沈輝

乳腺癌是乳腺上皮細胞在多種致癌因子的作用下發(fā)生增殖失控而出現(xiàn)的惡性病變，早期表現(xiàn)主要為乳房腫塊、腋窩淋巴結(jié)腫大等，晚期可出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，危及生命[1]。乳腺癌發(fā)病可嚴重影響婦女的身心健康，一項關于全球癌癥的統(tǒng)計研究表明，乳腺癌的發(fā)病率、病死率較高，且呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢[2]。乳腺癌的治療方法以手術、放化療為主，在明確手術指征的前提下，采取乳房切除術或改良根治術，能夠取得良好療效，但術前需要確認腫瘤細胞是否轉(zhuǎn)移，避免過度清掃腋窩淋巴結(jié)。乳腺超聲是既往乳腺癌診斷的常見項目，病灶的聲像特征及血流分布等關鍵參數(shù)能夠為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（axillary lymph node metastasis，ALNM）的早期診斷提供重要依據(jù)，其敏感度與特異度較高[3]。腫瘤標志物是腫瘤組織直接產(chǎn)生或者與腫瘤密切相關的物質(zhì)，有研究報道了其對子宮頸癌、輸卵管癌等婦科疾病的診斷價值，并分析了腫瘤標志物檢測結(jié)果與婦科腫瘤性質(zhì)的關系[4-5]。在ALNM 診斷中，腫瘤標志物的檢測結(jié)果，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移等情況的判斷有重要的參考作用。本研究圍繞乳腺癌患者ALNM 的診斷展開討論，重點分析超聲檢查聯(lián)合腫瘤標志物檢測的效能，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月-2021 年12 月泰安市腫瘤防治院收治的100 例原發(fā)性乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：（1）符合文獻[6]中乳腺癌的診斷標準；（2）擇期進行改良根治術；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）遠處轉(zhuǎn)移；（2）既往有放化療史；（3）合并其他腫瘤性疾??；（4）合并血液系統(tǒng)疾病?；颊吣挲g34～72 歲，平均（53.27±6.41）歲；組織學分級為Ⅰ級21 例，Ⅱ級46 例，Ⅲ級33 例；病理類型為浸潤性導管癌83 例，浸潤性小葉癌17 例。按病理診斷結(jié)果進行分組，其中59 例患者確認為ALNM 為轉(zhuǎn)移組，余下41 例患者為未轉(zhuǎn)移組。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 乳腺超聲檢查：平臥位，充分暴露腋窩，探頭頻率參數(shù)設置為12～16 MHz；按乳腺超聲檢查要求對乳腺部位進行掃查，重點掃描乳腺腫塊部位，記錄腫塊直徑、淋巴結(jié)形態(tài)、血流信號等關鍵參數(shù)。超聲檢查設備為PhilipsHD7 彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)。超聲判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標準為：（1）皮質(zhì)局限性突起，皮質(zhì)彌漫性增厚（＞3 mm）或偏心性增厚（一端厚度達另一端2 倍以上）；（2）淋巴結(jié)呈橢圓形或圓形，長短徑之比＜2；（3）淋巴結(jié)門強回聲消失或偏移；（4）血流信號雜亂，阻力增高[7-10]。

腫瘤標志物檢測：清晨采集3 mL 空腹靜脈血，進行常規(guī)離心處理，分離血清，并將樣本保存于-20 ℃環(huán)境中，檢測血清中的癌胚抗原（CEA）及細胞角蛋白19（CK19）。檢測所用儀器為賽默飛iBright-全自動化學發(fā)光免疫分析儀，嚴格按儀器說明書進行操作。陽性診斷標準為CEA≥10 ng/mL，CK19≥6.6 ng/mL。所有檢查均在患者知情、同意的情況下進行，聯(lián)合檢測結(jié)果的認定標準為：超聲檢查、腫瘤標志物檢測中任意一項為陽性，則整體結(jié)果為陽性。

1.3 觀察指標 比較轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組的超聲聲像特征；比較兩組CEA、CK19 水平；比較不同檢測項目的敏感度和特異度。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用（x-±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組超聲聲像特征比較 轉(zhuǎn)移組的淋巴結(jié)長徑≥7 mm、邊界不清晰、內(nèi)部回聲不均勻、血流信號豐富、縱橫徑之比＜2 的占比均高于未轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組超聲聲像特征比較[例（%）]

表1 （續(xù)）

2.2 兩組腫瘤標志物水平比較 轉(zhuǎn)移組的CEA、CK19 水平均高于未轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。轉(zhuǎn)移組CK19 陽性率為89.83%（53/59），高于未轉(zhuǎn)移組的42.37%（25/41）；轉(zhuǎn)移組CEA 陽性率為91.53%（54/59），高于未轉(zhuǎn)移組的33.90%（20/41），差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=11.737、22.972，P＜0.001）。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較[ng/mL，（）]

表2 兩組腫瘤標志物水平比較[ng/mL，（）]

2.3 不同檢測項目的敏感度與特異度比較 不同指標的檢查情況見表3。乳腺超聲檢查診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為74.58%（44/59），特異度為82.93%（34/41）；CK19 的敏感度為89.83%（53/59），特異度為39.02%（16/41）；CEA 的敏感度為91.53%（54/59），特異度為51.22%（21/41）；聯(lián)合檢測的敏感度為98.31%（58/59），特異度為43.90%（18/41）。聯(lián)合檢測的敏感度高于超聲檢查，特異度低于超聲檢查，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=14.172、13.456，P＜0.05）。聯(lián)合檢測的敏感度均高于CK19 檢測與CEA 檢測，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=3.797、2.810，P=0.051、0.094）。聯(lián)合檢測特異度 高于CK19 檢測，但低于CEA 檢測，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.201、0.440，P=0.654、0.507）。

表3 不同指標的檢查情況（例）

3 討論

外科手術是乳腺癌規(guī)范治療的重要基礎，對乳腺癌患者的轉(zhuǎn)歸有重要意義。腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）是乳腺癌外科手術的重要組成部分，其根本目的是掌握病灶轉(zhuǎn)移的相關信息，降低局部復發(fā)風險，提高患者的存活率[11]。在既往診治過程中，乳腺癌患者早期有出現(xiàn)ALNM 的可能性，一旦術前未明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，按照常規(guī)清掃術標準對患者實施ALND，很容易出現(xiàn)清掃過度的現(xiàn)象，繼而導致疼痛、淋巴液回流障礙等問題。針對乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)清掃問題，有研究指出，手術清掃選擇與患者是否發(fā)生ALNM 密切相關，未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的明確證據(jù)，貿(mào)然對患者實施ALND，有破壞原有免疫屏障的風險，繼而導致病灶的遠處轉(zhuǎn)移[12]。張浩等[13]通過Meta 分析方法探討了乳腺癌患者淋巴水腫的危險因素，確定了實施ALND、ALND 范圍增加與淋巴水腫之間的關系。因此，ALNM 的準確診斷是合理實施ALND 的重要前提之一，探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷方法，掌握ALND 的具體指征，綜合評估患者行ALND 的收益與風險，對降低病灶遠處轉(zhuǎn)移、淋巴水腫等事件的發(fā)生率具有重要意義。

目前，ALNM 的診斷主要有兩種思路，一種思路是利用乳腺超聲檢查直接觀察患者的腋窩淋巴結(jié)情況，根據(jù)形態(tài)、回聲、血流信號等超聲聲像特征，結(jié)合既往的閱片經(jīng)驗，對ALNM 的發(fā)生情況進行綜合判斷；另一種思路是對乳腺癌相關腫瘤標志物的血清濃度進行檢測，標志物檢測結(jié)果能夠為腫瘤組織的發(fā)展提供參考信息。超聲是臨床普及率較高的影像檢查技術，具備操作便捷、診斷成本低、安全無創(chuàng)等優(yōu)勢，在ALNM 診斷中有著重要應用。一項關于新發(fā)浸潤性乳腺癌ALNM 診斷的研究顯示，超聲評價ALNM 的敏感度為35.7%（46/129），特異度為98.9%（181/183）[14]。劉平賢等[15]指出，超聲檢查中的淋巴結(jié)長短軸比、內(nèi)部回聲情況與ALNM的發(fā)生有著一定的關聯(lián)?；贏LNM 患者超聲圖像的特征，結(jié)合淋巴結(jié)形態(tài)與關鍵圖像參數(shù)等結(jié)果，臨床醫(yī)師能夠更加客觀地判斷檢查對象是否存在ALNM，從而為后續(xù)手術方案的設計提供可靠依據(jù)。但單純依靠超聲技術進行ALNM 診斷的策略也存在明顯弊端，如部分患者在出現(xiàn)ALNM 的早期，超聲圖像未見內(nèi)部回聲不均勻、邊界不清等特征，后經(jīng)病理檢查確認為ALNM，此類漏診事件可能影響到后續(xù)的淋巴結(jié)清掃工作，增加病灶局部復發(fā)風險。與超聲檢查相比，腫瘤標志物檢測采取完全不同的診斷思路，在ALNM 早期，患者的血清標本即可檢測出部分標志物濃度異常，兩者聯(lián)合應用，互為補充，具有提高診斷準確率的可能性。目前，乳腺癌患者ALNM 診斷適用的標志物種類較多，如CEA、CK19、糖類抗原125（CA125）等[16]。CEA 是既往乳腺癌輔助診斷的常用指標，與健康體檢者相比，乳腺癌患者的CEA 水平偏高，CEA 檢測結(jié)果可用于患者疾病的診斷、病情的評估及后續(xù)療效的預測[17-18]。CK19 主要來源于上皮細胞骨架，惡性上皮細胞的蛋白酶激活可加速細胞角蛋白（CK）的降解，大量CK19 片段隨即進入血液之中，有研究點認為，CK19 異常上升是腫瘤細胞入血的重要標志[19]。而在ALNM 診斷方面，張昊等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CK19 檢測水平可提示腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)，實現(xiàn)微轉(zhuǎn)移病灶的測定?；谏鲜龇治?，CEA、CK19 檢測結(jié)果，對乳腺癌患者ALNM 的診斷有一定的預測作用。

本研究側(cè)重分析超聲、CEA 與CK19 檢測診斷ALNM 的效能，評估超聲與腫瘤標志物聯(lián)合檢查對乳腺癌手術治療的價值。通過對比兩組患者的超聲檢查結(jié)果，轉(zhuǎn)移組邊界不清晰、內(nèi)部回聲不均勻、淋巴結(jié)長徑≥7 mm 的檢出率更高，且轉(zhuǎn)移組患者普遍血流信號較豐富，提示上述特征可作為超聲診斷ALNM 的參考。但從檢查結(jié)果的準確程度來看，乳腺超聲診斷ALNM 的敏感度僅為74.58%，特異度為82.93%，考慮單用超聲技術有較高的誤診、漏診風險。腫瘤標志物檢測結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移組的CEA、CK19 水平均高于非轉(zhuǎn)移組，轉(zhuǎn)移組的CK19、CEA濃度分別為（16.41±8.07）、（16.86±4.55）ng/mL；未轉(zhuǎn)移組的CK19、CEA 濃度分別為（8.70±3.54）、（9.71±4.60）ng/mL，提示可將CK19、CEA 檢測水平納入ALNM 的診斷體系中，結(jié)合血清中標志物的濃度，判斷患者是否存在ALNM。從兩種標志物檢測的敏感度與特異度來看，兩者的敏感度雖然高于超聲檢查，但特異度較低，提示標志物檢測對陰性樣本的敏感程度較低。在聯(lián)合檢測方面，本研究采取的認定標準為超聲檢查、腫瘤標志物檢測中任意一項顯示陽性，則整體結(jié)果為陽性。對比聯(lián)合檢測與單一檢測項目的效能，超聲聯(lián)合腫瘤標志物的敏感度為98.31%，高于超聲檢查的74.58%，但特異度較低，僅為43.90%。聯(lián)合檢測的敏感度均高于CK19 檢測與CEA 檢測，特異度高于CK19 檢測，但低于CEA 檢測，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。僅從數(shù)值看，聯(lián)合檢測雖然能夠提高對ALNM 診斷的敏感度，但需要以“降低特異度”為代價；聯(lián)合檢測與單一腫瘤標志物檢測的敏感度與特異度對比差異并無統(tǒng)計學意義，并未體現(xiàn)出“聯(lián)合”的價值。而本研究聯(lián)合檢測的結(jié)果是根據(jù)預先制訂的認定標準給出，認定標準尚有改進空間，加之本研究的樣本量不足，兩種檢測項目的結(jié)果能夠為ALNM 提供更加豐富的依據(jù)，聯(lián)合檢測仍具有其臨床意義?；谝陨戏治?，聯(lián)合檢測有提高診斷準確率的可能性，但需警惕特異度低造成的誤診事件，結(jié)合乳腺超聲檢查的表現(xiàn)，在ALNM 的診斷實踐中，可先通過乳腺超聲檢查排除部分非ALNM 的患者，然后對患者進行CK19、CEA 檢測，借助多檢測項目提供的信息，準確篩選出ALNM 患者。本研究尚存在不足，如采取的認定策略相對簡單，納入研究的樣本偏少，后續(xù)研究可圍繞如何優(yōu)化聯(lián)合檢測方案、提升聯(lián)合檢測的特異度等問題進行分析，并適當擴大樣本量，就各項目檢測結(jié)果與乳腺癌患者發(fā)生ALNM 的相關性做進一步探討。

綜上所述，超聲與腫瘤標志物聯(lián)合檢測對乳腺癌患者術前ALNM 的診斷有參考價值，可提高ALNM 診斷的準確率，但聯(lián)合檢測的特異度較低，有必要從診斷策略優(yōu)化角度進行分析，保證診斷結(jié)果的準確度。