薛建華 陳建杰 董鶴萍

1.上海市浦東傳染病醫(yī)院中醫(yī)科 (上海， 201299) 2.上海曙光醫(yī)院肝炎科 3.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院門診辦公室

慢性乙型肝炎在我國是比較常見的傳染性疾病，乙型肝炎病毒攜帶者人數(shù)已然逾1.3億，并且這些人群中有15%～25%的患者可能會(huì)進(jìn)展成肝硬化或乙型肝炎相關(guān)性肝細(xì)胞癌[1]。目前對(duì)于本病的主要治療就是針對(duì)乙型肝炎病毒進(jìn)行合理的抗病毒療法[2]，但是本病的根治率仍十分低，因此最終的治療效果仍然不令人滿意。本病治療療程較長(zhǎng)，并且治療過程中由于依從性或者病情的特點(diǎn)，容易出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[3]。上海曙光醫(yī)院肝炎科的名中醫(yī)陳建杰教授是上海中醫(yī)藥大學(xué)二級(jí)教授，同時(shí)也是國家中醫(yī)藥管理局第六批名醫(yī)傳承指導(dǎo)教師，從事傳染性肝病臨床與研究工作四十載，有著極為豐富的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，其醫(yī)療技術(shù)精湛。筆者有幸跟師陳建杰教授十余載，現(xiàn)通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)收集陳建杰教授治療慢性乙肝的門診典型有效處方53首，并對(duì)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)分析，以期通過數(shù)據(jù)分析的方法總結(jié)陳建杰教授治療慢性乙型肝炎的用藥經(jīng)驗(yàn)、處方規(guī)律及分析其學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 處方來源 本研究納入陳建杰教授教授2016年1月至2019年12月于曙光醫(yī)院及浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院門診治療慢性乙型肝炎的病例。共計(jì)篩選出53首經(jīng)驗(yàn)方劑，涉及藥物86味。

1.2 處方錄入與核對(duì) 將經(jīng)過整理篩選的共計(jì)53首有效方劑的數(shù)據(jù)由專人錄入傳承輔助平臺(tái)軟件2.5，同時(shí)在藥物命名上面統(tǒng)一采用《中醫(yī)大詞典》、《中華人民共和國藥典》、《中藥大辭典》等權(quán)威書籍中的規(guī)范，在所選方劑中涉及到的每一味中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，規(guī)避習(xí)慣用命以及別名，錄入時(shí)一律使用中藥的通用名稱，如有對(duì)中藥藥名進(jìn)行縮略寫法的情況，則根據(jù)相關(guān)藥味的藥典記錄，給予名稱補(bǔ)全。例如山萸肉的規(guī)范名稱采用山茱萸，制川軍的規(guī)范名稱采用制大黃；如遇到由于用藥部位的不同而出現(xiàn)命名不同的情況，則一律將中藥材統(tǒng)一命名，如瓜蔞子、瓜蔞仁錄入為瓜蔞；如遇到因炮制方法的不同，而中藥名稱不同的情況，則同樣進(jìn)行統(tǒng)一的命名，如炒梔子、焦梔錄入為梔子等。為保障項(xiàng)目后期數(shù)據(jù)分析的精準(zhǔn)可靠，在完成錄入所選得處方數(shù)據(jù)后，由受過項(xiàng)目培訓(xùn)的專人將處方數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)及審核。

1.3 數(shù)據(jù)分析 選擇中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)2.5中的模塊化統(tǒng)計(jì)報(bào)表功能，選數(shù)據(jù)分析模塊，選中所錄入并納入統(tǒng)計(jì)的所有方劑，隨后進(jìn)行組方規(guī)律分析，具體分析內(nèi)容包括三項(xiàng)內(nèi)容：“頻次統(tǒng)計(jì)”、“組方規(guī)律”以及“新方分析”。本次研究的統(tǒng)計(jì)分析方法采用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中對(duì)于方劑及中藥藥味的頻數(shù)分析、關(guān)聯(lián)分析、復(fù)雜熵聚類等計(jì)算方法[6]。

2 結(jié)果

2.1 常用藥物頻次分析 對(duì)所收集的方劑信息及相關(guān)藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)提示，在被使用的頻次上居前五位的中藥從高到低分別為蒼術(shù)、白術(shù)、延胡素、茯苓、茵陳，而出現(xiàn)的頻次超過10次的中藥共有14味，根據(jù)所使用的頻次由高頻次至低頻次進(jìn)行排序，見表 1。

表1 陳建杰教授治療慢性乙型肝炎方中頻次≥10次的藥物

2.2 高頻次藥對(duì) 根據(jù)中藥藥物在所統(tǒng)計(jì)方劑中出現(xiàn)的藥對(duì)組合的使用頻次由高頻次至低頻次進(jìn)行排序，共計(jì)有82條數(shù)據(jù)，選取前10組。其中白術(shù)、蒼術(shù)、延胡素、茯苓、茵陳這五味中藥的相互間組合的被使用的頻次位居前列。見表2。

表2 陳建杰教授治療慢性乙型肝炎方中藥對(duì)頻次

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的配伍規(guī)律及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò) 設(shè)定支持度個(gè)數(shù)15、置信度0.85，使用頻次由高到低的次序排列，前31條藥物相關(guān)關(guān)聯(lián)規(guī)則見表3?；趥鞒休o助系統(tǒng)中的配伍規(guī)律復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，通過數(shù)據(jù)挖掘，我們歸納出核心藥物為蒼術(shù)、炒白術(shù)、延胡索、茯苓、茵陳等，同時(shí)為了更為直觀地展現(xiàn)出根據(jù)以上支持度與置信度歸納出來的核心藥物組合模式，繪制出網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖 1。

表3 陳建杰教授治療慢乙肝有效方劑中藥物關(guān)聯(lián)度

圖1 陳建杰教授治療慢性乙型肝炎方中核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖 (支持度個(gè)數(shù)=15，置信度=0.85)

2.4 基于熵聚類的核心組合及新處方 根據(jù)所納入的經(jīng)驗(yàn)方劑的總數(shù)，設(shè)定不同的參數(shù)配比進(jìn)行聚類分析，對(duì)處方庫中分析出的相應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，最終選擇采用相關(guān)度設(shè)置為6，懲罰度設(shè)置為2，運(yùn)用熵聚類算法，萃取歸納出新方核心組合共6組，分別包括“黨參_菊花_炒白芍”等，見表4。運(yùn)用熵聚類方法進(jìn)一步組合，萃取出新處方共3首，見表5；新處方的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)架圖見圖2。

圖2 新處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)(相關(guān)度=6，懲罰度=2)

表4 陳建杰教授治療慢性乙型肝炎新處方核心藥物組合 (相關(guān)度=6，懲罰度=2)

表5 陳建杰教授治療慢性乙型肝炎新處方 (相關(guān)度=6，懲罰度=2)

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)命名本病為“慢性乙型肝炎”，而在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論中，將本病歸在脅痛、肝著、痞滿、黃疸等范圍，往往以疾病不同階段的表現(xiàn)作為病名。根據(jù)內(nèi)因和外因上來闡述，古代醫(yī)家把本病的病因進(jìn)行過分析，引起本病的最根本的內(nèi)因在于人體的正氣出現(xiàn)了虧損，而外部原因在于感受到了濕熱邪毒。在目前被廣泛認(rèn)同的相關(guān)觀念中，下述觀念的可接受程度較高，即乙肝病毒的病因是因?yàn)楦惺艿搅藵駸嵝岸净蛘呦忍旄惺芴ザ緦?dǎo)致，而在體內(nèi)，由于被濕熱邪毒長(zhǎng)期滯留，從而熏蒸到了肝膽，所以會(huì)引發(fā)致肝膽的疏泄功能失去了本應(yīng)正常的功能，隨著肝膽的疏泄功能失去正常，則引發(fā)脾的健運(yùn)功能也出現(xiàn)異常，最后誘發(fā)脾氣虛弱，且出現(xiàn)濕熱的內(nèi)滯狀態(tài)，因此本病的病位雖然在肝膽，但是隨著本病的發(fā)生發(fā)展，和脾胃腎的關(guān)系顯得尤為緊密。胡世平[4]認(rèn)為，本病的根本病因是體虛，而濕熱疫毒是其外因，因此濕熱在標(biāo)，或伴隨著血瘀，而人體因?yàn)檎龤獾娜狈Γ谠獾搅司哂袕?qiáng)大邪毒之氣的乙肝病毒的侵襲后，體內(nèi)本就不足的正氣無法抵抗外界邪氣的入侵，從而引發(fā)了本病。吳顥昕[5]認(rèn)為，內(nèi)外兩方面的原因是本病發(fā)病的最重要的病因，其一外因主要是因?yàn)闈駸岫拘暗那址?，其二?nèi)因最主要是由于肝郁脾虛的存在，兩種因素在內(nèi)外相互作用，導(dǎo)致肝臟與脾臟的功能失司，而肝脾失調(diào)，則可以引發(fā)機(jī)體的氣血運(yùn)行不暢，從而最終導(dǎo)致濕熱留于體內(nèi)而發(fā)病。因此肝郁脾虛的狀態(tài)是本病病發(fā)的最根本的因素，而濕熱邪毒是疾病之表象。池曉玲[6]也認(rèn)為本病的重要病機(jī)在于肝郁脾虛證，而濕熱邪毒、瘀血積滯是本病之標(biāo)。楊廣棟[7]也認(rèn)為，慢性乙型肝炎的發(fā)病因素有濕熱內(nèi)蘊(yùn)、脾胃虛弱、肝郁氣滯、瘀血內(nèi)阻、陽氣虛若、陰氣不足，同時(shí)這些因素是互相影響互為因果的，本病常常會(huì)存在有兩種因素同時(shí)存在的現(xiàn)象，然而歸根接底是本病的十分重要一個(gè)因素就是濕熱，因此濕熱能夠在本病發(fā)展全程做到伴隨始終。在中醫(yī)治療過程中，整體觀念與辨證論治是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)疾病治療的最大特色和優(yōu)勢(shì)，在對(duì)慢性乙型肝炎的證候研究結(jié)果中，我們已經(jīng)歸納除了相關(guān)的最主要證型，主要分為肝郁脾虛型、肝膽濕熱型、肝腎陰虛型、瘀血阻絡(luò)型以及脾腎陽虛型這5個(gè)被共識(shí)指南廣泛接受的證型，并且研究證明肝郁脾虛型和肝膽濕熱型在這5個(gè)證型中最為常見[8]。

本次研究中，共計(jì)納入了53首經(jīng)驗(yàn)方劑，涉及中藥為86味，被使用頻次在20次以上的中藥分別為炒白術(shù)、蒼術(shù)、延胡索、茯苓、茵陳、半夏、陳皮，從藥物功能上炒白術(shù)屬于補(bǔ)氣藥，蒼術(shù)屬于化濕藥，延胡索屬于活血化瘀藥，茯苓屬于利水消腫藥，茵陳屬于利濕退黃藥，半夏陳皮屬于溫化寒痰藥及理氣藥，而使用頻次排在前五位的是炒白術(shù)、蒼術(shù)、延胡索、茯苓、茵陳，是陳建杰教授在遣方用藥中的最核心的中藥藥味?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)究證明，白術(shù)中含有的白術(shù)多糖可以有效地減少肝細(xì)胞損傷，修復(fù)肝細(xì)胞功能，而蒼術(shù)的水提液與揮發(fā)油成分中的多糖部位對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用；延胡索的有效成分延胡索乙素能夠保護(hù)四氯化碳致小鼠損傷的肝組織細(xì)胞，顯著降低受損小鼠血清中的ALT及AST的活性，并能夠降低肝勻漿丙二醛的含量，使肝組織變性的程度大大緩解，以保障使肝組織的結(jié)構(gòu)完整性；茯苓中含有的茯苓多糖的保肝作用卓著，它對(duì)肝炎、肝硬化等多種肝臟疾病均具有十分顯著的改善肝臟功能糾正肝組織炎癥的功能；茵陳對(duì)肝組織的保護(hù)作用比較復(fù)雜，其中包括保護(hù)肝細(xì)胞膜的完整性，提高肝臟細(xì)胞膜的通透程度，預(yù)防肝細(xì)胞壞死的發(fā)生發(fā)展、提高肝細(xì)胞的再生速度，使肝組織的微循環(huán)得以改善，進(jìn)一步提高肝臟的解毒能力等[9-13]。在最核心的五味藥物中，尤其以蒼術(shù)白術(shù)兩味藥物為重，陳建杰教授遣方用藥尤其擅長(zhǎng)使用蒼白二術(shù)。該兩味藥物理氣化濕力強(qiáng)，符合慢性乙型肝炎中中醫(yī)傳統(tǒng)理論辯為濕邪犯于人體的病因，同時(shí)常用藥中的茵陳為利濕退黃藥，是肝膽疾病常見用藥，茯苓具有利水消腫作用，同時(shí)健脾作用強(qiáng)，而延胡索能行氣活血止痛，可以有效緩解肝郁。眾藥合用，健脾疏肝作用強(qiáng)，符合本病的辨證特點(diǎn)。陳建杰教授在治療慢性乙型肝炎的臨床工作常用藥對(duì)主要有炒白術(shù)配蒼術(shù)，延胡索配炒白術(shù)，延胡索配蒼術(shù)，延胡索配蒼白二術(shù)，炒白術(shù)配茯苓，炒白術(shù)配茵陳，延胡索配茵陳，蒼術(shù)配茵陳，延胡索配炒白術(shù)和茵陳，蒼白二術(shù)配茵陳。從用藥規(guī)律上，更進(jìn)一步證實(shí)了體現(xiàn)了陳建杰教授對(duì)蒼白二術(shù)兩味中藥的重用程度，同時(shí)他在治療慢性乙型肝炎患者過程中，顧護(hù)中州，健脾為主，重視毒邪，清化為輔，剿撫并舉，各因制宜的學(xué)術(shù)思想特點(diǎn)[14]。在本次數(shù)據(jù)分析過程中，我們采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法演化得到核心藥物而進(jìn)一步挖掘形成的3個(gè)新方，方中不僅對(duì)脾虛濕熱積滯有針對(duì)性的遣方用藥，而且也有補(bǔ)氣藥物的介入，證明了治療慢性乙型肝炎在祛邪的同時(shí)，需要對(duì)正氣進(jìn)行補(bǔ)充，也是符合歷代醫(yī)家對(duì)本病的認(rèn)識(shí)的。