張晶晶 周雙男 付雙楠 王 宣 張 寧△

1.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝病醫(yī)學(xué)部中醫(yī)肝病科 (北京， 100039) 2.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染病醫(yī)學(xué)部生物損傷救治科

原發(fā)性肝癌(肝癌)是目前我國(guó)第4位的常見(jiàn)惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康[1]。因肝癌大多數(shù)發(fā)生在肝硬化的基礎(chǔ)上，導(dǎo)致很多患者喪失手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，近年來(lái)廣泛應(yīng)用的局部消融治療使得一些不適合手術(shù)治療的肝癌患者獲得根治機(jī)會(huì)[1]。消融術(shù)后是否復(fù)發(fā)是決定患者長(zhǎng)期存活的決定性因素，因此如何降低射頻術(shù)后復(fù)發(fā)率，是延長(zhǎng)生存的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這一科學(xué)問(wèn)題也被列為各大指南關(guān)注的關(guān)鍵性問(wèn)題[2]。然而，目前國(guó)內(nèi)外指南并無(wú)針對(duì)此類(lèi)患者的推薦用藥方案。

中醫(yī)藥治療肝癌具有悠久的歷史，主要包括扶正和驅(qū)邪兩個(gè)主要的方面[3]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也從臨床及基礎(chǔ)研究的各個(gè)方面證實(shí)了其有效性，已有文獻(xiàn)報(bào)道了中藥在肝癌切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的療效，聯(lián)合介入可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間等，但對(duì)早期肝癌消融術(shù)后如何使用中藥復(fù)方/中成藥降低復(fù)發(fā)率的報(bào)道較少[4]?；诖?，我們擬通過(guò)回顧性分析真實(shí)世界消融術(shù)后使用中藥對(duì)肝癌復(fù)發(fā)情況的影響，同時(shí)比較不同種類(lèi)中藥的療效差異，以期對(duì)該類(lèi)患者的中西醫(yī)結(jié)合治療有所幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2010年1月至2019年7月期間在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)肝病科(原解放軍第302醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科)住院治療，首次診斷為原發(fā)性肝癌、首次接受消融治療且術(shù)后獲得根治的患者，隨訪至2021年3月。該研究已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2019年中國(guó)原發(fā)性肝癌診斷規(guī)范，分期屬于Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa期[1]；②符合消融治療指征，且首次接受消融治療；③術(shù)后3個(gè)月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT或MRI證實(shí)肝內(nèi)無(wú)活性病灶；排除標(biāo)準(zhǔn)：①因失訪或院外就診等原因?qū)е屡c診斷及療效評(píng)價(jià)相關(guān)的關(guān)鍵影像學(xué)資料缺失；②射頻術(shù)后使用其他抗腫瘤藥物；③同時(shí)服用兩種以上中成藥或中藥復(fù)方+1種中成藥，造成中藥使用分類(lèi)混亂的患者；④合并其他部位腫瘤或肝轉(zhuǎn)移瘤。

1.3 方法

1.3.1 分組方法 肝癌消融術(shù)后的中藥治則為扶正化瘀、清熱解毒。根據(jù)消融術(shù)后中藥應(yīng)用情況將患者分為3組。TCM0組：消融術(shù)后未使用中藥；TCM1組：使用不含蟲(chóng)類(lèi)的中藥復(fù)方/中成藥；TCM2組：使用含蟲(chóng)類(lèi)的中藥復(fù)方/中成藥。

1.3.2 觀察指標(biāo) 主要終點(diǎn)事件為復(fù)發(fā)。同時(shí)采集患者基線特征指標(biāo)分析其他可能影響復(fù)發(fā)的參數(shù)，如年齡、性別、白蛋白水平、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)、治療前是否行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R4.0.2軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)，以中位數(shù)[四分位間距]形式呈現(xiàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；比較3組患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率采用Log-rank檢驗(yàn)；干預(yù)手段對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)的影響采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析。所有統(tǒng)計(jì)分析過(guò)程均采取雙側(cè)檢測(cè)，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線特征比較 本研究納入的患者以男性為主，病因方面以乙型肝炎病毒感染為主，符合我國(guó)肝癌發(fā)病特點(diǎn)。從表1可以看出，3組患者在年齡、性別、基礎(chǔ)肝病病因、腫瘤最大直徑、腫瘤是否多發(fā)、術(shù)前是否合并腹水、術(shù)前是否行TACE、是否同時(shí)行外科切除以及白蛋白、凝血等血液學(xué)指標(biāo)方面無(wú)明顯差異。所有患者的肝癌分期均在Ⅰa,Ⅰb,Ⅱa期范圍。僅TCM0組有1例患者行氬氦刀消融，其余所有患者均行射頻消融術(shù)；TCM0組、TCM1組、TCM1組分別有3例、3例、7例患者行肝癌切除聯(lián)合射頻消融。

表1 3組肝癌患者的基線特征

2.2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析中藥使用對(duì)肝癌消融術(shù)后復(fù)發(fā)的影響 采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析可能影響無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間( RFS)的因素，中位隨訪時(shí)間49個(gè)月。單因素分析結(jié)果顯示腫瘤最大直徑、腫瘤個(gè)數(shù)、白蛋白水平、術(shù)前TACE及中藥干預(yù)是影響RFS的因素。其中，腫瘤最大直徑、腫瘤個(gè)數(shù)(以單個(gè)為參考值)、術(shù)前TACE與肝癌復(fù)發(fā)正相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比( HR)及95%可信區(qū)間分別為1.2(1.1～1.4)、1.8(1.2～2.7)、1.5(1～2.1)；白蛋白及中藥使用與肝癌復(fù)發(fā)負(fù)相關(guān)，白蛋白水平HR為0.95(0.92～0.99)，相對(duì)于未使用中藥的TCM0組，TCM1的HR為0.60(0.37～0.96)，TCM2的HR為0.45(0.30～0.67)。單因素分析提示中藥使用對(duì)復(fù)發(fā)具有保護(hù)作用，圖1顯示不同組別無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線存在顯著性差異，3組無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為：TCM0組13.8月，TCM1組29.6月，TCM2組38.5月。

圖1 不同組別無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線情況

為進(jìn)一步探討中藥對(duì)復(fù)發(fā)的保護(hù)作用，將基礎(chǔ)變量年齡、性別以及所有單因素有意義的變量納入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行校正，結(jié)果提示中藥使用對(duì)肝癌消融術(shù)后復(fù)發(fā)仍具有獨(dú)立的保護(hù)作用。相對(duì)于未使用中藥的TCM0組，校正后的TCM1的HR為0.58(0.35～0.94)，TCM2的HR為0.48(0.32～0.73)，提示中藥使用能夠降低肝癌消融術(shù)后的風(fēng)險(xiǎn)，含有蟲(chóng)類(lèi)的藥物作用更加顯著。

除此之外，其他與肝癌消融術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)的因素有腫瘤最大直徑、腫瘤個(gè)數(shù)以及白蛋白水平。見(jiàn)表2，圖2。

圖2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型各個(gè)變量風(fēng)險(xiǎn)比及其95%可信區(qū)間森林圖

表2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素及多因素分析結(jié)果

2.3 不同組別中藥使用情況 TCM1、TCM2組中藥以扶正化瘀、清熱解毒為主，扶正類(lèi)藥物應(yīng)用較多的有黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)；化瘀類(lèi)藥物應(yīng)用較多的有桃仁、紅花、當(dāng)歸、丹參；清熱解毒類(lèi)藥物應(yīng)用較多的有白花蛇舌草、半邊蓮；TCM2組加入了蟲(chóng)類(lèi)藥物，通常包括1～2種蟲(chóng)類(lèi)藥物，應(yīng)用較多的有土鱉蟲(chóng)、全蝎、蜈蚣、蟾蜍、斑蝥、地龍，劑量在3～10 g之間，療程多在半年以上，無(wú)不良反應(yīng)報(bào)道。

3 討論

中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌療效確切，優(yōu)勢(shì)顯著，在不同階段發(fā)揮著不同的作用，早期根治術(shù)后中藥干預(yù)旨在預(yù)防復(fù)發(fā)，中晚期聯(lián)合中醫(yī)藥治療可起到解毒增效的效果[4]。目前已有很多關(guān)于中藥治療肝癌的臨床試驗(yàn)開(kāi)展，并取得較為滿意的療效[5]。因?yàn)楦伟┐蠖喟l(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上，消融治療在肝癌早期應(yīng)用較為廣泛，常能達(dá)到根治效果，根治術(shù)后復(fù)發(fā)是影響遠(yuǎn)期生存最關(guān)鍵的因素。因此，針對(duì)這一人群探索有效的中藥治療方案對(duì)改善疾病結(jié)局至關(guān)重要。

本研究采用回顧性研究的方式探討真實(shí)世界的療效及用藥特點(diǎn)。研究顯示中藥干預(yù)能有效降低肝癌消融術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間。經(jīng)校正其他影響因素后，中藥對(duì)復(fù)發(fā)的保護(hù)作用依然存在。結(jié)合中藥處方內(nèi)容來(lái)分析，所用藥物種類(lèi)基本以扶正化瘀、清熱解毒為主，符合中藥治療腫瘤總的“扶正驅(qū)邪”思想，所不同的是有些處方內(nèi)包含了蟲(chóng)類(lèi)藥物。因此，本研究按是否服用含蟲(chóng)類(lèi)藥物將患者進(jìn)行分組，結(jié)果顯示含蟲(chóng)類(lèi)藥物作用更為顯著。該結(jié)論可為臨床肝癌早期消融術(shù)后使用中藥治療提供一定的參考。

蟲(chóng)類(lèi)中藥為血肉有情之品，多歸肝經(jīng)，本研究中所使用的蟲(chóng)類(lèi)中藥多歸肝經(jīng)，多有小毒，可入里入絡(luò)，性猛力專(zhuān)，具有軟堅(jiān)散結(jié)，攻毒消癥等作用，恰與肝癌的發(fā)病機(jī)理及臨床特征相符[6]。同時(shí)也有蟲(chóng)類(lèi)中藥在其他腫瘤中有效應(yīng)用的報(bào)道，如蟲(chóng)類(lèi)藥物治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移[7]，也有學(xué)者從“絡(luò)病學(xué)說(shuō)”的理論來(lái)分析蟲(chóng)類(lèi)藥在腫瘤患者治療中的應(yīng)用，認(rèn)為蟲(chóng)類(lèi)藥通過(guò)通絡(luò)作用起到化瘀攻毒散結(jié)的作用[8]。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究也從不同角度證實(shí)了蟲(chóng)類(lèi)藥物的抗腫瘤作用機(jī)制。如研究發(fā)現(xiàn)全蝎含有復(fù)雜的蝎毒多肽、脂肪酸以及三甲胺、甜菜堿、膽甾醇、苦味酸等活性成分，具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖、抑制血管生成、調(diào)控離子通道、調(diào)節(jié)免疫及抑制細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移等多種功效，對(duì)肝癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌等人類(lèi)癌癥普遍有效[9]。

由于本研究是回顧性單中心研究，受資料完整性限制，納入的有效病例數(shù)有限，證據(jù)級(jí)別相對(duì)較低；同時(shí)，盡管治則基本相同，但不同患者的中藥使用情況差異較大，因此本研究尚不能提供確切、具體的用藥方案及療程等。因此，建議可以本研究的結(jié)論為基礎(chǔ)，形成相對(duì)固定的中藥治療方案，開(kāi)展基于真實(shí)世界的大樣本分析或前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而為臨床精準(zhǔn)用藥提供更多的臨證依據(jù)。