)，減少神經(jīng)功能損傷具有重要意義。

在當(dāng)前臨床工作中用于治療急性腦梗死的方法較多，且經(jīng)過大量研究證實(shí)，聯(lián)合用藥治療急性腦梗死可獲得更好的效果[8]。丁苯酞以d1-3-正丁基苯酞為主要活性成分，在進(jìn)入人體之后可快速通過血腦屏障，對(duì)腦梗死所導(dǎo)致的腦損傷這一病理改變起到阻礙效果，可發(fā)揮降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、清除過多氧自由基，提高抗氧化酶活性等一系列的作用，從而有效的改善腦缺血區(qū)的血流量及微循環(huán)，提高腦能量代謝的同時(shí)減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，由此促進(jìn)腦部缺血組織的血流量及受損神經(jīng)功能的恢復(fù)[9-10]。替羅非班屬于血小板受體GPⅡb/Ⅲa類特異性拮抗劑，可發(fā)揮較強(qiáng)的抗血小板聚集作用，明顯減少血小板的形成[11-12]。另外，替羅非班在進(jìn)入人體之后可對(duì)腦血管的擴(kuò)張產(chǎn)生促進(jìn)效果，進(jìn)一步改善腦組織能量代謝及微循環(huán)狀態(tài)，從而提高療效[13-14]。兩者聯(lián)合的作用機(jī)制在于，一方面可對(duì)血小板的聚集產(chǎn)生阻斷作用，對(duì)血栓的形成進(jìn)行抑制，另一方面改善腦組織血液循環(huán)，促進(jìn)恢復(fù)已經(jīng)受損的腦組織功能[15-16]。

在本次研究中，本院就超時(shí)間窗急性腦梗死患者行替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療的效果進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療后臨床總有效率較高，NIHSS評(píng)分明顯降低（P＜0.05），說明二者聯(lián)合應(yīng)用的作用效果顯著。同時(shí)，在本次研究中，就患者的血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平進(jìn)行觀察，其中血清HO-1作為血紅素加氧酶家族當(dāng)中的一個(gè)重要成員，該指標(biāo)在腦組織缺血損傷時(shí)多呈現(xiàn)出較高的表達(dá)水平，可對(duì)缺血再灌注損傷進(jìn)行抑制而發(fā)揮保護(hù)腦組織的作用[17-18]。Ang-1則是一種間質(zhì)血管新生的重要蛋白，被認(rèn)為是血管保護(hù)性標(biāo)志物，可對(duì)血管的形成產(chǎn)生促進(jìn)效果，對(duì)組織損傷修復(fù)帶來正面影響。P-selectin在臨床工作中多被用于評(píng)價(jià)患者血小板活化程度，其作用機(jī)制在于當(dāng)P-selectin水平升高后，進(jìn)一步導(dǎo)致血小板的蓄積并加快血栓的形成，加重病情[19]。CD63的作用機(jī)制在于當(dāng)前得以釋放后可促進(jìn)血栓的形成，加重當(dāng)前病情。本次結(jié)果顯示，觀察組治療后與對(duì)照組治療后相比，觀察組血清HO-1、P-selectin、CD63水平均較低，Ang-1水平較高（P＜0.05），分析出現(xiàn)此結(jié)果的原因是丁苯酞的應(yīng)用可有效增加腦組織缺血區(qū)域內(nèi)毛細(xì)血管的數(shù)量，進(jìn)而有效的改善腦部血液灌注量，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)。而替羅非班的應(yīng)用則可有效避免血栓的形成，改善腦血管痙攣及當(dāng)前患者的腦組織缺血程度，更好地促進(jìn)腦組織的修復(fù)，也有效改善了血管內(nèi)皮損傷[20]。二者聯(lián)合應(yīng)用相互協(xié)同，作用效果突出。另外，兩組治療期間均無明顯不良反應(yīng)，安全性有保證。

綜上所述，超時(shí)間窗急性腦梗死患者行替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療可獲得顯著效果，可改善神經(jīng)功能缺損癥狀，同時(shí)可調(diào)節(jié)血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平，且并不會(huì)對(duì)凝血功能指標(biāo)帶來不良影響，未增加明顯的不良反應(yīng)，安全性較高。