于彬科，楊維剛，吳苗，何美鴿，張瑤，胡魯陽，馮寶平

延安大學(xué)咸陽醫(yī)院眼科，陜西 咸陽 712000

糖尿病是內(nèi)分泌科常見疾病，且患病率目前在全球范圍內(nèi)急劇攀升，因其長期處于高血糖環(huán)境中，易誘導(dǎo)多種并發(fā)癥，其中增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)最常見，伴隨病情不斷進展，可引起纖維血管膜增生，進而影響視力，給患者的正常工作、生活均帶來不良影響[1]。目前，關(guān)于此病尚無特效治療方案，多以外科手術(shù)進行干預(yù)，以玻璃體切除術(shù)最常用，但實踐發(fā)現(xiàn)手術(shù)視野差，操作難度大，且術(shù)中在進行剝離時出血較多，影響患者視力，降低手術(shù)治療效果，預(yù)后差[2]。研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)為血管生成的關(guān)鍵因子，其可抑制新生血管生長，減少血管滲漏，在PDR的發(fā)生及進展中發(fā)揮積極作用，故認為降低VEGF可能會誘導(dǎo)新生血管消退更加明顯[3]。玻璃體腔內(nèi)注射液雷珠單抗(IVR)是PDR玻璃體切除術(shù)前的輔助治療手段，可有效減少術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，對促進疾病轉(zhuǎn)歸有積極意義，但目前關(guān)于其是否會影響患者的眼內(nèi)相關(guān)因子水平表達尚不明確[4]?；诖?，筆者開展了IVR聯(lián)合玻璃體切除術(shù)治療PDR的研究，旨在觀察其治療效果及對VEGF、白細胞介素-19(IL-19)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月至2021年7月延安大學(xué)咸陽醫(yī)院眼科收治的80例PDR患者進行研究。納入標準：(1)所有患者均符合PDR診斷標準[5]；(2)具有玻璃體切除術(shù)手術(shù)指征；(3)經(jīng)散瞳間接檢眼鏡檢查、B超檢查確診；(4)患者知情并簽署自愿參與書。排除標準：(1)近6個月內(nèi)有玻璃體腔內(nèi)注射藥物史；(2)合并心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病者；(3)合并眼瞼異常、白內(nèi)障、青光眼等疾病者；(4)血糖控制不佳者；(5)依從性差，不能配合治療者；(6)凝血功能異?；蚓铙w混濁>Ⅲ級者；(7)已接受全視網(wǎng)膜光凝或內(nèi)眼手術(shù)者；(8)對本次研究藥物過敏者。采用隨機數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，每組40例。對照組患者給予玻璃體切除術(shù)治療，觀察組患者給予IVR聯(lián)合玻璃體切除術(shù)治療。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

表1兩組患者的基線資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of baselinedata between thetwo groups[±s，n(%)]

表1兩組患者的基線資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of baselinedata between thetwo groups[±s，n(%)]

注：1 mmHg=0.133 kPa。Note:1 mmHg=0.133 kPa.

組別觀察組對照組t/χ2值P值例數(shù)40 40男19(47.50)24(60.00)女21(52.50)16(40.00)平均年齡(歲)41.98±5.98 41.78±5.34 0.157 0.875空腹血糖(mmol/L)11.78±2.34 11.45±3.09 0.538 0.592糖化血紅蛋白(%)9.45±1.59 9.40±1.97 0.124 0.901糖尿病病程(年)10.31±2.34 9.98±1.98 0.680 0.498平均眼壓(mmHg)15.48±2.99 15.59±3.01 0.164 0.870左眼17(42.50)19(47.50)右眼23(57.50)21(52.50)0.202 0.653患眼性別

1.2 治療方法 所有患者均由同一術(shù)者行玻璃體切除術(shù)。對照組以玻璃體切除術(shù)治療，對患眼眼球進行常規(guī)麻醉，23G或25G三通道穿刺口，于顳下方置灌注管，期間維持眼內(nèi)壓平衡。用玻璃體切除清除屈光間質(zhì)，將纖維增殖膜切開后松解視網(wǎng)膜組織，若有出血以電凝止血。根據(jù)裂孔具體情況選擇合適的填充方式，術(shù)后拔除鞏膜套管，夾閉穿刺口，縫合切口。術(shù)后關(guān)注患者情況，若有并發(fā)癥出現(xiàn)立即處理。觀察組患者給予IVR聯(lián)合玻璃體切除術(shù)治療。于術(shù)前7 d對結(jié)膜囊進行沖洗，持續(xù)3 d，待麻醉生效后擇角鞏膜緣4 mm點作穿刺，進入玻璃體腔。向玻璃體腔內(nèi)注射IVR(生產(chǎn)廠家：瑞士諾華制藥公司；規(guī)格：10 mg/mL國藥準字：S20170003)0.05 mL，針拔除后，輕壓進針點，用抗生素眼膏涂眼。玻璃體切除術(shù)同上。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)治療效果：治療結(jié)束時評定療效[6]。顯效：癥狀、體征完全消失，新生血管明顯消退且視力提供明顯；有效：癥狀、體征緩解。新生血管消退，視力有提高；無效：癥狀、體征及視力均無改善。(2)黃斑中心凹、視網(wǎng)膜厚度及視力：比較兩組患者治療前、治療結(jié)束時的黃斑中心凹、視網(wǎng)膜厚度及視力變化。(3)VEGF、IL-19水平：采集治療前、治療結(jié)束時所有患者空腹靜脈血2 mL，離心分離血清后以2 500 r/min速度處理5 min，采用ELISA法測定血清中VEGF、IL-19含量，試劑盒由武漢星空科技公司提供，步驟以試劑盒說明書為準。(4)不良反應(yīng)：治療結(jié)束時統(tǒng)計兩組患者的黃斑水腫、視網(wǎng)膜炎性滲出、玻璃體腔出血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為97.50%，明顯高于對照組的77.50%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.314，P=0.007<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的黃斑中心凹、視網(wǎng)膜厚度及視力比較 治療前，兩組患者的黃斑中心凹、視網(wǎng)膜厚度及視力比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的黃斑中心凹、視力均升高，且觀察組明顯高于對照組，而視網(wǎng)膜厚度降低，觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后黃斑中心凹、視網(wǎng)膜厚度及視力比較(±s)Table 3 Comparison of macular fovea,retinal thickness,and visual acuity between thetwo groups beforeand after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后黃斑中心凹、視網(wǎng)膜厚度及視力比較(±s)Table 3 Comparison of macular fovea,retinal thickness,and visual acuity between thetwo groups beforeand after treatment(±s)

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)40 40治療前150.89±12.31 149.98±12.44 0.328 0.743治療后201.41±14.41a 178.98±14.89a 6.846 0.001治療前388.51±21.09 387.89±20.89 0.132 0.895治療后237.31±14.89a 287.41±15.31a 14.793 0.001治療前2.89±0.31 2.86±0.30 0.439 0.661治療后4.31±0.76a 3.22±0.66a 6.848 0.001黃斑中心凹(um) 視網(wǎng)膜厚度(μm) 視力

2.3 兩組患者治療前后的VEGF、IL-19水平比較 治療前，兩組患者的VEGF、IL-19水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的VEGF、IL-19水平均降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的VEGF、IL-19水平比較(±s，pg/mL)Table4 Comparison of VEGF and IL-19 levelsbetween thetwo groupsbeforeand after treatment(±s,pg/mL)

表4 兩組患者治療前后的VEGF、IL-19水平比較(±s，pg/mL)Table4 Comparison of VEGF and IL-19 levelsbetween thetwo groupsbeforeand after treatment(±s,pg/mL)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。Note:Compared with thesame group beforetreatment,a P<0.05.

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)40 40治療前211.31±16.41 209.98±16.89 0.357 0.722治療后48.41±8.76a 89.41±9.12a 20.505 0.001治療前42.31±7.31 42.09±6.45 0.143 0.887治療后16.31±4.23a 21.41±3.62a 5.793 0.001 VEGF IL-19

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%，略低于對照組的12.50%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.556，P=0.456>0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)Table 5 Comparison of adverse reactions between two groups of patients(n)

3 討論

PDR是糖尿病最常見并發(fā)癥之一，具體表現(xiàn)為視功能受損、眼底微血管變化，容易誘導(dǎo)玻璃體反復(fù)出血甚至視網(wǎng)膜脫落，給患者的生活造成不良影響[7]。近年來，隨著糖尿病的發(fā)病率不斷攀升，PDR的患病率也隨之增加，危害大，因此尋找一種安全有效方式來治療PDR意義重大[8]。

玻璃體切除術(shù)是治療PDR的有效術(shù)式，可將玻璃體內(nèi)的積血徹底清除，解除玻璃體視網(wǎng)膜牽拉，有助于脫落的視網(wǎng)膜復(fù)位，逐步恢復(fù)患者的視力[9]。但有研究指出，部分PDR患者眼內(nèi)存在增殖性病變、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫落等現(xiàn)象，無法正確區(qū)分視網(wǎng)膜與增生膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致手術(shù)治療難度增加，不僅影響手術(shù)治療效果，同時也會影響患者預(yù)后[10]。研究指出，VEGF是誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管的主要細胞因子之一，其水平表達對評估有助于準確評估其病情，因此在治療期間阻斷其生物活性可發(fā)揮抑制新生血管的效果[11]。隨著近年來醫(yī)療水平不斷更新，醫(yī)學(xué)研究者對PDR的研究不斷深入，多種抗VEGF的藥物在臨床廣泛運用起來，其中玻璃體內(nèi)注射IVR可促使藥物達到視網(wǎng)膜下間隙，減少血管滲漏的同時抑制新生血管形成，促進患者視力恢復(fù)，對促進疾病轉(zhuǎn)歸具有積極作用[12]。本研究顯示，聯(lián)合治療的總有效率(97.50%)明顯高于單純玻璃體切除術(shù)治療的總有效率(77.50%)，且聯(lián)合治療患者的黃斑中心凹、視力及視網(wǎng)膜厚度改善效果均優(yōu)于單純玻璃體切除術(shù)治療患者，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示IVR聯(lián)合玻璃體切除術(shù)治療PDR可明顯提高治療效果，促進患者視力恢復(fù)。

研究表明，確保VEGF、IL-19水平處于動態(tài)平衡狀態(tài)能夠促使眼內(nèi)新生血管形成，故治療期間應(yīng)密切監(jiān)測上述指標的濃度變化，對幫助判斷病情有積極作用[13]。VGEF具有自分泌性和旁分泌性，與受體結(jié)合后具有促進內(nèi)皮細胞增殖的作用，由此提高血管通透性，其在病理或生理性新生血管的形成中均發(fā)揮有不可替代的作用，被認為是病理性序貫生成的啟動因子，通過增加內(nèi)皮細胞的數(shù)量能夠有效改善血管形態(tài)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，PDR患者普遍存在VEGF含量升高現(xiàn)象，且與患者病情嚴重程度呈明顯正相關(guān)，因此認為降低VEGF濃度可阻滯血管滲漏，進而促進新生血管形成，以達到減少PDR患者黃斑水凹厚度及視網(wǎng)膜厚度的作用[15]。炎癥介質(zhì)同樣參與了PDR的發(fā)生及發(fā)展，在炎癥刺激下會導(dǎo)致IL-19水平快速上升，進而促進新生血管形成，與PDR的病情嚴重程度密切相關(guān)[16]。本研究顯示，治療后觀察組患者的VEGF、IL-19水平均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示IVR聯(lián)合玻璃體切除術(shù)治療PDR可有效抑制VEGF及IL-19水平表達，進而抑制病情進展。分析原因為：IVR是從抗VEGF抗體提取而來，具有較強的親和力，且更加容易穿透視網(wǎng)膜全程，指導(dǎo)病變部位發(fā)揮藥效，故效果更理想。從安全性方面看，兩組治療期間均有并發(fā)癥出現(xiàn)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示IVR用于PDR不會增加不良反應(yīng)，具有較高的安全性。

綜上所述，IVR聯(lián)合玻璃體切除術(shù)治療PDR可促進黃斑水腫癥狀減輕，改善視力，有效調(diào)節(jié)VEGF、IL-19水平，療效顯著且安全性高。