奚 駿 胡曉鳳 朱敏芳 金欲斌 杜秀萍 張銀華 成 揚(yáng) 陳建杰△

1.上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院肝科 (上海， 201299) 2.上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院檢驗(yàn)科 3.上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院藥劑科 4.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病科

肝硬化是以彌漫性肝纖維化、再生結(jié)節(jié)形成為主要病理特征的慢性肝病，其發(fā)病原因頗多，其中以乙型肝炎病毒(HBV)感染最為常見。數(shù)據(jù)顯示，全球30%以上肝硬化患者由持續(xù)HBV感染所致[1]。乙型肝炎肝硬化代償期患者病情相對(duì)較輕，肝損害尚存在可逆性，如此時(shí)施以積極的干預(yù)，可有效控制或逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)展，降低患者罹患肝衰竭、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)此病代償期患者西醫(yī)尚無特效方法，多采用抗病毒、保肝藥進(jìn)行治療，但長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用易造成HBV耐藥而致療效受到影響，且副作用較大[2]。近年來，中醫(yī)在本病治療研究方面取得較大進(jìn)展。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝硬化代償期以肝氣郁結(jié)、脾失健運(yùn)為主，而臨床上運(yùn)用基于疏肝健脾的中藥協(xié)定方可獲得不錯(cuò)的效果[3]。除內(nèi)服中藥湯劑外，臨床還常用外治法對(duì)該病進(jìn)行治療。中醫(yī)定向透藥是將中醫(yī)傳統(tǒng)外治方法與現(xiàn)代透皮技術(shù)結(jié)合而發(fā)展形成的一種新型治療方法，其可利用脈沖等物理功能將中藥分子快速轉(zhuǎn)化成中藥離子，定向作用于皮膚表層穴位或病灶位置，從而發(fā)揮良好的治療效應(yīng)。研究表明，中醫(yī)定向透藥較傳統(tǒng)外治療法的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)更為顯著[4]。為此，本研究嘗試將疏肝健脾方聯(lián)合中醫(yī)定向透藥應(yīng)用于乙型肝炎肝硬化治療中，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選擇上海市浦東傳染病醫(yī)院2021年1月至12月收治的84例乙型肝炎肝硬化患者，西醫(yī)診斷參照《慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(2015年版)》[5]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷參照《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專家共識(shí)(2012年版)》[6]制定肝郁脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：①脅肋脹痛；②精神抑郁；③納差或食后胃脹；④倦怠乏力。次癥：①口淡乏味；②便溏不爽；③噯氣；④乳房脹痛或結(jié)塊；⑤舌脈象：舌質(zhì)淡紅，苔薄白或薄黃，脈弦緩。符合主癥①、②中的任1條+③、④中任1條，加次癥2條，即可確診。利用計(jì)算機(jī)軟件生成隨機(jī)數(shù)，將所有患者分成對(duì)照組(n=42)、研究組(n=42)兩組。兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：① 西醫(yī)診斷為乙型肝炎肝硬化，且中醫(yī)辨證為肝郁脾虛證；②年齡18～70歲；③近半年內(nèi)未應(yīng)用抗病毒藥物、保肝藥；④本研究征得患者本人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原因所致的肝硬化；②合并嚴(yán)重心、肺、腎等原發(fā)性疾?。虎凼Т鷥斊诟斡不?；④合并肝腹水、肝癌；⑤對(duì)受試藥物過敏；⑥孕婦、精神異常者等特殊人群；⑦未嚴(yán)格遵醫(yī)治療。

1.3 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)降酶、退黃治療，同時(shí)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行合理的抗病毒治療。對(duì)照組患者運(yùn)用疏肝健脾方，方藥組成：蒼術(shù)、炒白術(shù)、丹參各12 g，預(yù)知子、延胡索各9 g，鱉甲6 g。每日1劑，由本院代煎取汁400 ml，分裝每袋200 ml，每日早晚各溫服1袋，連續(xù)治療6個(gè)月。研究組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)定向透藥治療，使用化瘀消癥散，中藥組成：桃仁、三棱、香附各6 g，大黃10 g、冰片1 g。上藥煎液(其中冰片磨碎加入)備用。采用鄭州貴和醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的定向透藥治療儀(豫食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2014第2260128號(hào))，將紗布浸入溫?zé)岬纳鲜黾逡簝?nèi)，以濕潤不滴水為度。取出后覆蓋于日月穴、期門穴、肝俞穴3穴，治療儀電極正極置于日月穴、期門穴，負(fù)極置于肝俞穴，儀器啟動(dòng)后以患者可忍受為度。每次治療30 min，每周治療3次，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前、治療6個(gè)月后以下指標(biāo)：①中醫(yī)癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]對(duì)兩組患者主、次癥予以量化評(píng)定。按無、輕度、中度和重度主癥依次計(jì)分為0分、2分、4分、6分，次癥依次計(jì)分為0分、1分、2分和3分。主次癥得分相加之和即為中醫(yī)癥狀積分。②肝臟硬度值(LSM)檢測(cè)：采用FibroScan 502瞬時(shí)彈性掃描儀對(duì)右腋前線及腋中線第 7、 8、9 肋間進(jìn)行檢測(cè)，均重復(fù)檢測(cè)10次，以平均值作為L(zhǎng)SM。LSM數(shù)值越大，肝硬化程度越嚴(yán)重。③肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)：采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)Ⅳ-C型膠原(Col-Ⅳ)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)水平，試劑盒均購自鄭州安圖生物科技有限公司。④凝血功能檢測(cè)：采用法國斯塔高compact全自動(dòng)血凝儀對(duì)兩組患者凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后，對(duì)兩組患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效：癥狀及體征基本消失，肝功能轉(zhuǎn)為正常，中醫(yī)證候積分較治療前降低95%或以上；有效：癥狀及體征明顯減輕，肝功能明顯改善，中醫(yī)證候積分較治療前降低30%或以上未達(dá)到95%；無效：癥狀及體征未見減輕甚至加重，中醫(yī)證候積分較治療前降低在30%以下。將顯效、有效視為治療有效，計(jì)算治療總有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效 見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

2.3 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)變化情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后凝血功能變化 見表5。

表5 兩組患者治療前后凝血功能比較

3 討論

乙型肝炎肝硬化是一種由HBV引起的疾病，發(fā)病早期患者僅有少部分肝細(xì)胞受損，因肝臟代償能力較強(qiáng)，故其無明顯癥狀出現(xiàn)。而當(dāng)肝功能持續(xù)損害，超過自身代償能力時(shí)，則可出現(xiàn)腹水、上消化道出血等癥狀，嚴(yán)重者可誘發(fā)肝衰竭、肝癌等并發(fā)癥，可使患者身心健康受到重創(chuàng)，并致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。目前，對(duì)于此病代償期患者治療原則是控制病情進(jìn)展，防止失代償性并發(fā)癥出現(xiàn)。當(dāng)前采取的西醫(yī)療法雖可起到一定療效，但無法有效遏制病情進(jìn)展，尤其是遏制肝纖維化，且易產(chǎn)生副作用。因此，應(yīng)積極探索治療該病的安全高效方法。

乙型肝炎肝硬化屬于祖國醫(yī)學(xué)“積聚”“脹滿”等范疇，且諸多中醫(yī)典籍對(duì)其病機(jī)做出較為細(xì)致的闡述。《靈樞·百病始生》曾載：“積之始生，得寒乃生……凝血蘊(yùn)裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，認(rèn)為積聚發(fā)生與氣虛、血瘀有關(guān)。《丹溪心法·鼓脹》論述：“今也七情內(nèi)傷，六淫外感……清濁相混，隧道壅塞……濕熱相生，遂成脹滿”，認(rèn)為濕熱蘊(yùn)結(jié)、感絡(luò)壅塞不通而成脹滿。本院陳建杰教授認(rèn)為，肝硬化是由于濕熱疫毒侵體，發(fā)于肝膽，致肝郁氣滯，疏泄失常，克伐脾土，致脾虛無以制水，木郁土壅，日久瘀血阻滯肝絡(luò)，膠著難去而發(fā)為本病[9]。肝硬化發(fā)病早期以實(shí)證為主，主要表現(xiàn)為肝郁脾虛、瘀血阻滯，治宜以疏肝健脾、祛瘀通絡(luò)為要。疏肝健脾方為本院醫(yī)師結(jié)合前人研究及自身臨床經(jīng)驗(yàn)自擬的經(jīng)驗(yàn)方，方中蒼術(shù)燥濕健脾，炒白術(shù)補(bǔ)中益氣、燥濕利水，預(yù)知子疏肝理氣、活血止痛，鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)，延胡索活血化瘀，丹參活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛。諸藥合用，可達(dá)疏肝理氣、健脾化滯、祛瘀止痛之功。除口服中藥方劑外，中醫(yī)外治方法在肝硬化治療中亦常應(yīng)用。牛艷艷等研究表明[10]，聯(lián)合中藥內(nèi)服及穴位貼敷治療乙型肝炎肝硬化的效果較為確切。中醫(yī)定向透藥療法是利用非對(duì)稱脈沖電場(chǎng)對(duì)中藥分子施以定向的推動(dòng)力，使中藥中的有效成分更有效地滲透進(jìn)入人體，靶向作用于病變部位而發(fā)揮疾病治療作用的一種新型中醫(yī)外治方法，因其與穴位貼敷等傳統(tǒng)外治方法相比具有藥物利用率高、顯效迅速、藥效持久等特點(diǎn)，近年來逐漸受到臨床青睞[11，12]。本研究嘗試對(duì)乙型肝炎肝硬化患者實(shí)施疏肝健脾方聯(lián)合中醫(yī)定向透藥，結(jié)果提示采取本研究治療方法取得療效的效果更佳，對(duì)患者中醫(yī)癥狀、LSM的改善效果更明顯。究其原因是中醫(yī)定向透藥治療過程中選取日月穴屬足少陽膽經(jīng)，膽之募穴，具有疏肝解郁、理氣止痛的作用；期門穴屬足厥陰肝經(jīng)，肝之募穴，具有健脾疏肝、清熱利膽的作用；肝俞穴屬足太陽膀胱經(jīng)，肝之背俞穴，具有疏肝利膽、降火退熱的作用。3穴相合，可達(dá)健脾疏肝、理氣止痛之效。而中頻脈沖治療技術(shù)將化瘀消癥散的藥物成分導(dǎo)入皮下，經(jīng)由經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)直達(dá)肝、脾病所，可發(fā)揮調(diào)和氣血、化瘀散結(jié)、疏通經(jīng)絡(luò)作用。因在此治療過程中藥物經(jīng)皮膚直接滲透入機(jī)體內(nèi)，可避免藥物在胃腸道中受到酶的破壞和經(jīng)肝臟時(shí)的首過效應(yīng)，且不存在血藥濃度峰谷現(xiàn)象，可在一定程度上彌補(bǔ)口服中藥方劑的不足，進(jìn)而獲得更理想的療效[13，14]。

COL Ⅳ、PC-Ⅲ均與肝纖維化病變程度密切相關(guān)，其水平愈高，患者肝纖維化程度愈高。結(jié)果提示采取疏肝健脾方聯(lián)合中醫(yī)定向透藥療法可對(duì)患者肝纖維化起到有效改善作用。分析其原因是兩種中醫(yī)療法中的中藥成分預(yù)知子、鱉甲、桃仁、三棱等可通過不同作用機(jī)制，如誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡、抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷、調(diào)節(jié)基質(zhì)成分的合成與降解等發(fā)揮抗肝纖維化效應(yīng)。研究表明，乙型肝炎肝硬化患者往往存在凝血功能障礙，且凝血功能障礙可隨著肝功能損傷程度增加而加重[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組PT、APTT均明顯短于治療前及同期對(duì)照組。分析其原因與兩種中醫(yī)方法合用可更有效地改善肝臟微循環(huán)、抗血小板聚集有關(guān)。

綜上所述，疏肝健脾方聯(lián)合中醫(yī)定向透藥在乙型肝炎肝硬化治療中應(yīng)用，其療效較為理想，可明顯改善患者中醫(yī)癥狀及凝血功能，顯著降低肝臟硬度，有效減輕肝纖維化。