劉愛琳 王曉彤 胡 月 潘德鋒 朱 紅

急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segments elevation myocardial infarction, NSTEMI)是急性冠狀動脈綜合征的常見類型。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，在美國急性冠狀動脈綜合征患者中，大約70%會出現(xiàn)急性NSTEMI[1]。我國急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)發(fā)生率呈逐年上升趨勢，急性NSTEMI發(fā)生率高于STEMI[2]。該病起病急，院內(nèi)病死率高，且預(yù)后較差。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)可短時間內(nèi)開通梗死相關(guān)血管，使患者心肌恢復(fù)血流灌注，挽救瀕死心肌，縮小梗死面積，達到確切治療效果，從而挽救患者生命。

急性NSTEMI的基本病理變化為在動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上斑塊破裂而繼發(fā)閉塞性血栓形成，致冠狀動脈血流中斷，使心肌灌注不足引起相應(yīng)癥狀[3]。炎性反應(yīng)在急性NSTEMI的發(fā)生、發(fā)展及并發(fā)癥的出現(xiàn)中起關(guān)鍵作用。全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index，SII)作為一種新型的炎癥參數(shù)，以(N×P)/L計算(N、P、L分別代表中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù))，代表炎性反應(yīng)、血栓形成及機體應(yīng)激反應(yīng)這3種重要的免疫反應(yīng)途徑，是各種癌癥類型不良結(jié)局的預(yù)后指標[4～6]。

在Seo等[7]證明SII對慢性心力衰竭患者的預(yù)測價值后，其也在各種心血管疾病中得到了應(yīng)用。SII已被證明是預(yù)測老年AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生主要心腦血管事件和全因死亡率的潛在指標，且與急性NSTEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生造影劑相關(guān)腎病獨立相關(guān)[8，9]。但在急性NSTEMI中SII在PPCI手術(shù)前后的動態(tài)變化及其對術(shù)后主要心血管事件(major cardiovascular events，MACE)發(fā)生的預(yù)測目前相關(guān)研究仍較少。因此，本研究旨在探討急性NSTEMI患者PPCI手術(shù)前后SII的動態(tài)變化對術(shù)后隨訪6個月內(nèi)MACE發(fā)生的預(yù)測價值。

對象與方法

1.研究對象：選取2020年1月～2021年8月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的急性NSTEMI患者409例。本研究通過了徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審核批準(倫理審批號：XYFY2022-KL117-01)，并征得患者及家屬知情同意。納入標準：①按照《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)》臨床診斷標準，符合急性NSTEMI的診斷標準，缺血性胸痛持續(xù)時間≥20min[10]；血清肌鈣蛋白T或肌酸磷酸激酶同工酶(creatine kinase MB isoenzymes, CK-MB)明顯升高；心電圖顯示ST段無明顯升高或壓低≥0.1mV或T波倒置；②急性NSTEMI高風(fēng)險分級(global registry of acute coronary events, GRACE)評分>140分，符合早期介入干預(yù)指征(<24h)。門球時間(door-to-ballon, D-to-B)為1.5～12.0h；③均置入支架；④臨床資料完整。排除標準：①急性STEMI、瓣膜性心臟病、心肌??；②惡性腫瘤、自身免疫性疾病或者結(jié)締組織??；③近期嚴重感染性疾??；④嚴重肝腎功能不全；⑤近期重大手術(shù)、既往支架置入史；⑥血流動力學(xué)不穩(wěn)定、心源性休克、危及生命的心律失常、心搏驟停、急性心力衰竭；⑦球囊擴張術(shù)、冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft, CABG)、僅冠狀動脈造影、非急診行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)；⑧臨床資料不完整。最終納入193例高危急性NSTEMI行PPCI患者。

2.研究方法：所有患者術(shù)前給予阿司匹林300mg嚼服，替格瑞洛180mg口服，普通肝素70～100U/kg靜脈注射，PPCI由經(jīng)驗豐富且有冠狀動脈介入資質(zhì)的醫(yī)生完成，嚴格按照《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南(2016)》實行[10]。

3.觀測指標：①一般臨床資料：性別、年齡、體重指數(shù)、是否合并基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作)、既往心肌梗死病史、吸煙史、既往服藥情況(阿司匹林、鈣通道阻滯劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑)、Killip分級、病變血管特點、靶血管、置入支架長度、直徑及數(shù)量、血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound, IVUS)輔助等；②實驗室指標：根據(jù)患者行PPCI手術(shù)前后抽取患者外周靜脈血，使用全自動血細胞分析儀進行血常規(guī)分析，行心肌損傷標志物、血脂等常規(guī)檢查。收集糖化血紅蛋白、空腹血糖、肌酐、尿酸、血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、脂蛋白、肌鈣蛋白T、氨基末端腦利鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)，計算SII；③術(shù)后隨訪6個月內(nèi)MACE發(fā)生情況：根據(jù)隨訪期間是否出現(xiàn)MACE，分為MACE組和非MACE組。MACE定義為心力衰竭、再次血運重建(經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)/冠狀動脈旁路移植術(shù))、再發(fā)心肌梗死、心源性死亡、惡性心律失常(心房顫動、心室顫動、高度房室傳導(dǎo)阻滯)。

結(jié) 果

1.一般臨床資料分析：最終符合入組條件的患者共計193例，其中男性120例，女性73例。術(shù)前24h內(nèi)超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平為0.25～203.60mg/L，中位數(shù)為3.1mg/L。術(shù)前24h內(nèi)SII為(82.10～9849.60)×109/L，中位數(shù)為819.09×109/L。193例行PPCI手術(shù)患者術(shù)后隨訪6個月，共有22例患者發(fā)生MACE，發(fā)生率為11.4%?；颊叩囊话闩R床資料詳見表1。

表1 PPCI術(shù)后急性NSTEMI患者的一般臨床資料比較[n(%)]

2.預(yù)后影響單因素分析：單因素分析結(jié)果顯示，MACE組與非MACE組中，年齡≥65歲、男性、Killip分級>2級、冠狀動脈造影示多支病變、LDL-C>1.8mmol/L、SII≥819.09×109/L、術(shù)后升高組(術(shù)后12h內(nèi)、術(shù)后1天、術(shù)后2天)與患者術(shù)后隨訪6個月內(nèi)發(fā)生MACE相關(guān)(P<0.05)，詳見表2。

表2 急性NSTEMI患者行PPCI術(shù)后患者預(yù)后影響因素的單因素分析[n(%)]

3.影響MACE發(fā)生的多因素Logistic回歸分析：以發(fā)生MACE作為因變量(賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，將上述單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的各項指標納入多因素Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示，LDL-C>1.8mmol/L、術(shù)后升高組(術(shù)后12h、1天、2天SII升高)為影響急性NSTEMI患者術(shù)后發(fā)生MACE的獨立危險因素(P<0.05)，詳見表3。

表3 影響急性NSTEMI患者行PPCI術(shù)后患者預(yù)后多因素分析

4.術(shù)前、術(shù)后SII 6次動態(tài)變化對術(shù)后發(fā)生MACE的預(yù)測價值：將急性NSTEMI患者行PPCI術(shù)前24h內(nèi)、術(shù)后12h內(nèi)、術(shù)后1天、術(shù)后2天、出院前最后1次、術(shù)后1個月等6次SII變化進行動態(tài)分析，比較其最大值與最小值間下降幅度(最大差值)。根據(jù)每例患者SII下降幅度比率(最大下降值/最大值)，利用ROC曲線方法，計算下降幅度比率的最佳截斷值。經(jīng)治療后SII降低至截斷值以上幅度水平時，可有效減少MACE的發(fā)生。經(jīng)繪制ROC曲線，SII動態(tài)變化的下降幅度比率預(yù)測MACE的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.679 (95% CI：0.541～0.817，P=0.006)，SII下降幅度比率最佳截斷值為0.655，敏感度為77.30%，特異性為61.40%，詳見圖1。

圖1 SII動態(tài)變化對急性NSTEMI患者術(shù)后隨訪6個月發(fā)生MACE的預(yù)測價值

討 論

隨著經(jīng)濟水平發(fā)展及生活水平提高，不良生活習(xí)慣如吸煙、酗酒、進食高熱量食物、熬夜及運動少等均與心肌梗死發(fā)生相關(guān)，威脅人們的生命安全。急性NSTEMI在中老年群體中發(fā)生率不斷升高，常合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，冠狀動脈造影常表現(xiàn)為多支多處的冠狀動脈狹窄病變[11]。該疾病因發(fā)病突然，情況緊急，進展迅速，患者如不能得到及時救治，可因并發(fā)急性心力衰竭、惡性心律失常猝死。因此，急診行PPCI術(shù)使梗死阻塞冠狀動脈再通，可以明顯改善患者近期及遠期預(yù)后。

急性NSTEMI具有典型的缺血性胸痛、血清心肌壞死標志物升高，但是心電圖不表現(xiàn)為典型的ST段抬高，表現(xiàn)為ST段正常、壓低等非特異性改變的一類心肌梗死[12]?；颊甙l(fā)病與動脈粥樣斑塊破裂有很強的相關(guān)性。機體的炎癥狀態(tài)因可以影響斑塊穩(wěn)定性，與斑塊破裂、血小板聚集、血栓形成等密切相關(guān)。在PPCI術(shù)置入支架會損傷血管內(nèi)皮，誘發(fā)和加重血管炎性反應(yīng)，與術(shù)后MACE如再發(fā)心肌梗死、心功能惡化等不良事件相關(guān)[13,14]。參與炎性反應(yīng)的各種細胞如中性粒細胞可以通過炎性反應(yīng)、損傷內(nèi)皮細胞等多種途徑促進炎癥進展，已被證明與AMI患者住院病死率和主要不良心腦血管事件密切相關(guān)[15]。而淋巴細胞可以控制炎癥，保護內(nèi)皮。

在急性心肌梗死炎性應(yīng)激狀態(tài)下，機體內(nèi)皮質(zhì)醇水平升高，淋巴細胞受皮質(zhì)醇水平的影響，從而淋巴細胞水平降低[16]。凋亡的淋巴細胞可以導(dǎo)致心肌梗死患者更容易發(fā)生內(nèi)皮功能障礙和血栓形成，加重炎性反應(yīng)過程[17]。血小板可聚集并黏附在內(nèi)皮細胞表面，募集炎性細胞，釋放各種炎性介質(zhì)，激活自身，形成惡性循環(huán)，并與單核細胞、中性粒細胞相互作用，促進炎癥和免疫反應(yīng)[18～20]。全血細胞計數(shù)是臨床上常使用的獲得全身炎性信息的有價值的選擇。全身SII作為3種炎性細胞類型(中性粒細胞、血小板、淋巴細胞)的炎癥指標，能更全面地反映宿主免疫和炎性狀態(tài)的平衡狀態(tài)。在AMI時炎性反應(yīng)激化，中性粒細胞計數(shù)和血小板計數(shù)處于高水平狀態(tài)，淋巴細胞計數(shù)處于低水平狀態(tài)，因此SII升高可能與炎性活動增加相關(guān)，從而導(dǎo)致不良的臨床結(jié)果。

Su等[21]研究證實，高SII與急性冠狀動脈綜合征患者30天內(nèi)全因死亡率獨立相關(guān)，在90天及1年內(nèi)全因死亡率中也有相似的表現(xiàn)。該研究回顧性納入了MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫和eICU研究數(shù)據(jù)庫的4699例急性冠狀動脈綜合征患者，COX回歸分析確定SII與患者預(yù)后之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SII>88.8×109/L時，高SII與急性冠狀動脈綜合征患者30天內(nèi)的全因死亡率獨立相關(guān)。Huang等[8]研究表明，SII是預(yù)測接受經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)的老年AMI患者全因死亡率和主要心腦血管事件的潛在指標。該研究回顧性納入了711例老年急性心肌梗死患者，通過逐步COX回歸分析和Kaplan-Meier方法分析SII與住院期間及隨訪3年內(nèi)全因死亡率和主要不良心腦血管事件之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，SII高者生存率較低。SII對住院死亡率、院內(nèi)主要不良心腦血管事件、長期死亡率及長期主要不良心腦血管事件有獨立預(yù)測價值。

?cal等[22]研究了SII對急性NSTEMI患者行PPCI術(shù)后住院期間及隨訪3年全因死亡率的預(yù)測價值。研究回顧性納入了1660例接受PPCI的STEMI患者，比較4組患者的住院情況和3年預(yù)后。根據(jù)術(shù)前SII，按照四分位數(shù)分為4組(Q1、Q2、Q3、Q4)，高SII組(Q3和Q4)的院內(nèi)心源性休克、急性呼吸衰竭、急性腎損傷、主要不良心臟事件、全因死亡率等均顯著高于低SII組；由此可見，較高SII與較差預(yù)后相關(guān)。SII作為一種新的炎癥指數(shù)，可用于評估術(shù)后心肌梗死患者臨床預(yù)后。

炎性活動過程是動態(tài)變化的，SII升高可以反映患者疾病本身程度加重，炎性激化反應(yīng)增強，但術(shù)中置入支架過程中對內(nèi)皮細胞的刺激，亦可以導(dǎo)致炎性反應(yīng)加強，表現(xiàn)為指標的升高。而之后對患者進行相應(yīng)抗炎、抗血小板、調(diào)脂等治療會對炎性過程產(chǎn)生效用。因此，相比于僅觀察一次SII，本研究對急性NSTEMI行PPCI術(shù)的患者進行SII的動態(tài)隨訪觀察，以期觀察SII動態(tài)改變是否與術(shù)后MACE相關(guān)。本研究通過單因素和多因素Logistic回歸分析評價SII在術(shù)前術(shù)后的動態(tài)變化與術(shù)后隨訪6個月內(nèi)發(fā)生MACE之間的關(guān)系。研究顯示，術(shù)后12h內(nèi)、1天、2天 SII持續(xù)動態(tài)升高與患者術(shù)后隨訪期內(nèi)發(fā)生MACE獨立相關(guān)(P<0.05)。對術(shù)前24h內(nèi)、術(shù)后12h內(nèi)、術(shù)后1天、術(shù)后2天、出院前最后一次、術(shù)后1個月等6次SII進行動態(tài)分析，計算SII下降差值及其下降幅度比率，ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)SII下降幅度比率達0.655及以上幅度時，可有效減少術(shù)后MACE的發(fā)生，有一定的預(yù)測價值。

由于目前國內(nèi)關(guān)于SII在急性NSTEMI患者PPCI術(shù)前后動態(tài)變化與MACE發(fā)生之間相關(guān)性的研究較少，本研究亦有一定局限性：(1)該研究為單中心回顧性研究，樣本量少且選擇可存在偏倚，從而影響研究結(jié)論。(2)本研究未納入其他反映炎性狀態(tài)的常規(guī)因子，如降鈣素原、纖維蛋白原、髓過氧化物酶等，沒有將SII與常規(guī)炎癥指標相比較。(3)沒有分析C反應(yīng)蛋白在各個時間點的動態(tài)變化，以期與SII動態(tài)變化相比較，這些需今后開展大樣本量、多中心前瞻性研究予以進一步證實。

綜上所述，急性NSTEMI患者PPCI術(shù)前及術(shù)后SII動態(tài)變化與術(shù)后隨訪期內(nèi)MACE發(fā)生相關(guān)。當(dāng)術(shù)后12h內(nèi)、1天、2天 SII持續(xù)升高可以預(yù)測MACE的發(fā)生風(fēng)險，有望為臨床實踐提供一定的指導(dǎo)作用，對于高炎性反應(yīng)狀態(tài)患者采取預(yù)防性措施，以減少MACE的發(fā)生。