陳思南，趙浩安，曹 煒,2,*

（1.西北大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，陜西 西安 710069；2.陜西省蜂產(chǎn)品研究中心，陜西 西安 710065）

隨著高壓力、快節(jié)奏生活狀態(tài)和不健康飲食習(xí)慣的形成，代謝紊亂引起的各類代謝綜合征已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題[1]。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟首次全球統(tǒng)一定義了代謝綜合征，即指機(jī)體碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，包括肥胖、血脂異常、心血管損傷、血糖異常及高尿酸血癥等多種疾病[2]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，核心是胰島素抵抗，涉及氧化應(yīng)激、糖脂代謝等相關(guān)機(jī)制。流行病學(xué)研究顯示，全球代謝綜合征的發(fā)病率為20%～45%，預(yù)計(jì)至2035年將增加到53%，可見探究代謝綜合征發(fā)病機(jī)制和防治手段迫在眉睫[3]。而代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展與日常飲食密切相關(guān)，通過日常膳食預(yù)防代謝綜合征已成為研究熱點(diǎn)。

蜂蜜是蜜蜂采集植物的花蜜、分泌物或蜜露，經(jīng)與自身分泌物混合、釀造，貯存在巢脾內(nèi)的天然甜味物質(zhì)[4]，富含糖類、酚類、蛋白質(zhì)、氨基酸和微量元素等多種有益健康的化學(xué)成分，具有抗氧化、抗炎、抑菌等多種生物功能活性。蜂蜜是日常生活中最常見的保健品，俗話說“春食一勺蜜，潤(rùn)養(yǎng)一整年”，體現(xiàn)出其極高的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。蜂蜜作為富含活性成分的蜂產(chǎn)品之一，卻因其含有大量糖類，而可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加[5]，膳食中過多的糖分?jǐn)z入易引起機(jī)體活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激失衡，進(jìn)而增加患糖尿病、肥胖、血脂異常等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但本課題組前期研究表明蜂蜜及其酚類化合物的攝入不會(huì)導(dǎo)致大鼠體質(zhì)量增加，且可提高血清抗氧化能力[6]；中蜂蜂蜜可以抑制酒精及溴苯誘導(dǎo)的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性升高，增加多種抗氧化酶活性，具有顯著的抗氧化及保肝活性[7-8]；不同于糖水，中蜂蜂蜜能夠顯著減少腸道中擬桿菌、棒狀桿菌和變形桿菌的數(shù)量，緩解大鼠潰瘍性結(jié)腸炎[9]；甚至有研究證明蜂蜜可以用作一種干預(yù)糖尿病的抗氧化劑和胰島素增敏劑[10]；以上研究結(jié)果表明蜂蜜在改善代謝綜合征方面具有巨大潛力。然而，蜂蜜對(duì)代謝綜合征的影響仍然存在爭(zhēng)議，相關(guān)作用機(jī)制也眾說紛紜，故本文對(duì)蜂蜜對(duì)胰島素抵抗、“三大”代謝異常、腸道菌群紊亂等引起的代謝綜合征防治作用及機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為進(jìn)一步研究蜂蜜功能活性和代謝綜合征的綜合防治提供理論依據(jù)。

1 蜂蜜主要活性成分

目前已知蜂蜜的成分有千余種，其中主要包括60%～80%碳水化合物和15%～25%水分。此外，蜂蜜還富含多種植物化學(xué)成分，如酚類、有機(jī)酸、維生素、礦物質(zhì)、芳香化合物、蛋白質(zhì)和以脯氨酸為主的氨基酸等。據(jù)報(bào)道，蜂蜜的生物活性主要依賴于其酚類化合物及糖類成分。蜂蜜中的酚類化合物按照結(jié)構(gòu)可分為以羥基苯甲酸和羥基肉桂酸為骨架的酚酸類和具有C6-C3-C6結(jié)構(gòu)的黃酮類及其衍生物，它們是蜂蜜抗氧化活性的主要貢獻(xiàn)成分，可有效緩解氧化應(yīng)激，進(jìn)而影響糖原和葡萄糖的攝取合成及胰島素信號(hào)通路等，以緩解胰島素抵抗[11]。蜂蜜中含有20余種寡糖，包括蔗糖、麥芽糖、海藻糖等10余種二糖，以及蔗果三糖、麥芽三糖等10余種三糖，它們可以通過影響胰腺、葡萄糖調(diào)節(jié)激素、脂代謝等減輕胰島素抵抗[12]，還可以為腸道菌群提供豐富的營(yíng)養(yǎng)，更被認(rèn)為是機(jī)體重要的益生元[13]。不同蜂蜜的成分不盡相同，主要取決于植物來源、采集季節(jié)、環(huán)境因素以及后期的加工和貯藏條件。不同成分蜂蜜的生物活性存在差異，對(duì)機(jī)體胰島素抵抗及代謝綜合征的發(fā)展也會(huì)產(chǎn)生不同影響。

2 蜂蜜對(duì)胰島素抵抗作用機(jī)制

經(jīng)典的胰島素抵抗定義為正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物效應(yīng)的一種狀態(tài)，是指單位濃度的胰島素細(xì)胞效應(yīng)減弱[13-14]。胰島素抵抗是由于多種因素導(dǎo)致的肝臟、骨骼肌、脂肪組織對(duì)胰島素作用的敏感性下降，機(jī)體代償性分泌過多胰島素，以維持血糖穩(wěn)定的一種病理狀態(tài)，與肥胖、血脂異常、血糖異常及高尿酸血癥等多種疾病集簇發(fā)生密切相關(guān)[15-16]，是引起上述代謝異常的共同危險(xiǎn)因素，也是代謝綜合征的中心發(fā)病機(jī)制。胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及氧化應(yīng)激及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下氧化應(yīng)激水平增加，反之，ROS作為功能性信號(hào)分子激活胰島素抵抗相關(guān)信號(hào)通路。

胰島素抵抗導(dǎo)致血糖利用率降低，使體內(nèi)過剩的糖和游離脂肪酸發(fā)生自氧化從而產(chǎn)生大量自由基，當(dāng)ROS的產(chǎn)生與消除之間不平衡時(shí)，引發(fā)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生的過量ROS可氧化生物分子或修飾蛋白質(zhì)和基因的結(jié)構(gòu)，觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)，從而激活促炎癥基因，導(dǎo)致炎癥疾病的發(fā)生，最終損傷體內(nèi)的細(xì)胞和組織[17]。蜂蜜具有顯著的抗氧化活性，是天然的膳食抗氧化劑。大量研究證實(shí)蜂蜜中的黃酮類、酚酸、抗壞血酸、生育酚等酚類成分可通過抑制相關(guān)酶活性或螯合參與自由基生成的微量元素抑制ROS形成，緩解氧化應(yīng)激相關(guān)炎癥反應(yīng)。酒精性胃潰瘍主要是由胃黏膜保護(hù)層受損、胃組織氧化應(yīng)激水平紊亂及炎癥因子浸潤(rùn)造成。祝敏等[18]的研究表明紫穗槐蜂蜜中黃酮類物質(zhì)可有效緩解乙醇攝入對(duì)前列腺素E2生成的抑制，從而保護(hù)胃黏膜完整性，對(duì)預(yù)防急性酒精性胃潰瘍有顯著作用。Mahdy等[19]發(fā)現(xiàn)蜂蜜溶液因含有豐富的類固醇可以作為細(xì)胞保護(hù)劑，通過抗氧化和產(chǎn)生黏液的機(jī)制預(yù)防大鼠胃潰瘍，預(yù)防指數(shù)達(dá)69%。不同蜂蜜對(duì)胃的保護(hù)作用也不盡相同，相較保健功效世界聞名的麥盧卡蜂蜜，錫德蜂蜜在酚類、VC、VE以及β-胡蘿卜素的作用下能更有效提高抗氧化酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化、減少炎性細(xì)胞因子的形成，預(yù)防胃潰瘍的產(chǎn)生[20]。心血管損傷（如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥等）是代謝綜合征的主要后果，心血管系統(tǒng)中NADPH氧化酶、解偶聯(lián)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）及線粒體和黃嘌呤氧化酶等產(chǎn)生ROS，引起氧化應(yīng)激，參與多種心血管疾病的發(fā)生。自由基與高血壓的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，氧化應(yīng)激導(dǎo)致一氧化氮（NO）生物可用性降低，使血管收縮和血壓升高，馬來西亞Tualang蜂蜜通過改善高血壓大鼠腎臟的氧化應(yīng)激失衡、增加NO含量，降低其收縮壓和舒張壓[21]。動(dòng)脈粥樣硬化是大多數(shù)心血管疾病的根本誘因，在動(dòng)脈粥樣硬化早期，機(jī)體中的ROS可將低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）氧化，氧化修飾的LDL沉積形成粥樣斑塊，而蜂蜜中的蘆丁通過誘導(dǎo)eNOS基因表達(dá)促進(jìn)NO生成，減少氧化應(yīng)激以緩解動(dòng)脈粥樣硬化[22]。此外，蜂蜜中的柚皮苷可以抑制脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的表達(dá)，減輕高膽固醇血癥[23]。氧自由基和NO自由基等引起的氧化應(yīng)激在結(jié)腸炎和結(jié)腸癌的發(fā)病機(jī)制中也有重要作用，且結(jié)腸上皮屏障的破壞進(jìn)一步導(dǎo)致ROS的積累，中蜂蜂蜜及其酚類化合物可提高大鼠血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活力，降低結(jié)腸組織中的髓過氧化物酶活力和NO水平，提高腸道氧化應(yīng)激抵抗，從而治療潰瘍性結(jié)腸炎[9]。同樣，麥盧卡蜂蜜也可以通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激治療結(jié)腸癌[24]。但蜂蜜緩解腸氧化應(yīng)激的主要有效成分是其中的糖類還是酚類化合物仍存在爭(zhēng)議。總之，蜂蜜中抗氧化物質(zhì)的存在可以緩解氧化應(yīng)激失衡，減輕相關(guān)炎癥反應(yīng)及心血管疾病等胰島素抵抗并發(fā)癥。

同時(shí)，氧化應(yīng)激可以激活多種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)胰島素抵抗相關(guān)信號(hào)通路。氧化應(yīng)激能激活胰島素受體（insulin receptor，InsR）和胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）家族等胰島素信號(hào)通路的潛在靶點(diǎn)，誘導(dǎo)InsR和IRS-1的絲氨酸/蘇氨酸自身磷酸化，使IRS-1不易與胰島素受體結(jié)合，無法激活磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt），即切斷了下游PI3K/Akt信號(hào)途徑，使得Akt無法催化AS160底物蛋白磷酸化，從而抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucose transporters，Glut）從細(xì)胞質(zhì)小泡轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜表面[25-26]。也有研究表明ROS會(huì)直接影響Glut的轉(zhuǎn)錄（Glut-1水平增加、Glut-4水平降低）[27]，導(dǎo)致葡萄糖吸收障礙，引起胰島素抵抗。ROS還可以激活絲裂原活化蛋白激酶家族，如cJun N-末端激酶（cJun N-terminal kinase，JNK），進(jìn)一步通過IRS-1的Ser 307磷酸化引起胰島素抵抗[28]。此外，ROS也可通過核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear transcription factor κB，NF-κB）/NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）激酶（IκB kinase，IKK）炎癥信號(hào)傳導(dǎo)途徑引發(fā)胰島素抵抗。氧化應(yīng)激狀態(tài)下，ROS激活NF-κB并與磷酸化的IκB解離進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控ICAM-1、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）等一系列炎癥因子的表達(dá)，使胰島素敏感性下降，也使作為InsR和IRS-1絲氨酸磷酸化激酶的IKKβ被激活，阻礙胰島素信號(hào)向下游傳遞，引起胰島素抵抗[29]。目前大量研究證明，蜂蜜尤其是其中的酚酸和黃酮類化合物，可以減少氧化應(yīng)激對(duì)胰島素抵抗相關(guān)信號(hào)通路的影響[30-32]，如馬來西亞Gelam蜂蜜及其槲皮素可降低磷酸化JNK、IKKβ和IRS-1的表達(dá)，顯著增加磷酸化Akt的表達(dá)[33]，調(diào)節(jié)PI3K/Akt、JNK及NF-κB/IKK信號(hào)通路。同時(shí)，蜂蜜也可以與其他食物聯(lián)用，共同發(fā)揮氧化應(yīng)激的緩解作用，調(diào)節(jié)胰島素抵抗相關(guān)信號(hào)通路，減輕胰島素抵抗[34]，這為蜂蜜的日常膳食搭配和產(chǎn)品開發(fā)提供了新思路。氧化應(yīng)激對(duì)胰島素抵抗相關(guān)信號(hào)通路的影響機(jī)制如圖1所示。此外，還有部分研究表明蜂蜜中存在其他的干預(yù)機(jī)制，影響胰島素抵抗及代謝綜合征的發(fā)生（表1）。

圖1 氧化應(yīng)激對(duì)胰島素抵抗相關(guān)信號(hào)通路的影響機(jī)制Fig.1 Effect of oxidative stress on signaling pathways involved in insulin resistance

表1 蜂蜜對(duì)胰島素抵抗的部分影響機(jī)制Table 1 Selected mechanisms for the effect of honey on IR

3 蜂蜜對(duì)代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制

3.1 蜂蜜對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制

機(jī)體的糖代謝主要涉及糖的消化吸收、葡萄糖的攝取/分解以及糖異生等環(huán)節(jié)。胰島素抵抗引發(fā)糖代謝異常，出現(xiàn)糖耐量降低，導(dǎo)致蠶豆?。醇t細(xì)胞6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺陷癥，是一種遺傳缺陷性疾?。?、肝病等多種疾病的發(fā)生，其中以糖尿病及其并發(fā)癥最為常見。蜂蜜防治糖代謝紊亂引起的上述疾病主要是通過調(diào)控血糖相關(guān)激素及糖代謝各環(huán)節(jié)中關(guān)鍵酶的活性，維持血糖穩(wěn)定，改善胰島素抵抗。

蜂蜜的寡糖成分可能通過控制葡萄糖調(diào)節(jié)激素及多種食欲調(diào)節(jié)激素（如胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、肽YY（peptide YY，PYY）、胃抑制多肽、瘦素和胃饑餓素等）的分泌調(diào)節(jié)血糖水平，干預(yù)機(jī)體胰島素代謝。據(jù)研究，低聚果糖等寡糖可通過增加GLP-1的分泌介導(dǎo)糖尿病小鼠中葡萄糖刺激誘導(dǎo)的胰島素分泌量減少，改善葡萄糖耐量，降低高血糖和胰島素敏感引起的肝葡萄糖產(chǎn)生[41]，同時(shí)，刺激胰腺增強(qiáng)胰島素分泌和β細(xì)胞增殖，降低葡萄糖吸收速率，抑制餐前胰高血糖素分泌，以及降低餐后血糖，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[42]。蜂蜜干預(yù)使糖尿病大鼠的血糖濃度降低，血清胰島素水平增加，β細(xì)胞活力得到改善[43]；蜂蜜增強(qiáng)了健康女性受試者的PYY響應(yīng)并延遲了餐后胃饑餓素響應(yīng)[44]；食用蜂蜜后受試人群餐后血糖濃度較食用葡萄糖更低，即補(bǔ)充蜂蜜可減弱受試人群的餐后血糖反應(yīng)，改善葡萄糖耐量水平，降低II型糖尿病患者的糖基化血紅蛋白水平[45]?？梢姺涿蹖?duì)胰島素的影響與寡糖類似[12]，因此推測(cè)蜂蜜對(duì)胰島素抵抗的緩解作用得益于其中的寡糖成分對(duì)血糖的控制。

此外，糖類中的單糖可以直接被小腸吸收，而雙糖和多糖必須經(jīng)腸道內(nèi)腸淀粉酶、胰淀粉酶、麥芽糖酶、蔗糖酶和乳糖酶等各類酶催化水解成為單糖才能吸收進(jìn)入血液，為機(jī)體提供能量，因此控制膳食中糖在體內(nèi)的消化吸收是保證糖代謝穩(wěn)態(tài)的首要環(huán)節(jié)，其中的關(guān)鍵途徑是抑制小腸淀粉酶、小腸刷狀緣上雙糖酶等的活性（圖2A）。蜂蜜的甲醇提取物富含酚類，可以有效抑制α-葡萄糖苷酶活力，阻止雙糖向單糖轉(zhuǎn)化，減少單糖的吸收[35]。葡萄糖在無氧條件下被分解成為丙酮酸，即發(fā)生糖酵解，在體內(nèi)葡萄糖的分解過程中，葡萄糖激酶（glucokinase，GK）、6-磷酸果糖激酶（6-phosphofructokinase，6-PFK）和丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）這3 種關(guān)鍵限速酶參與糖酵解的調(diào)節(jié)，口服蜂蜜可顯著增加小鼠肝臟GK活性，在糖酵解第一步通過催化葡萄糖磷酸化促進(jìn)肝臟中葡萄糖的分解代謝，以維持血糖穩(wěn)態(tài)[46]。糖酵解生成的丙酮酸進(jìn)入丙酮酸代謝。據(jù)研究，蕎麥蜂蜜和油菜蜂蜜可以顯著下調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase，PDK）的過表達(dá)，促使線粒體PDK復(fù)合體催化丙酮酸氧化脫羧，減少丙酮酸因不能脫羧進(jìn)入三羧酸循環(huán)而在細(xì)胞質(zhì)中積累的現(xiàn)象，從而減少葡萄糖的合成，抑制血糖異常升高[47]（圖2B）。糖異生是體內(nèi)非糖類物質(zhì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖的重要途徑，丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PC）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxy kinase，PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）是該過程的關(guān)鍵限速酶。高濃度的葡萄糖會(huì)抑制GK活性，促進(jìn)PC、PEPCK和G6Pase表達(dá)，導(dǎo)致肝臟中葡萄糖含量持續(xù)增加，并出現(xiàn)葡萄糖中毒癥狀[48]，而蜂蜜可顯著降低這3 種限速酶的活性[47]，減輕糖尿病及其并發(fā)癥。

圖2 蜂蜜對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)作用Fig.2 Regulation of honey on glucose metabolism

由于蜂蜜中含有大量碳水化合物，一直被誤解為不可被糖尿病患者食用，但其實(shí)一些蜂蜜GI較低，且其富含的酚類、寡糖等活性物質(zhì)都已被證明具有抗糖尿病和降血糖作用。綜上，蜂蜜對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)作用機(jī)制主要為：其寡糖成分可能通過控制葡萄糖調(diào)節(jié)激素及多種食欲調(diào)節(jié)激素，同時(shí)調(diào)控胰島素分泌，改善葡萄糖耐量，緩解胰島素抵抗；調(diào)節(jié)糖消化吸收相關(guān)酶活性；刺激糖酵解關(guān)鍵酶活性，促進(jìn)葡萄糖分解；抑制參與丙酮酸代謝關(guān)鍵酶活性，促進(jìn)丙酮酸有氧氧化；降低糖異生關(guān)鍵酶活性，減少血糖來源。

3.2 蜂蜜對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制

過量的能量攝入導(dǎo)致機(jī)體脂質(zhì)代謝障礙，而胰島素抵抗中血脂異常的主要表現(xiàn)為甘油三酯（triglyceride，TG）水平升高，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高。研究顯示，在肥胖狀態(tài)下，能量攝入超過脂肪組織儲(chǔ)存能力，“溢出”到肝臟、骨骼肌、胰腺β細(xì)胞和腎臟等異位部位，影響脂肪酸在這些組織中的傳遞及合成，造成異位脂質(zhì)積累，從而破壞了胰島素敏感性，導(dǎo)致骨骼肌和肝臟的胰島素抵抗并最終導(dǎo)致II型糖尿病[49]?？梢姡x和胰島素抵抗有密不可分的聯(lián)系。飲食中過量攝入的果糖和脂質(zhì)通過脂蛋白循環(huán)輸送到脂肪細(xì)胞，以TG的形式儲(chǔ)存，蜂蜜已被證實(shí)可通過降低TG、總膽固醇（total cholesterol，TC）、LDL-C水平和增加HDL-C水平改善脂質(zhì)代謝異常，恢復(fù)血脂水平，這可能是因?yàn)槠涓纳屏酥炯?xì)胞的胰島素敏感性，減少肝臟中的脂肪酸，緩解了靶器官的胰島素抵抗。

高水平的TG、膽固醇及脂蛋白代謝紊亂不僅是脂代謝異常和胰島素抵抗的表現(xiàn)，更是高脂血癥、肥胖癥、脂肪肝和心腦血管疾病等代謝綜合征的主要危害因子。機(jī)體TG合成的關(guān)鍵酶是脂肪酸合成酶（fatty acid syntherase，F(xiàn)AS）及其乙酰輔酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）。蜂蜜中的寡糖通過抑制FAS和ACC的活性，從而抑制機(jī)體內(nèi)源性TG的合成，減少肝臟脂肪從頭合成，改善脂質(zhì)代謝[12]。TG在小腸中消化吸收，經(jīng)胰脂肪酶和輔脂酶等作用被水解為甘油和脂肪酸，其中胰脂肪酶可以水解膳食中50%～70%的TG，是其消化過程的關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)，研究證明不同蜂蜜對(duì)胰脂肪酶活性均有一定的抑制作用，其機(jī)制可能是蜂蜜通過類黃酮、多肽等生物活性化合物共價(jià)連接到脂肪酶的絲氨酸活性位點(diǎn)，從而抑制酶活性，減少機(jī)體對(duì)TG的吸收[50]。奧利司他因其對(duì)胰脂肪酶的抑制作用而被作為一種廣泛使用的減肥藥物，但其具有一定肝毒性。馬來西亞本土Gelam蜂蜜和Acacia蜂蜜可減少高脂飲食攝入引起的大鼠體質(zhì)量增加，降低葡萄糖、TG和TC水平，達(dá)到與奧利司他同樣的降脂效果，同時(shí)還可以緩解奧利司他引起的肝毒性[51]，具有保肝護(hù)腎的作用[52]。此外，蜂蜜可以使高脂小鼠的肝脂肪酶表達(dá)增加[53]，增強(qiáng)對(duì)TG、磷脂、中密度脂蛋白的水解，促進(jìn)細(xì)胞表面受體和蛋白多糖對(duì)脂蛋白的吸收，從而直接影響細(xì)胞的脂質(zhì)輸送，降低TG和LDL水平。

膽固醇來源于腸道對(duì)膳食的吸收以及內(nèi)源性合成。蜂蜜可以抑制膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶和膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體尼曼-匹克C1型類蛋白1活性及基因表達(dá)，有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收[54]。此外，肝臟是體內(nèi)膽固醇、脂肪酸、磷脂合成的主要器官之一。許多蛋白質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與肝細(xì)胞的脂質(zhì)代謝以維持基礎(chǔ)條件下的能量平衡。脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP）在脂代謝平衡中發(fā)揮核心作用，F(xiàn)ABP有助于將脂質(zhì)運(yùn)送到線粒體和過氧化物酶體等特定的細(xì)胞區(qū)間進(jìn)行氧化[55]。蜂蜜可以下調(diào)高脂大鼠肝脂肪酸結(jié)合蛋白基因的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞或組織特異性脂質(zhì)信號(hào)通路，抑制細(xì)胞對(duì)膽固醇和脂肪酸的攝取[56]，減少脂肪變性，實(shí)現(xiàn)蜂蜜對(duì)脂代謝的調(diào)節(jié)和肝臟的保護(hù)作用。載脂蛋白A1（apo-lipoprotein A1，Apoa1）是HDL-C中最豐富的蛋白質(zhì)，Apoa1mRNA表達(dá)的下調(diào)使HDL-C水平下降，與肥胖癥的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，蜂蜜干預(yù)介導(dǎo)了大鼠肝臟中Apoa1表達(dá)的恢復(fù)，有助于提高HDL-C水平[57]。他汀類作為治療高脂血癥最有效的處方藥物則是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制β-羥基-β-甲戊二酸單酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMGCoA）還原酶活性減少膽固醇的合成，有研究表明蜂蜜與辛伐他汀有相似的功效，也能通過抑制HMG-CoA還原酶活性改善血脂水平[58]。因此，蜂蜜可作為一種膳食補(bǔ)充劑以減少高脂血癥的發(fā)生。膽固醇受膽固醇-7α-羥化酶（cholesterol-7α-hydroxylase，CYP7A1）的調(diào)控轉(zhuǎn)化為膽汁酸，是膽固醇代謝的主要途徑，蜂蜜中的抗氧化物質(zhì)可以提高CYP7A1活性和基因表達(dá)[54]，促進(jìn)肝臟中膽固醇的分解，降低血漿膽固醇含量。隨后生成的膽汁酸進(jìn)入腸道，在鈉依賴性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體和回腸膽汁酸結(jié)合蛋白的作用下完成重吸收，因此，阻礙膽汁酸的重吸收也是預(yù)防高膽固醇血癥的有效途徑，而目前蜂蜜對(duì)膽汁酸重吸收影響的相關(guān)研究還較少，有待進(jìn)一步探究蜂蜜對(duì)其相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控。

此外，蜂蜜中的葡萄糖氧化酶可以氧化葡萄糖，產(chǎn)生過氧化氫，而過氧化氫是一種強(qiáng)胰島素模擬劑[59]，會(huì)促使多余的食物轉(zhuǎn)化為能量，而不是轉(zhuǎn)化為脂肪進(jìn)行儲(chǔ)存，以緩解體質(zhì)量的增加。且蜂蜜的GI較低，可以降低代謝效率、減緩氨基酸分解和減少脂肪沉積[60]?？梢姡涿鄄徽撌亲鳛橹x紊亂的輔助治療劑還是預(yù)防劑，都具有顯著的效果和比藥物更高的安全性。

3.3 蜂蜜對(duì)蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制

胰島素抵抗不僅影響糖類和脂質(zhì)代謝，而且對(duì)骨骼肌和全身蛋白質(zhì)及氨基酸代謝也有不利影響，只是由于機(jī)體大量的蛋白質(zhì)消耗使之表現(xiàn)不明顯。纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸以及相關(guān)代謝物增加，表明蛋白質(zhì)更新加速，同時(shí)胰島素也是人體骨骼肌線粒體氧化磷酸化的主要調(diào)節(jié)因子，500～600 pmol/L胰島素可刺激蛋白質(zhì)合成并抑制其分解代謝，可見支鏈氨基酸含量與胰島素抵抗呈正相關(guān)，氨基酸水平的變化可能是識(shí)別糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的早期生物標(biāo)志，但同時(shí)也受患者年齡和性別等因素的影響[61]。

除了糖尿病，蛋白質(zhì)代謝紊亂會(huì)引發(fā)其他多種代謝綜合征，包括代謝分支障礙誘發(fā)的多種疾病及各種肝腎功能障礙。其中高尿酸血癥是由氨基酸代謝紊亂引起的一種代謝綜合征，嘌呤是氨基酸代謝的中間產(chǎn)物，當(dāng)嘌呤含量偏高時(shí)，經(jīng)肝臟氧化會(huì)生成過多尿酸（或減少腎臟排泄尿酸），引起血液中尿酸含量超標(biāo)，導(dǎo)致高尿酸血癥產(chǎn)生。Modan等[62]發(fā)現(xiàn)血清尿酸濃度與胰島素濃度呈正相關(guān)，越來越多的研究證明高尿酸血癥已成為胰島素抵抗（伴隨血清TG濃度升高）的特征。高尿酸血癥會(huì)導(dǎo)致血液中的單鈉尿酸鹽在人體關(guān)節(jié)、皮下等組織處遇冷或受重力影響而析出，形成固態(tài)結(jié)晶體，逐步累積引發(fā)痛風(fēng)。痛風(fēng)現(xiàn)已發(fā)展為僅次于糖尿病的又一嚴(yán)重代謝綜合征。現(xiàn)有報(bào)道蜂蜜對(duì)蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)多集中在緩解痛風(fēng)及其顯著的保肝護(hù)腎功效。其中蜂蜜對(duì)痛風(fēng)的緩解主要依賴于其抗氧化活性[63]及味甘性平的中醫(yī)藥性，可與蘆根混合飲用，緩解蘆根的寒性，避免久服傷胃，有效預(yù)防痛風(fēng)[64]；蜂蜜也可與新癀片調(diào)和，聯(lián)合黃馬酊冷敷減輕炎癥關(guān)節(jié)疼痛、減少滑膜滲液量，治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[65]；體積分?jǐn)?shù)15%的蜂蜜-肉桂煎煮服用可降低痛風(fēng)患者的尿酸水平[63]。此外，蜂蜜不僅對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肝、腎具有保護(hù)作用，研究也證實(shí)其對(duì)人體具有保肝護(hù)腎功效[66]。因此，蜂蜜可以作為膳食補(bǔ)充劑或輔助配劑發(fā)揮其蛋白質(zhì)代謝調(diào)節(jié)作用。

三大代謝可通過三羧酸循環(huán)相互聯(lián)系和轉(zhuǎn)化，以胰島素抵抗為核心的各種代謝綜合征彼此聯(lián)系、相互影響，蜂蜜中的各種活性物質(zhì)通過調(diào)節(jié)代謝途徑中的機(jī)體響應(yīng)，改變物質(zhì)在消化吸收系統(tǒng)中的反應(yīng)[60]，為緩解代謝紊亂、預(yù)防多種代謝綜合征發(fā)揮重要作用。

4 蜂蜜對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)機(jī)制

腸道菌群與代謝綜合征密切相關(guān)，失衡的菌群結(jié)構(gòu)可通過增強(qiáng)TG合成和抑制脂肪酸氧化，促進(jìn)能量吸收、誘導(dǎo)炎癥和腸道衍生肽的分泌，從而影響人體能量平衡，促進(jìn)肥胖形成，導(dǎo)致胰島素抵抗[12]，引發(fā)多種代謝障礙。腸道菌群對(duì)體內(nèi)代謝的調(diào)節(jié)涉及多種機(jī)制，主要包括：將復(fù)合多糖降解為單糖和短鏈脂肪酸而改變飲食產(chǎn)生的能量，即通過調(diào)控能量保持代謝穩(wěn)態(tài)；通過調(diào)節(jié)膽汁酸組成改變對(duì)特異性受體的激活能力從而調(diào)節(jié)宿主代謝；膳食膽堿通過調(diào)節(jié)腸道微生物的代謝產(chǎn)物從而調(diào)節(jié)機(jī)體脂代謝[67]。腸道菌群的組成及微生物群攝取能量的能力主要通過飲食調(diào)節(jié)[68]，膳食攝入的不同營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)菌群的影響不同，而蜂蜜中酚類、低聚糖和其他一些抗菌成分對(duì)腸道微生物群生態(tài)系統(tǒng)的影響在調(diào)節(jié)胰島素抵抗和糖尿病等代謝綜合征中發(fā)揮重要作用。

蜂蜜中的酚類化合物主導(dǎo)調(diào)節(jié)腸道微生物群。首先，酚類物質(zhì)可增加腸道中有益微生物數(shù)量[69]，益生菌主要為乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，多項(xiàng)研究證明蜂蜜對(duì)其具有促進(jìn)作用[70-71]；其次，研究表明蕎麥蜂蜜中的4-羥基苯甲醛、4-羥基苯甲酸和苯甲酸可以抑制腸道致病微生物[72]。蜂蜜中的低聚糖和多糖對(duì)胃液具有很強(qiáng)的抵抗力，不會(huì)被人類胃腸道中的消化酶水解，且不會(huì)被小腸吸收，而這些成分是大腸中部分微生物菌群的豐富營(yíng)養(yǎng)來源，能夠被其消化利用，從而選擇性促進(jìn)腸道中多種微生物生長(zhǎng)。Shin等[73]研究表明酸木蜂蜜、苜蓿蜂蜜和鼠尾草蜂蜜中的糖類可促進(jìn)胃腸道雙歧桿菌的生長(zhǎng)，并通過產(chǎn)生乳酸和乙酸降低腸道pH值，實(shí)現(xiàn)腸道健康。雙歧桿菌對(duì)改善胰島素抵抗及肥胖等代謝綜合征的作用已被廣泛報(bào)道[74]。蜂蜜中的低聚糖還可以與益生菌協(xié)同作用對(duì)抗某些病原體從而對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響[75]；也可與蜂蜜中的抗菌成分協(xié)同增強(qiáng)益生菌對(duì)病原體的抗菌功效，包括增加益生菌活細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)益生菌在胃腸道中的持久性，提高短鏈脂肪酸水平[13]。因此，蜂蜜也被認(rèn)為是一種潛在的益生元，通過改變腸道微生物平衡改變機(jī)體能量吸收，控制胰島素抵抗，恢復(fù)代謝水平，產(chǎn)生除基本營(yíng)養(yǎng)以外的健康益處。此外，長(zhǎng)期不同的飲食結(jié)構(gòu)可以形成不同的腸道微生物型（蛋白質(zhì)和動(dòng)物脂肪為主能量源形成的類桿菌型、碳水化合物為主能量源形成的Prevotella和Desulfovibrio型、降解黏蛋白的Ruminococcus和Akkermansia型），使特定菌株與宿主之間的相互作用對(duì)飲食產(chǎn)生不同響應(yīng)機(jī)制[76]。因此，長(zhǎng)期在飲食中添加適量蜂蜜可改變腸道菌群結(jié)構(gòu)、緩解胰島素抵抗及代謝綜合征、調(diào)整腸道微生物型及維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)。

5 結(jié)語(yǔ)

本文綜述了蜂蜜對(duì)代謝綜合征的作用機(jī)理研究進(jìn)展，從胰島素抵抗、糖代謝、脂代謝、蛋白代謝和腸道菌群角度分析了蜂蜜及其活性成分對(duì)代謝紊亂的緩解作用。蜂蜜中的主要活性成分為酚類化合物及糖類，具有抗氧化、抗炎、抑菌等活性，能夠調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，減輕胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖代謝各環(huán)節(jié)中酶活性使糖代謝穩(wěn)定，調(diào)控TG及TC合成吸收改善脂質(zhì)代謝異常，輔助減少尿酸堆積調(diào)控蛋白質(zhì)代謝，增加腸道益生菌和抵抗病原體，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，進(jìn)而防治代謝紊亂及其并發(fā)癥，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病、高尿酸血癥等。蜂蜜可以作為功能性食品或輔助治療劑預(yù)防和緩解代謝綜合征。此外，蜂蜜還可以促進(jìn)組織損傷修復(fù)，在中醫(yī)中補(bǔ)脾益氣、調(diào)和諸藥，甚至對(duì)新型冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞也有潛在的抑制作用[77]，可見蜂蜜及其活性成分極具研究?jī)r(jià)值。雖然蜂蜜對(duì)代謝綜合征作用機(jī)理的研究較多，但其有效活性成分的報(bào)道多集中在酚類化合物及寡糖上，缺乏其他及更明確的成分研究。此外，關(guān)于代謝綜合征的緩解作用大多是針對(duì)某種疾病較為淺層的機(jī)理探討，蜂蜜對(duì)調(diào)節(jié)代謝紊亂作用機(jī)制的探索有待進(jìn)一步加深，以期為代謝綜合征的綜合防治和功能性蜂蜜產(chǎn)品的開發(fā)利用提供理論依據(jù)。