馮麗娟 周曉玲 阮博文 李 燦 沈新輝

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (廣西 南寧， 530200) 2.柳州市中醫(yī)醫(yī)院(柳州市壯醫(yī)醫(yī)院)消化內(nèi)科

慢性乙型肝炎是引起肝硬化的主要病因，抗病毒是當(dāng)前治療的核心，雖然可有效抑制病毒復(fù)制、降低病毒載量、改善患者肝功能，但仍無法阻止部分患者病情繼續(xù)朝肝硬化方向發(fā)展，而且抗病毒藥物依賴性強，一旦停藥病情容易復(fù)發(fā)。近年來發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合抗病毒藥物治療乙型肝炎肝硬化代償期患者，能提高臨床療效、改善患者癥狀、降低肝硬化程度、提高患者生存質(zhì)量，有利于長期治療。筆者采用補腎化瘀方聯(lián)合恩替卡韋治療該病，取得較好臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 將2019年10月至2021年6月本科住院及門診100例脾腎陽虛夾瘀證乙型肝炎肝硬化代償期患者按隨機數(shù)字表法分為兩組，各50例。治療組中男36例，女14例;年齡21～65歲，平均(46.9士6.2)歲；Child-Pugh分級A 級45例，B級5例。對照組中男 35 例，女15 例；年齡23～61歲，平均(46.5±5.9)歲；Child-Pugh分級A 級44例，B級6例。兩組患者在姓別、年齡、病情方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05,具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性乙型肝炎診斷參照《2015年版慢性乙型肝炎防治指南中的標(biāo)準(zhǔn)》[1]；肝硬化診斷參照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》中標(biāo)準(zhǔn)[2]；中醫(yī)辨證參照第九版《中醫(yī)診斷學(xué)》瘀血證辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～65歲患者；②符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③神志清楚、能正常交流者；④了解本研究及治療風(fēng)險,自愿參與并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肝炎病毒感染者；②其他病因引起的肝硬化者；③乙型肝炎肝硬化失代償期者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤參與其他臨床研究者。

1.4 治療方法 兩組患者均口服恩替卡韋膠囊(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110172)0.5 mg/次，1次/d，治療組患者加服補腎化瘀湯，藥物為熟地黃40 g，山茱萸、醋鱉甲、山藥各20 g，澤瀉、茯苓、丹皮各15 g，肉桂、制附子各5 g，車前子、牛膝各10 g，三七粉2 g(沖服)。以上中藥由本院中藥房(天津三延公司生產(chǎn)的煎藥機)代煎，每劑去渣取汁400 ml，于早、晚餐后1 h服用。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前和治療結(jié)束時肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)，肝纖維化4項指標(biāo)：血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型膠原N端肽(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C) ，并觀察兩組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率；治療前及治療結(jié)束時檢測兩組患者肝臟硬度值，采用彩色超聲儀檢查兩組患者門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度及長度。

1.6 療效評價

1.6.1 中醫(yī)癥狀積分評定 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]中的內(nèi)容制定相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，包括以下癥狀：腹部脹滿、畏寒肢冷、神疲乏力、小便清長、夜尿頻數(shù)、納差、便溏6項主癥，分為無癥狀(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)4個等級，得分越高，提示癥狀越重。

1.6.2 中醫(yī)臨床療效評定 參照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》標(biāo)準(zhǔn)[2]。采用尼莫地平法計算，療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分)]×100 %。①臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥90%；②顯效：主要癥狀、體征明顯改善，70%≤療效指數(shù)<90%；③有效：主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)<70%；④無效：主要癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)<30%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，若服從正態(tài)分布，則采用t檢驗，不服從正態(tài)分布，則采用秩和檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，釆用卡方檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后癥狀積分情況 見表1。

表1 兩組患者治療前后癥狀積分比較

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)檢查結(jié)果 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)檢測結(jié)果比較

2.3 治療結(jié)束時兩組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率情況 見表3。

表3 治療結(jié)束時兩組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 [n，(%)]

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化4項指標(biāo)檢測結(jié)果 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝纖維化4項指標(biāo)比較

2.5 兩組患者治療前后肝臟硬度值檢查結(jié)果 見表5。

表5 兩組患者治療前后肝臟硬度值(Kpa)比較

2.6 兩組患者臨床療效 見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較 [n，%]

2.7 兩組患者治療前后影像學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果 見表7。

表7 兩組患者治療前后影像學(xué)指標(biāo)比較

2.8 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 在本次研究過程中，所有患者均定期檢查血常規(guī)、二便常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，在治療期間患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

據(jù)WHO報道，全球約有2.57億乙型肝炎病毒(HBV)感染者[4]，我國是HBV高感染區(qū)域，感染者約7 000萬例，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者為2 000萬～3 000萬例[5]，其中演變?yōu)楦斡不哪臧l(fā)生率為0.4%～14.2%。肝硬化患者的病程通常達5年以上, 約有10%患者的病情會進展為肝癌[6]。一旦進入肝硬化失代償期可能會出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等，嚴(yán)重危及患者的生命安全。積極抗病毒治療是關(guān)鍵，但必須長期甚至終身服藥。臨床發(fā)現(xiàn)仍有相當(dāng)一部分長期口服抗病毒藥物患者的病情仍向肝硬化甚至肝癌發(fā)展，而長期服藥會出現(xiàn)不良反應(yīng)及毒副作用，會產(chǎn)生耐藥性[7,8]。一旦停藥病情易復(fù)發(fā)。

中醫(yī)學(xué)無肝硬化病名，主要根據(jù)其臨床癥狀及證候特點，將其歸屬于癥積、臌脹、脅痛、肝著、積聚等病范疇，乙型肝炎肝硬化代償期的中醫(yī)病機為熱濕毒淤、肝脾失調(diào)、肝腎陰虛，病位主要在肝、脾、腎等臟。

補腎化瘀湯由濟生腎氣湯加三七、醋鱉甲而成。濟生腎氣湯由經(jīng)方六味地黃丸加肉桂、附子、車前子、牛膝組成。方中：肉桂、制附子助命門之火而溫陽化氣；熟地黃補腎填精，活血通脈，《本草綱目》載地黃“味甘，寒，主折跌絕筋，傷中，逐血痹，填骨髓……”[9]；山茱萸味酸澀，有補益肝腎之功，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，山茱萸有抗炎、抗氧化、保護肝臟等藥理作用[10]；山藥養(yǎng)胃補脾,補腎固精；茯苓、澤瀉健脾利水滲濕，并可防山藥、地黃之滋膩；牛膝滋陰益腎，活血化瘀，牛膝可改善肝功能、提高機體免疫功能[11]；車前子清熱利濕；丹皮入血分，入肝經(jīng)，既能清虛熱，又能活血化瘀，有活血而不動血，涼血止血而不留瘀的優(yōu)點。藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹皮中的丹皮酚具有抗肝損傷和肝纖維化作用[12]；三七散瘀止血，消腫止痛，《本草綱目拾遺》記載本品能“醫(yī)勞弱諸虛百損之病”，少量用有強壯補益之功，研究報道三七能提高肝硬化患者白蛋白、具有抗肝纖維化作用[13,14]；醋鱉甲滋陰潛陽、軟堅散結(jié)，《本草綱目》云：“鱉甲為入厥陰肝經(jīng)血分之藥”，既可活肝血又可養(yǎng)肝陰，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲含有的寡肽類化合物能調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解、抑制肝星狀細胞活化、增殖，減輕肝纖維化程度，同時具有抗炎、抗氧化作用[15]；三七和醋鱉甲是強壯性活血藥，與本病病機極度吻合，可增強濟生腎氣湯活血化瘀補虛的功效。

本研究結(jié)果表明,補腎化瘀方聯(lián)合恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化代償期患者療效好于單用思替卡韋，提示兩藥聯(lián)用能提高臨床療效,體現(xiàn)中藥在改善患者臨床癥狀、改善肝功能、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、提高患者生活質(zhì)量方面具有一定優(yōu)勢?？稍谂R床推廣應(yīng)用。