李曉玲 孫鳳霞 吳京京 張瑩雪

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院肝病科 (北京, 100010)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)既往稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種慢性炎癥性、自身免疫性、膽汁淤積性肝病，未經(jīng)治療將導(dǎo)致終末期膽汁性肝硬化[1,2]。食品和藥物管理局批準的首個PBC治療藥物是熊去氧膽酸(UDCA)，此藥可減緩疾病的進展，但30%～40%的患者對UDCA沒有反應(yīng)[3]，這類不完全應(yīng)答的患者預(yù)后較差，現(xiàn)稱為難治型PBC。近年來，越來越多的臨床試驗證明中醫(yī)藥治療PBC療效確切，可顯著提高臨床有效率[4]，中藥聯(lián)合熊去氧膽酸已經(jīng)成為治療PBC尤其是難治型PBC的新趨勢。本研究觀察了瘀膽Ⅰ號方聯(lián)合熊去氧膽酸治療難治型原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例均為2017年1月至2020年8月期間就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院的難治型PBC患者，年齡18～70歲，性別不限，診斷符合難治型PBC的西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)氣虛血瘀、濕熱蘊結(jié)辨證標準。為減少混雜偏倚，將收集到的80例患者的一般信息、既往病史、實驗室指標、影像學(xué)指標、評分情況等導(dǎo)入R語言，進行傾向性評分最鄰近匹配法按1∶1匹配，匹配后獲得符合條件的治療組35例及對照組35例。治療組患者中女29例，男6例，年齡20～70歲，平均(59.40±10.08)歲。對照組患者中女27例，男8例，年齡21～68歲，平均(59.12±11.47)歲。匹配后結(jié)果顯示，兩組患者治療前的年齡、性別、病史、觀察指標等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 難治型PBC的西醫(yī)診斷標準 參照2009年美國肝病學(xué)會及2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會制定的診療共識[5,6]，符合下列3個標準中的兩項即可診斷為PBC：① 反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標如ALP升高；② 血清抗線粒體抗體(AMA)或其M2亞型陽性；③ 肝臟活檢組織病理學(xué)符合PBC。對AMA陰性的PBC患者，抗Sp 100、gp 210抗體陽性或參考肝臟活檢組織病理學(xué)檢查結(jié)果確診。 評價UDCA治療后生化應(yīng)答欠佳標準：巴黎Ⅰ標準[7]：UDCA治療1年后，ALP>3 ULN(正常值上限)或AST>2 ULN或總膽紅素>10 mg/L。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 中醫(yī)辨證為氣虛血瘀、濕熱蘊結(jié)證，參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中相關(guān)疾病的辨證分型[8]，結(jié)合PBC具體的臨床表現(xiàn)，擬定其診斷標準如下。①主要癥候：a.身目發(fā)黃；b.神疲乏力；c.惡心或嘔吐；d.脅下脹痛或刺痛；e.口干、口苦或口臭。②次要癥候：a.脘悶、納呆、腹脹；b.皮膚瘙癢；c.小便黃赤；d.大便黏滯不爽或秘結(jié)；e.舌下可見瘀斑。③舌質(zhì)暗有瘀斑，苔黃膩或薄黃或黃厚；脈弦滑或滑數(shù)。證型確立：具備主癥3項，或主癥2項加次癥2項，符合舌象或脈象任1項。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①符合上述西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)辨證標準者；②年齡18～70歲；③持續(xù)使用本方案有關(guān)藥物治療兩年以上。排除標準：①原始病歷信息不完整的患者；②合并有重疊綜合征、病毒性肝炎、酒精及藥物性肝損害、遺傳代謝性肝?。虎郯橛懈伟┗蛘邍乐馗腥?、上消化道出血活動期、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥者；④已知的與GGT、ALP異常相關(guān)的其他疾?。虎萦兄匦透窝變A向者；⑥合并心、腦、腎和造血系統(tǒng)疾病及精神病患者。

1.4 治療方法 對照組患者根據(jù)相關(guān)文獻[9],予以個體化常規(guī)治療：口服熊去氧膽酸膠囊(優(yōu)思弗)15～20 mg/kg，3次/d；復(fù)方甘草酸苷片(美能)2片/次，3次/d；甘草酸二銨腸溶膠囊(天晴甘平)150 mg/次，3次/d；潑尼松龍片0.5～1 mg/kg，1次/d；硫唑嘌呤1 mg/kg，1次/d。療程為48周。治療組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用瘀膽Ⅰ號方。處方：生黃芪、豨薟草、白芍、生麥芽各15 g，郁金、炙甘草、生地黃各10 g，兩脅刺痛加醋柴胡12 g、川芎10 g；口干、口苦加陳皮10 g、法半夏9 g；呃逆、反酸加旋覆花、厚樸各10 g，代赭石30 g；納差加萊菔子10 g、焦三仙45 g；皮膚瘙癢加白鮮皮、地膚子各10 g。1劑/d，水煎取汁400 ml，早晚飯后1 h分2次服用。療程為48 周。

1.5 觀察項目及療效評價標準

1.5.1 肝功能指標 觀察患者治療前、治療24周、48周肝功能指標的改變。

1.5.2 肝臟硬度值 分別觀察患者治療前、治療24周、治療48周的肝臟硬度值變化。

1.5.3 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》2002年版制定[10]。主要癥狀涉及乏力、瘙癢、黃疸、納差、腹脹、脅痛等，分為無、輕、中、重4個等級，分別計0分、2分、4分、6分。觀察治療前、治療24周、48周積分變化。

1.5.4 臨床療效綜合評價 療程結(jié)束后，參考相關(guān)文獻判定臨床療效[11]。①完全應(yīng)答：臨床癥狀和體征消失或顯著改善，治療后AST和GGT、ALP水平下降≥50%以上；②部分應(yīng)答：主要臨床表現(xiàn)有部分改善，但仍未達到滿意的緩解者，肝功能生化指標在治療后AST和GGT、ALP水平下降≥30%但<50%；③無應(yīng)答：臨床癥狀無改善或加重，肝功能生化指標在治療后AST和GGT、ALP水平下降<30%以上；④復(fù)發(fā)：完全反應(yīng)后，癥狀重現(xiàn)，伴血清AST和GGT、ALP水平升高。有效率=(完全應(yīng)答例數(shù)+部分應(yīng)答例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝臟硬度值變化 見表1。

表1 兩組患者治療前后肝臟硬度值比較

2.2 兩組患者治療前后肝功能檢測結(jié)果 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分變化 見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 [分，

2.4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀、體征積分變化 見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀、體征積分比較 (分，

2.5 兩組患者臨床療效情況 見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較 [例(%)]

3 討論

近年來，我國人口中PBC的發(fā)病率呈上升趨勢[11],其首選治療藥物為UDCA，早期、足量、規(guī)律服用UDCA可改善患者生化指標，延緩疾病進展。但仍有部分患者對UDCA應(yīng)答欠佳，對難治型PBC患者目前尚無統(tǒng)一治療方案。中醫(yī)古籍中并無關(guān)于PBC病名記載，根據(jù)患者不同病程階段不同的臨床表現(xiàn)，可將PBC歸屬于中醫(yī)“黃疸”“風瘙癢”“鼓脹”“積聚”等范疇。PBC的病因病機、辨證分型目前也無統(tǒng)一認識。多數(shù)醫(yī)家認為其病因可能涉及外感濕熱、飲食失宜、勞倦內(nèi)傷、情志失調(diào)及先天不足；病位涉及肝、膽、脾、腎等臟，也有醫(yī)家提出膽絡(luò)是本病的特有病位[12]；病性本虛標實，虛實夾雜。發(fā)病機制與肝、脾、腎功能失調(diào)，濕、熱、瘀、虛等有關(guān)，并且疾病不同階段辨證分型也有所差別[13-15]。筆者認為正氣虛損是本病最根本的因素，正氣虛損以肝、脾的虛損為主，夾雜腎虛、血虛等，濕、熱、瘀蘊積肝膽貫穿于本病發(fā)病始末。故治療以調(diào)肝理脾、清熱利濕、活血化瘀為主。

瘀膽Ⅰ號方中黃芪有“補氣之長”的美稱，善補脾胃之氣，與炙甘草同用益氣健脾；白芍、炙甘草合用，養(yǎng)血平肝、斂陰止痛，拓展了《傷寒論》芍藥甘草湯緩解腳攣急之義；生地清熱涼血、養(yǎng)陰生津，豨薟草可祛風除濕、通經(jīng)活絡(luò)、清熱解毒，兩者共用增強清熱涼血之效，若增加利膽退黃、行氣活血之郁金，對濕、熱、瘀蘊積肝膽頗有療效；生麥芽消食助運、消癥瘕氣結(jié)，緩解慢性肝病患者的消化道癥狀；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，肝之疏泄調(diào)達，脾胃之氣充足，氣血通暢，水液輸布自然正常，共達益氣健脾、清熱利濕、活血化瘀之功。

現(xiàn)代藥理研究表明黃芪具有調(diào)節(jié)免疫、保護肝細胞、抗纖維化的作用[16,17]。杜宇瓊等[18]研究發(fā)現(xiàn)黃芪可以明顯提高肝組織中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP1)的表達，減少肝組織金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP1)的含量，使得細胞外基質(zhì)(ECM)降解增加，合成降低，從而抑制ECM的堆積，改善肝纖維化程度。白芍總苷具有護肝作用，芍藥苷可改善ANIT誘導(dǎo)的淤膽型肝炎大鼠的肝損傷和膽汁淤積[19，20]。顧敏威等[21]認為白芍總苷保護大鼠體外循環(huán)后出現(xiàn)的肝損傷的機制可能是降低其炎癥反應(yīng)，抑制其生長激素抵抗，從而保護肝細胞，增強其膽鹽轉(zhuǎn)運蛋白表達相關(guān)。郁金具有一定的抗炎、抗氧化作用，且可保護肝細胞免受損傷，促進肝細胞再生，還可延緩肝細胞纖維化的進程[22，23]。生地黃、豨薟草、炙甘草具有調(diào)節(jié)免疫的藥理作用，同時生地、炙甘草具有保肝的作用[24-27]。麥芽具有抗氧化、降血脂、保護肝臟的作用，常用于慢性肝病及消化系疾病的治療[28，29]。結(jié)合諸藥功效及現(xiàn)代藥理研究，瘀膽Ⅰ號方具有調(diào)節(jié)免疫、保護肝細胞、抗炎及促進膽汁代謝等作用，可緩解患者臨床癥狀，改善患者肝功能。

本研究提示瘀膽Ⅰ號方聯(lián)合熊去氧膽酸治療可改善患者乏力、瘙癢、黃疸、腹脹、納差等癥狀，降低ALT、AST、ALP、GGT、TBil等指標，降低肝臟硬度值，優(yōu)于單用熊去氧膽酸，且遠期療效好，并且在臨床觀察中未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)及毒副作用，值得臨床推廣。但本研究亦存在一定的局限性，入組病例數(shù)較少，期待今后開展大樣本的研究。