朱耀東 劉 磊 巴 赫 陳 潔 張 梅 李 平

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (安徽 合肥， 230000)

原發(fā)性肝癌是我國(guó)癌癥的主要死亡原因之一，確診時(shí)50%以上患者已處于中晚期。目前肝癌治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多種治療方法、多個(gè)學(xué)科共存，而以治療手段的分科診療體制與實(shí)現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定矛盾[1]。因此，對(duì)中晚期肝癌的治療必須重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)(MDT)的模式，從而避免單科治療的局限性，促進(jìn)學(xué)科交流[2]。目前中晚期肝癌的治療方法包括介入治療、靶向藥物、免疫治療、中醫(yī)藥治療等多種手段。中醫(yī)藥治療因其具有全方位個(gè)體化的治療理念、靈活的辨病辨證治療手段，已經(jīng)成為參與中晚期肝癌患者的全程管理的最佳方法之一，但其在肝癌綜合治療治療中并不作為主流方案推廣[3]。筆者回顧性分析 71 例中晚期原發(fā)性患者的臨床資料，探討中醫(yī)藥參與中晚期原發(fā)性肝癌患者綜合治療的臨床療效及安全性，為尋找肝癌綜合治療的新模式提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有患者均為2017年7月至2020年6月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科、肝膽胰外科診治的晚期肝癌患者。共71例，年齡 24～84 歲，平均年齡(50.5±4.8)歲。見表1。

表1 兩組晚期原發(fā)性肝癌患者的基線特征

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診或臨床診斷中晚期(Ⅱb～Ⅲb期)肝癌患者；②年齡18歲及以上；③東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評(píng)分為0～1；④Child - Pugh 分級(jí)為A 級(jí)或B級(jí)；⑤有符合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶；⑥預(yù)期壽命>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有癥狀的、已轉(zhuǎn)移到臟器的、短期內(nèi)有出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的患者；②存在任何活動(dòng)性自身免疫性疾病或有自身免疫疾病病史； 人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知有獲得性免疫缺陷綜合征者。

1.3 治療方法 所有患者基于中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南及患者實(shí)際情況，選擇使用靶向、免疫、介入等治療，并根據(jù)患者意愿使用中醫(yī)藥治療。中醫(yī)藥治療參考國(guó)家衛(wèi)生健康委印發(fā)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》，針對(duì)肝癌患者存在肝郁氣滯、脾虛濕困、肝膽濕熱的不同證型，采用疏肝健脾、行氣導(dǎo)滯、清肝利濕的治療原則擬定方劑治療。若出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者惡化可停止使用，選擇其他療法。隨訪時(shí)間截至2020年12月31日。

1.4 療效評(píng)價(jià) 所有患者連續(xù)治療至少2個(gè)周期。按照WHO制訂的實(shí)體瘤療效評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，并計(jì)算疾病控制率(DCR)%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù) ；采用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用 Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存期差異，采用Cox單因素及多因素回歸模型分析預(yù)后影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 兩組患者均完成2個(gè)月及以上治療，可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，均無(wú)獲CR者，中醫(yī)藥參與組45例患者中，PR 8例、SD 31例和PD 6例，總有效率(RR)和疾病控制率(DCR)分別為17.8%和86.7%，而常規(guī)治療組26例患者中獲PR 4例、SD 17 例和PD 5例，RR和DCR分別為15.4%和80.8%。中醫(yī)藥參與組患者的RR與常規(guī)治療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DCR優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。

2.2 不良反應(yīng) 見表2。

表2 兩組患者治療期間不良反應(yīng)

2.3 生存分析 中醫(yī)藥參與組45例患者的中位OS為9.5個(gè)月。常規(guī)治療組26例患者的中位OS為8.6個(gè)月。中醫(yī)藥參與組患者同常規(guī)治療組相比擁有更長(zhǎng)的OS(P<0.05) 。單因素分析發(fā)現(xiàn)接受靶向藥物、介入治療、免疫治療的患者擁有更長(zhǎng)的OS。COX多因素分析顯示前期接受靶向藥物、介入治療、免疫治療均為延長(zhǎng)OS的獨(dú)立因素，見圖1、表3。

圖1 兩組晚期肝癌患者的總生存曲線

表3 影響晚期原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的單因素與多因素Cox回歸分析

3 討論

中醫(yī)藥參與中晚期肝癌的綜合治療，是將中醫(yī)藥治療納入肝癌的全程管理，以中醫(yī)腫瘤辨證論治為治療總原則，綜合運(yùn)用各種治療手段，病證結(jié)合、動(dòng)態(tài)觀察、個(gè)體化治療，來改善患者的生活質(zhì)量，提高生存時(shí)間，已成為肝癌多學(xué)科綜合治療的重要組成部分[4]。然而中醫(yī)藥治療中晚期肝癌缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并不能被非中醫(yī)類別醫(yī)師認(rèn)可，因此并不作為主流方案推廣。

近年來以靶向治療、介入治療、免疫治療、中醫(yī)藥治療為基礎(chǔ)的多學(xué)科綜合治療模式已成為中晚期肝癌治療的主流。將不同治療手段以及不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合，發(fā)揮最大的抗癌作用，為肝癌治療拓展了新實(shí)踐，為肝癌患者點(diǎn)亮了新希望[5]。然而，在這個(gè)模式中，中醫(yī)藥治療地位如何，應(yīng)該在什么時(shí)機(jī)介入肝癌的綜合治療尚不完全清楚。本研究結(jié)果提示中醫(yī)藥參與組患者與常規(guī)治療組相關(guān)，總有效率無(wú)差別，疾病控制率及中位生存期均優(yōu)于常規(guī)治療組。由此進(jìn)一步說明，中醫(yī)藥參與中晚期肝癌的綜合治療能夠有效減輕患者的痛苦，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)帶瘤生存的時(shí)間。但由于入組患者數(shù)量較少，因此期待大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

肝癌治療期間患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，往往使患者喪失治療的信心和勇氣，中醫(yī)認(rèn)為其根本原因在于正虛邪盛，導(dǎo)致氣滯血瘀、濕毒內(nèi)聚[6]。所以降低靶向、介入、免疫等治療帶來的不良反應(yīng)，多應(yīng)用扶正培本、疏肝健脾、行氣導(dǎo)滯、清肝利濕的治療原則，修復(fù)機(jī)體的損傷，使患者能順利地完成治療療程，從而發(fā)揮最佳的治療效果[7]。筆者在臨床實(shí)踐中，常常采用清肝利濕中藥外洗改善靶向藥物如索拉非尼、瑞戈非尼的手足皮膚反應(yīng)；采用行氣導(dǎo)滯中藥外敷改善介入術(shù)后發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐的不良反應(yīng)；采用扶正培本、疏肝健脾中醫(yī)藥湯劑口服降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑的各類毒性。本研究顯示中醫(yī)藥參與組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，表明中醫(yī)藥參與中晚期肝癌的綜合治療可能是中晚期肝癌患者獲得長(zhǎng)期生存的最佳治療方案。

綜上所述，中晚期原發(fā)性肝癌患者可以從中醫(yī)藥參與的綜合治療中獲益，尤其是中醫(yī)藥治療聯(lián)合靶向、介入、免疫治療，可以減輕不良反應(yīng)，提高治療有效率，為中晚期肝癌提供了治療選擇，值得臨床推廣[8]。本研究作為小樣本的真實(shí)世界的研究，仍需要開展大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照多中心研究來證實(shí)中醫(yī)藥對(duì)晚期肝癌的療效及安全性，明確療效的預(yù)測(cè)因子，選擇治療獲益人群。