公瑞，張玥，程志新，唐衛(wèi)荷

靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。DVT是指血液在深靜脈內(nèi)異常凝結，引起靜脈回流障礙的一種疾病，常導致下肢腫脹和疼痛；靜脈血栓脫落后可阻塞肺動脈及其分支，引發(fā)PE。肝素誘導性血小板減少癥（HIT）和靜脈肢體壞疽（VLG）是DVT的罕見并發(fā)癥，一旦發(fā)生，嚴重者可導致截肢甚至危及生命。本文報道1例以VLG為特點的VTE并HIT的患者，分析其臨床特征、診療方法及預后等情況，以提高臨床醫(yī)師對該類患者的診治水平。

1 病例簡介

患者女性，42歲，因“雙下肢廣泛性粗腫疼痛伴肢端壞死3 d”于2021-02-14急診入院?；颊咦栽V15 d前受涼后出現(xiàn)高熱，體溫最高達39 ℃，于當?shù)蒯t(yī)院治療后體溫恢復正常，具體治療方案不詳。3 d前因雙下肢粗腫脹痛于當?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為“下肢深靜脈血栓形成”，當?shù)蒯t(yī)院予普通肝素+低分子量肝素抗凝治療，并行下腔靜脈濾器置入術，術后患者雙足趾端出現(xiàn)疼痛、發(fā)紺，并逐漸向近端蔓延，查血常規(guī)及凝血功能示白細胞計數(shù)（WBC）最高達22.37×109/L，血小板計數(shù)（PLT）最低32×109/L，纖維蛋白原（Fib）1.56 g/L。入院查體示：患者舌暗紅，邊有齒痕，苔薄黃，脈數(shù)，雙下肢廣泛性粗腫，以右下肢為重，雙足踝及足背散在片狀瘀斑。雙足腫脹明顯，足背皮色紫紅，左足1、2趾紫黑，右足足趾及足底紫黑，雙足觸痛明顯。雙側股三角區(qū)輕度壓痛，雙側腓腸肌緊韌，霍曼征（+），尼霍夫征（+）。雙脛前非凹陷性水腫，雙下肢動脈搏動（+）。患者入院時雙下肢圖像見圖1。

圖1 患者2021-02-14初入院時雙下肢圖像Figuer 1 Images of lower limbs at initial admission on February 14，2021

入院后實驗室 檢 查 示，WBC：31.74×109/L，PLT：56×109/L，凝血酶原時間（PT）：21.3 s，凝血酶原時間活動度（PTA）：43.0%，D-二聚體：2.52 μg/L，癌胚抗原：0.83 ng/L，甲胎蛋白：2.46 ng/L，C反應蛋白：109 mg/L，類風濕因子：<9.38 μg/L，ANA譜3抗體：陰性，狼瘡抗凝物質(zhì)檢測：2.14，紅細胞沉降率：6 mm/h；血小板相關抗體檢測，免疫球蛋白（Ig）A：0.4%，IgD：0.3%，IgG：0.4%，IgM：0.2%。雙下肢彩超示：（1）下腔靜脈血栓形成；（2）下腔靜脈濾器置入術后；（3）雙髂靜脈血栓形成；（4）右下肢股總、股深、股淺及腘靜脈血栓形成；（5）左股淺靜脈血栓形成；（6）雙下肢淺靜脈血栓形成；（7）雙下肢輕度動脈粥樣硬化并斑塊形成。結合實驗室檢查及臨床表現(xiàn)，中醫(yī)診斷為：（1）股腫（熱毒熾盛證）；（2）血證；（3）脫疽。西醫(yī)診斷為：（1）下肢DVT（混合型）；（2）HIT；（3）VLG；（4）PE；（5）下腔靜脈血栓形成；（6）下腔靜脈濾器置入術后；（7）閉塞性動脈硬化癥。

因患者入院時感染較重，營養(yǎng)狀況差，難以耐受手術，入院后暫緩手術治療。中醫(yī)治療選擇四妙勇安湯和桃紅四物湯加減（金銀花30 g，玄參30 g，當歸12 g，甘草9 g，赤芍12 g，川芎9 g，炒桃仁12 g，雞血藤15 g，麩炒蒼術15 g，澤蘭12 g，三七粉3 g，土茯苓15 g，茵陳30 g，赤小豆30 g，澤瀉15 g，薏苡仁30 g，川牛膝9 g，連翹15 g，白花蛇舌草15 g，梔子12 g），同時靜脈滴注亞胺培南/西司他丁鈉（泰能，Merck Sharp & Dohme Corp，國藥準字J20130123）0.1 g、2次/d抗感染，人血白蛋白改善營養(yǎng)狀況，七葉皂苷鈉（山東綠葉制藥公司，國藥準字H20023113）10 mg、1次/d和血塞通（絡泰，昆藥集團股份有限公司，國藥準字Z20026438）400 mg、1次/d活血化瘀，口服利伐沙班片（拜瑞妥，Bayer AG，批準文號H20100464）15 mg、1次/d抗凝，地奧司明片（葛泰，南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20058471）0.9 g、2次/d改善血液循環(huán)，四蟲片（院內(nèi)制劑，魯藥制字Z01080489）10粒、3次/d活血化瘀，馬黃酊（院內(nèi)制劑）涂擦、濕敷足背清熱解毒。5 d后于局麻下行經(jīng)皮機械性血栓清除術+球囊擴張成形術，術中抽吸出大量黑褐色柏油樣血栓。入院7 d后患者雙足趾疼痛減輕，雙下肢腫痛稍減輕，散在片狀瘀斑減少，復查血常規(guī)示PLT：262×109/L，因患者小便不利，煩渴欲飲，水入即吐，舌胖大，苔白，脈浮數(shù)，更換中藥湯劑為五苓散加減（豬苓30 g，茯苓30 g，澤瀉30 g，桂枝12 g，麩炒蒼術15 g，車前草15 g，甘松12 g，苦參12 g，黃柏12 g，白芷15 g，連翹15 g，土茯苓15 g），停用注射用亞胺培南/西司他丁鈉、人血白蛋白注射液，改用注射用頭孢米諾鈉（美士靈，哈爾濱譽衡藥業(yè)有限公司，國藥準字H20058822）抗感染。14 d后患者雙下肢片狀瘀斑消失，疼痛減輕，輕度粗腫，雙側腓腸肌松軟，無明顯擠壓痛，中藥去除甘松、車前草、苦參、豬苓，加當歸15 g、赤芍15 g、生地黃30 g、黨參20 g、黃芪60 g、醋延胡索15 g，復查雙下肢彩超示：（1）下腔靜脈濾器置入術后；（2）下腔靜脈血栓形成，微通；（3）雙髂靜脈血栓形成，微通；（4）雙下肢深靜脈血栓形成，左股淺靜脈微通，雙小腿深靜脈基本再通，余部分再通；（5）左大隱靜脈血栓形成，部分再通。查體可見雙足趾紫黑，輕度觸痛，雙側腓腸肌松軟，無明顯壓痛，尼霍夫征（-），霍曼征（-），雙下肢動脈搏動（+），見圖2。治療24 d出院時患者雙下肢粗腫明顯減輕，無明顯疼痛，雙下肢不同位置肢圍見表1，出院后治療上利伐沙班片減為10 mg，1次/d，繼續(xù)外用馬黃酊濕敷。

圖2 患者2021-03-04雙下肢圖像Figure 2 Images of lower limbs of patient on March 4，2021

表1 治療前與治療后24 d患者雙下肢不同位置肢圍（cm）Table 1 Limb circumference （cm） at different positions of lower limbs before treatment and 24 d after treatment

2021-05-03患者右足出現(xiàn)腫痛，皮色紅，皮溫稍高，自行外用馬黃酊濕敷后癥狀未緩解，于2021-05-05再次就診于本院，足部檢查示：右足背紅腫光亮，壞死處邊緣可見2處破潰，內(nèi)有膿腔，瘡面膿性分泌物覆蓋，瘡周紅腫，伴明顯觸痛，患者第2次入院雙下肢圖像見圖3。繼續(xù)口服利伐沙班片10 mg，1次/d，予靜脈滴注左氧氟沙星注射液（左克，揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20060026）抗感染，2022-05-13清除患者雙足部分黑色硬痂，充分引流膿液（圖4）。予慶大霉素紗布覆蓋瘡面，無菌敷料包扎，1次/d。治療14 d后患者出院，右足紅腫疼痛減輕，瘡面膿性分泌物減少，肉芽新鮮，繼續(xù)口服利伐沙班片，外用復方黃柏液、康復新液交替濕敷瘡面。

圖3 患者2021-05-05第2次入院雙足圖像Figure 3 Bipedal image of patient at the second admission on May 5，2021

圖4 患者2021-05-13雙足清創(chuàng)圖像Figure 4 Patient Bipedal debridement images on May 13，2021

2021-08-15患者再次入院，患者右足1、2趾干黑壞死，足背及足底瘡面黃白相間，無滲液，左足1、2趾部分干黑壞死（圖5），3 d后在神經(jīng)阻滯麻醉下行雙足趾部分切除清創(chuàng)術+負壓封閉引流術，術中切除雙足壞死的部分1、2趾，術后口服通塞脈片（江蘇康緣陽光藥業(yè)有限公司，國藥準字Z32020535）5粒/次，3次/d以活血通脈，靜脈滴注血塞通注射液、疏血通注射液。10 d后拆除負壓，雙足1、2趾及右足底創(chuàng)面肉芽鮮紅，伴少量滲血（圖6），常規(guī)消毒后予慶大霉素紗布濕敷，無菌敷料包扎，1次/d。14 d后患者出院，雙足創(chuàng)面肉芽鮮紅，無明顯滲血滲液。隨訪1年，患者雙下肢無明顯粗腫，雙足踝及足背皮色正常，雙側腓腸肌松軟，無擠壓痛，雙足創(chuàng)面結痂，愈合良好，見圖7。

圖5 患者2021-08-15第3次入院雙足圖像Figure 5 Bipedal image of patient at the 3rd admission on August 15，2021

圖6 患者2021-08-28拆除負壓雙足圖像Figure 6 Patient images of removing bipedal negative pressure on August 28，2021

圖7 患者2022-03-20隨訪一年雙足圖像Figure 7 Patient one year follow-up images of Bipedal on March 20，2019

2 討論

2.1 VTE的治療 DVT根據(jù)發(fā)病部位可分為遠端DVT、近端DVT和全下肢DVT［1-2］，本例患者的血栓累及股、腘靜脈，髂靜脈，屬近端DVT，同時此患者的血栓還累及下腔靜脈以及下肢淺靜脈系統(tǒng)，該患者血栓的范圍非常廣泛，而這種靜脈阻塞導致患者的肢體嚴重粗腫脹痛，所以防止血栓蔓延和促進靜脈再通是治療的主要任務。目前對于DVT的主要治療方式包括抗凝、溶栓、祛聚及手術治療［3］?？鼓侵委烡VT的基石，能有效地預防血栓蔓延。研究發(fā)現(xiàn)單純抗凝治療可以使約5%患者的血栓完全溶解，可使約50%患者的癥狀減輕［4］。目前低分子量肝素是主要的抗凝治療藥物。本例患者于當?shù)蒯t(yī)院進行低分子量肝素及普通肝素抗凝治療后，癥狀未明顯改善，并且還出現(xiàn)了PLT減少以及足部的壞疽。此時單純的抗凝治療已無法達到治療效果，應及早清除血栓。目前認為DVT和PE是同一種疾病的兩種表現(xiàn)形式，統(tǒng)稱為VTE。而DVT后PE發(fā)生率高達50%～60%，有癥狀者可達30%，下腔靜脈濾器的應用可使PE發(fā)生率下降至5.6%［1］。置入下腔靜脈濾器既可以預防致死性肺栓塞的發(fā)生，還可以為后期手術治療DVT創(chuàng)造安全條件［2］。近年來，腔內(nèi)介入治療已逐漸成為治療近端及全下肢DVT的重要治療方式［5-6］，常用的方法為置管溶栓（CDT）和經(jīng)皮機械性血栓清除術（PMT）［7-9］。PMT在血栓清除、血栓后綜合征（PTS）發(fā)生率方面效果等同于CDT，且可減少溶栓藥物用量和出血風險［10-11］。目前國內(nèi)常用的PMT裝置有AngioJet和Aspirex血栓清除系統(tǒng)，本例患者采用的Aspirex血栓清除系統(tǒng)是一種通過導絲的無刀片機械旋切血栓清除裝置，可避免導管接觸血管壁及瓣膜，降低損傷風險，且不需要或僅需使用較少量溶栓劑即可使閉塞血管有效再通［12］，更適合存在抗凝溶栓禁忌及肢體出現(xiàn)壞死的患者。該患者通過機械血栓清除術，再次開通血管，有利于肢體腫脹癥狀的改善及促進靜脈回流。

2.2 HIT的診治 HIT是使用普通肝素及低分子量肝素過程中出現(xiàn)的一種藥物免疫介導并發(fā)癥，在臨床上較為少見，其在接受肝素治療的患者中發(fā)病率為0.1%～5.0%，致死率、致殘率達到5%～10%［13］。HIT主要的臨床表現(xiàn)為PLT的減少及機體出現(xiàn)高凝狀態(tài)，形成血栓。PLT可降低至10×109/L～150×109/L（中位數(shù)：60×109/L），或下降50%甚至更多。有70%的HIT患者出現(xiàn)血栓形成，常見的有DVT、PE或者兩者并發(fā)，也會導致動脈血栓的形成［14］。普通肝素HIT的發(fā)生率是低分子量肝素的10倍［15］。臨床上根據(jù)HIT的發(fā)病機制將HIT分為2種類型，Ⅰ型為非免疫型，Ⅱ型是應用肝素后產(chǎn)生的一種免疫反應，本例患者屬于Ⅱ型。Ⅱ型HIT主要的發(fā)病機制是血小板因子4（platelet factor 4，PF4）與肝素相互作用形成新抗原，誘導機體產(chǎn)生免疫應答，形成HIT抗體，該抗體與PLT表面FC受體（FcγRⅡa，F(xiàn)cγRⅢa）結合，誘導其活化，活化的PLT產(chǎn)生血栓前物質(zhì)（如凝血酶），造成嚴重的高凝狀態(tài)和惡性循環(huán)，此外PF4還能與血管內(nèi)皮激活后釋放的血管性血友病因子鏈結合，形成HIT抗體識別的抗原復合物，有利于PLT黏附以及血栓的擴散蔓延，因此PLT減少越多，血栓蔓延范圍越大。HIT的診斷應用較廣的評分系統(tǒng)是4T積分法［16］，一旦懷疑HIT，且4T評分超過3分，根據(jù)2018年美國血液學學會（ASH）對于HIT的治療指南［17］，應立即停止使用肝素及肝素相關物質(zhì)，進行替代抗凝治療，包括直接凝血酶抑制劑（如阿加曲班）、直接Xa因子抑制劑（如達那肝素）及直接口服抗凝劑（如利伐沙班）。理論上直接口服抗凝藥物可以用于治療HIT，但直接口服抗凝劑尚缺乏證據(jù)；目前利伐沙班用于HIT后續(xù)抗凝治療有諸多案例報道［18-21］。除此之外，高度懷疑或確診HIT的患者，無活動性出血時，不建議靜脈滴注PLT。

2.3 VLG的診治 本例患者在治療過程中，還出現(xiàn)了肢端壞疽?；旌闲虳VT中有一種特殊類型稱為股青腫，是由于肢體極度的腫脹導致動脈痙攣，從而出現(xiàn)皮膚溫度降低，足背動脈搏動消失，甚至壞疽等。該患者在壞疽的同時，足部皮溫略高，可觸及足背動脈和脛后動脈。所以出現(xiàn)壞疽的原因并非是股青腫，而是所謂的VLG。VLG的典型臨床表現(xiàn)為：（1）通常突然發(fā)作；（2）發(fā)紺出現(xiàn)早，發(fā)展快，并擴展至整個肢體；（3）過度黏液性水腫；（4）皮膚溫度無明顯改變；（5）外周動脈無明顯閉塞［22］。關于其發(fā)病機制，目前多認為是由于應用維生素K拮抗劑后抑制了天然抗凝蛋白C和蛋白S的生成，導致機體在24～48 h處于相對高凝狀態(tài)，進而導致壞疽的發(fā)生［23］。本例患者沒有服用維生素K拮抗劑而并發(fā)VLG的主要原因是HIT的高凝狀態(tài)所導致的微血管血栓的形成，進一步導致了肢體遠端的壞疽［24］，因此維生素K拮抗劑（如華法林等）不被推薦用于治療HIT［25］。目前關于VLG治療的研究較少，多數(shù)學者認為應在形成壞疽前及時采用尿激酶溶栓、血栓抽吸、手術切除等方法來避免其發(fā)生［26-27］，而本例患者壞疽已經(jīng)發(fā)生，除了采用PMT清除血栓、非肝素類抗凝等綜合療法外，還在肢端干黑壞死范圍局限后采取了雙足趾部分清創(chuàng)切除術及負壓封閉引流術，最大限度地減少了肢體的損傷，保留了肢體功能與感覺。除此之外，本例患者雙足初期壞死感染較重，采用了亞胺培南/西司他丁鈉、頭孢米諾鈉注射液抗感染，并通過靜脈滴注七葉皂苷鈉注射液及口服地奧司明片等藥物達到提高靜脈張力、促進靜脈回流、改善微循環(huán)的作用。

2.4 中醫(yī)治療 DVT屬中醫(yī)學“股腫”范疇，《醫(yī)宗金鑒》有云:“人之氣血周流不息，稍有壅滯，即作腫矣”。瘀血阻滯于脈中，營血回流受阻，水濕泛溢，聚而為濕；瘀血阻絡，又可蘊積化熱，即所謂“瘀積發(fā)熱”“留瘀化火”［28］。HIT屬中醫(yī)學“血證”范疇，《景岳全書·血證》有云：“血本陰精，不宜動也，而動則為病；血主營氣，不宜損也，而損則為病；蓋動者多由火，火盛則逼血妄行；損者多由氣，氣傷則血無以存”［29］，將血證病機概括為“火盛”“氣傷”兩方面。HIT最明顯的癥狀是PLT減少，中醫(yī)認為PLT減少多為氣陰兩虛、氣虛失攝、虛火擾絡并行，而氣虛無力運血、虛火煎熬津液或久病入絡等致使瘀血內(nèi)停［30-32］。VLG基本病機多為毒熱蘊結于經(jīng)絡，使肌膚受邪，氣滯血凝，加之臟氣虛損，氣血不足，外邪侵襲而發(fā)?。?3］。綜上所述，本例患者初起為火毒熾盛，瘀熱互結，加之本就臟氣虛損，氣血虧虛，無力驅(qū)邪外出。根據(jù)“急則治其標”的治療原則，方選四妙勇安湯并桃紅四物湯加減以清火毒，祛瘀血，生新血。以上兩方加以利水消腫之品，服用7 d后患者雙下肢粗腫疼痛減輕，仍小便不利，考慮膀胱氣化不利所致，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有云：“潔凈府，開鬼門，去宛陳莝”，方選五苓散加減?，F(xiàn)代藥理學研究表明五苓散具有利尿、抗感染及免疫調(diào)節(jié)等多種作用［34］。本病例患者治療時在此方基礎上加入清熱涼血補益之品，使血脈通暢、水腫自消。

綜上所述，VTE是一種常見的致命性疾病，HIT及VLG作為DVT的罕見并發(fā)癥，發(fā)病率較低，一旦發(fā)生，致死率、致殘率較高，因此臨床醫(yī)師必須足夠重視，在應用普通肝素及低分子量肝素進行抗凝治療時，密切監(jiān)測PLT能夠有效、及時的發(fā)現(xiàn)血小板減少癥。本例患者屬疑難危重病例，治療方案中將藥物治療與手術治療相結合、中醫(yī)內(nèi)服與外治相結合，取得了滿意的治療效果，但目前對于這類疾病的相關研究較少，仍需進一步的臨床研究與實踐積累。

作者貢獻：公瑞負責論文的起草及撰寫；張玥負責最終版本修訂，對論文負責；程志新負責臨床數(shù)據(jù)收集及整理；唐衛(wèi)荷負責文獻搜集及圖表繪制。

本文無利益沖突。