劉 璐 孫明瑜△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 (上海， 201203) 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所肝腎疾病病證教育部重點實驗室 3.上海中醫(yī)藥大學(xué)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明，在乙型肝炎病毒(HBV)感染數(shù)年后，15%～40%的感染者后期可出現(xiàn)嚴(yán)重的疾病，如肝硬化、肝衰竭和原發(fā)性肝癌等，每年有近100萬人死于HBV相關(guān)性疾病[1]。HBV還會損傷肝外多個臟器，腎臟是最容易受損的靶器官之一。據(jù)統(tǒng)計，約3%～5%的慢性HBV感染者可發(fā)生腎臟疾病[2]。HBV相關(guān)性腎炎(HBV-GN)是一種免疫復(fù)合物性腎疾病，由HBⅤ感染所導(dǎo)致，臨床癥狀包括蛋白尿、血尿、腎病綜合征等[3]。

Combes等在1971年首次報道乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的病例，自此之后HBV與腎炎的關(guān)系備受關(guān)注。目前HBV-GN的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，治療上以抗HBV為主，不同的病理類型其治療也有不同。成人患者的病情通常是進(jìn)行性的。表現(xiàn)為肝功能異常和腎病綜合征的患者預(yù)后更差，超過50%的患者短期內(nèi)可進(jìn)展為終末期腎病[4]?，F(xiàn)許多研究者將本病作為一個獨立的個體疾病不斷深入研究，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要是有限的小型病例系列研究和臨床試驗。相比之下，中醫(yī)藥有很大的優(yōu)勢，中藥復(fù)方、單藥治療、中成藥等均有良好的臨床療效。本文將從病因、發(fā)病機(jī)制、治療用藥等方面論述該疾病。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對HBV-GN的認(rèn)識

1.1 發(fā)病機(jī)制 HBV-GN的具體發(fā)病機(jī)制仍不是很清楚，主要與病毒、宿主和遺傳因素有關(guān)，是其相互作用的結(jié)果。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HBV-GN是一種典型的免疫復(fù)合物腎小球腎炎，由沉積在腎小球上的HBV的抗原和抗體的免疫復(fù)合物所介導(dǎo)[5]，因此，HBV抗原抗體復(fù)合物的沉積可誘發(fā)本病[6]。在HBV-GN患者的腎組織中，可找到HBV DNA及完整的HBV顆粒，表明本病可由HBV直接損害腎組織引發(fā)[7]。自身免疫反應(yīng)可能也與HBV-GN的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在HBV-GN患者體內(nèi)，可檢測到抗DNA抗體、抗肝細(xì)胞膜脂蛋白抗體、抗平滑肌抗體、抗核抗體等多種自身抗體[8]。目前研究表明，肝細(xì)胞膜脂蛋白可能與腎細(xì)胞膜脂蛋白存在共同抗原，二者之間可能存在交叉反應(yīng)，從而損傷腎臟功能[9]。隨著HBV DNA的不斷復(fù)制，腎臟中的抗原成分沉積增加，致使各種炎癥細(xì)胞和介質(zhì)活化增強(qiáng)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的腎損害[10，11]。

1.2 診斷與病理類型 目前，國際上對HBV-GN 的診斷，仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)仍釆用1989年北京座談會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：①血清HBV抗原陽性；②患腎小球腎炎，并除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾??；③腎組織切片上找到HBV抗原；其中第3點為最基本要求，缺此不能診斷。

HBV感染可導(dǎo)致多種腎炎病理類型，主要包括免疫復(fù)合物性腎小球腎炎、免疫復(fù)合物相關(guān)性血管炎；免疫復(fù)合物性腎小球腎炎包括膜性腎病、膜增生性腎炎、IgA腎病，免疫復(fù)合物相關(guān)性血管炎包括結(jié)節(jié)性多動脈炎。慢性HBV攜帶者可能出現(xiàn)的腎小球病變包括HBeAg-IgG導(dǎo)致的膜性腎病，HBsAg-IgG導(dǎo)致的Ⅰ型膜增生性腎小球腎炎和結(jié)節(jié)性多動脈炎，Ⅲ型混合性冷球蛋白血癥導(dǎo)致的I型膜增生性腎小球腎炎，病毒直接感染導(dǎo)致的IgA等[13]。

1.3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療 研究發(fā)現(xiàn)，治療HBV-GN的關(guān)鍵是清除HBV，不論是機(jī)體的自然清除功能，還是抗病毒治療的有效應(yīng)答，均能改善與之相關(guān)的腎臟疾病的癥狀[14]?？共《?、降低蛋白尿、防治復(fù)發(fā)及出現(xiàn)嚴(yán)重蛋白尿、保護(hù)腎功能、延緩病情進(jìn)展是其主要治療原則?？共《舅幬镏饕ê塑?酸)類似物(NAs)、干擾素(IFN)。激素及免疫抑制劑也有一定作用，但它們的使用目前仍存在很大的爭議，一般僅用于腎臟損害較輕或無明顯HBV DNA復(fù)制的患者。但目前的治療方法，都不能夠清除HBV，其主要原因是共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)穩(wěn)定且持久地存在于受感染細(xì)胞的細(xì)胞核中[15,16]。

1.3.1 核苷(酸)類似物 抗HBV的首選治療方案是NAs，其不但可以直接抑制HBV的復(fù)制，且起效較快。推薦HBV-GN患者使用的NAs主要包括恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LDT)或富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)[17]。核苷(酸)類似物通過抑制HBV DNA聚合酶，從而終止DNA鏈的合成，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的，其不但可以降低尿蛋白水平，還能提升血清白蛋白，緩解臨床上出現(xiàn)的一系列腎功能損害的癥狀[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，ETV能夠有效降低HBV DNA水平、改善肝功能，表明ETV可抑制HBV復(fù)制，減少HBV相關(guān)抗原免疫復(fù)合物沉積，防止HBV對肝臟和腎臟的不斷損害[19]。一項療程為104周的臨床研究顯示，替比夫定治療后HBV-GN患者的蛋白尿水平逐漸下降，能夠有效改善HBV-GN患者的eGFR，臨床上可用來治療HBV-GN[20]。TAF與替諾福韋(TDF)具有相同的抗病毒效果，TAF克服了TDF的一些缺點，具有更好的血漿穩(wěn)定性，更強(qiáng)的肝臟靶向性，且很大程度上降低了對腎功能的損害，防止骨密度降低等[21]。NAs物抗病毒能力很強(qiáng)，且服用方便、耐受性好，但長期服用易發(fā)生耐藥性，嚴(yán)重的還會出現(xiàn)腎毒性，加重HBV-GN的癥狀，需要根據(jù)病情調(diào)整劑量或聯(lián)合用藥。

1.3.2 干擾素 除了核苷類似物，干擾素(IFN)也是抗病毒的主要藥物。其作為一種細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)抗病毒機(jī)制，從而清除被感染細(xì)胞中的病毒。IFN還具有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用，在治療慢性乙型肝炎時，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率均高于未應(yīng)用IFN的患者。它還能降低肝硬化及肝癌的發(fā)生率[22]。目前，最常用的為聚乙二醇干擾素，不但有較好的病毒學(xué)應(yīng)答，還具有較強(qiáng)的抗耐藥性，國際指南把它歸為一線抗病毒藥物[23,24]，且半衰期相對較長，不需要頻繁給藥[25]，目前也被認(rèn)為是有望提高功能性治愈率、達(dá)到理想治療終點的主要藥物[26]。更重要的是，聚乙二醇干擾素能夠有效降低cccDNA水平，并能提高谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常率和降低HBV再激活率。然而，由于需要高劑量，患者反應(yīng)也是可變而不可預(yù)測，干擾素在臨床的使用有限，這取決于免疫細(xì)胞的狀態(tài)、HBV滴度和HBV類型[27]。

1.3.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素抗炎、抗病毒和免疫抑制作用相對較強(qiáng)，能夠通過多種途徑抑制T、B細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而阻斷HBV-GN的免疫相關(guān)致病機(jī)制[28]。但臨床用激素治療本病仍存在爭議。有研究表明，糖皮質(zhì)激素可能會導(dǎo)致HBV病毒復(fù)制活躍，從而加重病情。若大劑量應(yīng)用，還有可能導(dǎo)致骨壞死、感染加重等嚴(yán)重并發(fā)癥[29]。但也有試驗表明，糖皮質(zhì)激素引起的病毒復(fù)制增強(qiáng)是一過性的，在停藥時，機(jī)體免疫力的反彈會引起的血清HBV DNA濃度下降，在某些患者中，反而有利于HBV的清除[30]。所以，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時，主張即便治療有效，療程也不宜太長(不宜多于8周)，小劑量使用，密切監(jiān)測HBV復(fù)制指標(biāo)及肝功能變化。

1.3.4 免疫抑制劑 HBV-GN屬免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎，也可應(yīng)用如來氟米特、霉酚酸酯等免疫抑制劑治療[31]。免疫抑制劑的應(yīng)用具有局限性，當(dāng)患者體內(nèi)的HBV復(fù)制，或患者處于肝炎活動期即肝功能出現(xiàn)異常，此時應(yīng)積極抗病毒、保肝治療，不宜應(yīng)用免疫抑制劑。若患者雖存在體內(nèi)HBV復(fù)制，但肝功能無異常，且病理改變?yōu)檩^輕的膜增生性腎小球腎炎或膜性腎病，在抗病毒及密切監(jiān)測肝功能變化的情況下，可考慮慎用免疫抑制劑。若患者體內(nèi)HBV無復(fù)制且肝功能正常，此時可應(yīng)用免疫抑制劑治療，仍需要監(jiān)測HBV復(fù)制情況及肝功能[32]。因此，應(yīng)用免疫抑制劑治療本病，需要考慮諸多因素，并且該治療應(yīng)始終與抗病毒治療聯(lián)用。

2 祖國醫(yī)學(xué)對HBV-GN的認(rèn)識

2.1 病因病機(jī) 祖國醫(yī)學(xué)中并沒有HBV相關(guān)性腎病病名的記載，其主要的臨床表現(xiàn)為水腫和蛋白尿，且腰為腎之府，可歸屬于“水腫”“尿濁”“腰痛”“虛勞”等病范疇。對于本病的病因病機(jī)，也可謂百家爭鳴。

有學(xué)者認(rèn)為本病的病因病機(jī)主要有以下幾點：首先為濕熱疫毒侵襲人體，肝木郁結(jié)不達(dá)，邪伏于里；其次為先天不足，即腎精不足導(dǎo)致精血不充，陰陽失調(diào)，外邪侵犯機(jī)體而發(fā)病[33]。正所謂“邪之所湊，其氣必虛”。再者肝腎同病，早在《醫(yī)宗必讀》中，李中梓就提出“乙癸同源，腎肝同治”的理論觀點，在五行上，二者互為母子關(guān)系，生理上相互依存，病理上相互影響。濕熱疫毒之邪還可直接損傷腎中陰陽而發(fā)病。近代一些醫(yī)家強(qiáng)調(diào)氣滯血瘀的觀點，認(rèn)為西醫(yī)所述的“免疫復(fù)合物的沉積”與“血瘀”關(guān)系密切[34]。濕熱之邪阻滯氣機(jī)，日久血行不暢，久病及腎，影響腎的封藏功能，腎失固攝，從而出現(xiàn)水腫、蛋白尿，甚至血尿。其次，本病與肝的生理功能密切相關(guān)。肝腎之間的疏泄與封藏功能協(xié)調(diào)，蛋白等精微物質(zhì)才不會外泄。若肝失疏泄，人體氣機(jī)失常，影響脾腎，脾不升清而精微下注，腎失固攝而精微外泄，在臨床則表現(xiàn)為蛋白尿。

雖然各醫(yī)家對本病病機(jī)認(rèn)識不同，總的來說，可歸納為本虛標(biāo)實，虛實夾雜。其主要病機(jī)為外邪侵襲，肝腎臟腑功能失調(diào)，二者合而發(fā)病。

2.2 中醫(yī)治療 治療HBV-GN，中醫(yī)積累了豐富的臨床經(jīng)驗，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就記載了“肝腎同源”“乙癸同源”。因此，歷代醫(yī)家以“肝腎同治”為大法，以扶正祛邪、標(biāo)本兼治為原則，具有很大的優(yōu)勢。

2.2.1 中藥復(fù)方 臨床可將本病分為以下8個證型，選方用藥如下:熱毒熾盛證，方用犀角地黃湯加減以清熱解毒、通腑泄?jié)?；濕熱蘊(yùn)結(jié)證，方用茵陳五苓散加減以清熱利濕、利水消腫；氣虛血瘀證，方用補(bǔ)中益氣湯加減以健脾益氣、活血化瘀；氣滯濕阻證，方用柴胡疏肝散合五苓散加減以疏肝理氣、健脾祛濕；氣陰兩虛證，方用六味地黃丸合生脈散，或參芪地黃湯加減以補(bǔ)氣養(yǎng)陰、清熱利水；肝郁脾虛證，方用逍遙散加減以疏肝解郁、健脾益氣；脾腎陽虛證，選用真武湯或?qū)嵠嫾訙p以溫腎健脾、化氣利水；肝腎陰虛證，方用杞菊地黃丸、麥味地黃丸合二至丸加減以滋肝補(bǔ)腎、養(yǎng)陰利水[35]。

不同醫(yī)家認(rèn)為，濕熱之邪為本病主要致病因素，治療時可根據(jù)濕熱傷腎不同階段辨證論治[36]。早期濕熱釀毒，郁滯肝膽，治宜清熱祛濕，疏肝利膽，解毒化瘀，方用茵陳蒿湯合解毒活血湯加減；病情進(jìn)一步發(fā)展，濕熱下注，壅滯腎脈，應(yīng)清熱祛濕，利尿通淋，方用四妙散合黃芩滑石湯加減；濕熱致瘀，封藏失固，治應(yīng)清熱利濕，化瘀通痹，方用萆薢分清飲；濕熱稽留，腎失開闔，當(dāng)清熱利濕，化氣行水，選用茵陳五苓散加減；濕熱傷腎，日久陰虧陽損，偏陰虛者，治宜滋陰滲濕，方用知柏地黃丸加減；陽虛較甚者，應(yīng)溫陽化濕，方用濟(jì)生腎氣丸加減。

2.2.2 中成藥 常用的中成藥有肝腎清毒飲、腎炎康復(fù)片、腎疏寧顆粒、黃葵膠囊等，對HBV-GN均有一定的臨床療效。如肝腎清毒飲主要有芡實、女貞子、旱蓮草、金櫻子、枸杞子、白花蛇舌草、苦參、大青葉、葉下珠等藥物[37]?，F(xiàn)代藥理研究證明，此類藥物能提高細(xì)胞的免疫功能，誘生干擾素，從而清除或抑制HBV，并能夠改善肝腎微循環(huán)，達(dá)到清除抗原-抗體免疫復(fù)合物的目的，提高機(jī)體自身免疫力，提升白蛋白水平，減少尿蛋白含量。腎炎康復(fù)片有益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎解毒、化瘀祛濕、利水消腫的作用[38]。研究證明，腎陽康復(fù)片能夠使受損的腎小球足細(xì)胞得到修復(fù)，防止蛋白流失，降低毛細(xì)血管通透性，保護(hù)腎功能，減少尿蛋白，并促進(jìn)肝臟合成白蛋白，提高血漿白蛋白水平。

2.2.3 單味藥治療 治療HBV-GN的單味中藥主要有雷公藤、土茯苓、女貞子、黃芪，還包括當(dāng)歸、牛膝、赤芍、丹參、川芎等活血化瘀類藥物?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，雷公藤及其制劑能夠抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能，不論是單獨運用，或是聯(lián)合激素及其他免疫抑制劑在保護(hù)腎臟，尤其是降低蛋白尿方面，都有良好的臨床療效[39]。黃芪是臨床上治療慢性乙型肝炎的常用藥，也是經(jīng)典的保腎藥，其主要成分黃芪皂苷具有抗病毒和防護(hù)腎損傷的功能[40]。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，發(fā)現(xiàn)其能調(diào)節(jié)Ras、Rapl、MAPK、PI3K-Akt等多條通路，從而發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用[41]?；钛鲱愃幬?，可改善微循環(huán)，抗腎臟組織纖維化、抑制系膜細(xì)胞增殖、延緩腎小球硬化，有助于免疫復(fù)合物的清除及病變組織的修復(fù)[42]。

3 問題與展望

近年來，雖然很多學(xué)者在本病的發(fā)病機(jī)制和治療方面做出了巨大的努力，但其確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，HBV-GN仍是臨床上難以解決的問題。HBV-GN容易誤診、漏診，且目前尚沒有特效治療藥物，只能對癥支持治療，患者預(yù)后欠佳。早期診斷和治療有著極為重要的意義，不僅能有效阻止HBV-GN進(jìn)展，而且能大大提高患者生活質(zhì)量和治愈率。治療本病時，需要同時考慮乙型肝炎和慢性腎小球腎炎兩個方面，既要保護(hù)肝功能，又要保護(hù)腎功能。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療方法主要是抗病毒及保護(hù)肝、腎功能等對癥支持治療，尚未有突破性進(jìn)展。

應(yīng)用中藥治療HBV-GN，不僅可減少抗病毒藥物、激素及免疫抑制劑帶來的不良反應(yīng)，還可以提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后，延長壽命。但目前尚缺乏中藥及中西藥聯(lián)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還需要開展多中心、大樣本、隨機(jī)對照的臨床研究,相信隨著研究的不斷深入，HBV-GN的治療會更加完善，取得更好的臨床效果。