孫亮，劉志偉，張雨龍，張大鵬，李文正，姚獻(xiàn)虎，劉寰忠1，，6*

精神分裂癥是一種病因不明的慢性精神疾病，在我國的發(fā)病率約為0.7%［1］，為患者家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。精神分裂癥的病因尚不明確，目前發(fā)病原因主要支持生物-心理-社會(huì)模式，生物方面的影響主要與遺傳相關(guān)，精神分裂癥是多基因遺傳??；心理因素主要包括個(gè)人性格和心理素質(zhì)；社會(huì)因素包括人與環(huán)境的關(guān)系，主要是社會(huì)環(huán)境對(duì)健康的影響。既往有關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)和臨床研究的數(shù)據(jù)表明，免疫系統(tǒng)參與精神分裂癥的病理生理過程［2-3］。免疫功能障礙，如細(xì)胞因子的異常水平，可能與精神病癥狀的改變密切相關(guān)［4］。研究表明，炎性因子的異常水平與精神分裂癥患者的精神運(yùn)動(dòng)異常、疾病行為、認(rèn)知障礙或抑郁癥狀相關(guān)［5-7］。此外，與健康人群相比，抑郁癥患者血漿細(xì)胞因子水平亦存在差異［8-9］。目前關(guān)于穩(wěn)定期患者血漿細(xì)胞因子水平的研究較少，本研究擬探討穩(wěn)定期精神分裂癥伴發(fā)抑郁癥狀患者細(xì)胞因子水平的變化、與精神癥狀嚴(yán)重程度的關(guān)系以及潛在的臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年5—12月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院、合肥市第四人民醫(yī)院和馬鞍山市第四人民醫(yī)院精神科收治的穩(wěn)定期精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際疾病分類第10版（international classification of diseases 10，ICD-10）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡明精神病量表（BPRS）<35分，病程>2年［10］；（2）年齡18～75歲；（3）本人或家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病或感染性疾病；（2）合并物質(zhì)依賴或智力發(fā)育遲滯；（3）孕婦或哺乳期女性；（4）近期服用非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（編號(hào)：201805-kyxm-03）。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 一般資料 采用自編的問卷調(diào)查表，符合入組標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)患者及家屬同意后，由資料收集人員指導(dǎo)填寫，收集患者的基本資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、受教育年限等；總病程、發(fā)病年齡、住院次數(shù)、服用藥物種類等臨床信息提取自電子醫(yī)療記錄。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）換算法，將抗精神病藥物劑量等價(jià)轉(zhuǎn)換成氯丙嗪劑量［11］。

1.2.2 血液采集及檢測 采集患者空腹血，使用流式細(xì)胞儀（BDFACSCantoTMⅡ型）多重液相蛋白定量技術(shù)（Cytometric Beads Array）進(jìn)行處理后得到分離狀態(tài)的單細(xì)胞，再統(tǒng)一使用免疫熒光技術(shù)測定患者血漿炎性因子。試劑盒（人可溶性蛋白CBA Flex Set檢測溶液）購于上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司，具體參考文獻(xiàn)［12］。

1.2.3 量表評(píng)估 采用陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評(píng)估患者的精神病癥狀，使用PANSS五因子模型［13］，按精神病理水平遞增的7級(jí)評(píng)分法評(píng)分，分別計(jì)算陽性因子（P1，P3，P5，G9，總分28分）、陰性因子（N1，N2，N3，N4，N6，G7，總分35分）、認(rèn)知因子（P2，N5，G11，總分21分）、抑郁因子（G2，G3，總分14分）及興奮因子（P4，P7，G8，G11，總分28分）得分。其中PANSS量表中條目P2～P7、N1～N2、G1～G10等18個(gè)條目總分構(gòu)成BPRS，總分126分。采用卡爾加里精神分裂癥抑郁量表（CDSS）評(píng)估精神分裂癥患者的抑郁癥狀：以CDSS總分≥5分定義為抑郁［14］（為伴抑郁組，其余為不伴抑郁組）。經(jīng)反復(fù)一致性培訓(xùn)，量表評(píng)分組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）均>0.85。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)法；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析探討抑郁組患者CDSS總分與組間差異變量之間的相關(guān)性。采用多元線性回歸分析探討穩(wěn)定期精神分裂癥患者伴發(fā)抑郁的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象人口學(xué)資料與抑郁的發(fā)生率 本研究共納入111例穩(wěn)定期精神分裂癥患者，其中男88例（79.28%）、女23例（20.72%）；年齡19～74歲，平均年齡（43.1±10.8）歲；發(fā)病年齡10～49歲，平均發(fā)病年齡（26.0±8.1）歲；病程3～46年，平均病程（16.8±9.2）年；抑郁發(fā)生率為28.83%（32/111）。

2.2 兩組患者臨床及生物學(xué)指標(biāo)比較 伴抑郁組和不伴抑郁組患者年齡、受教育年限、總病程、服用藥物種類、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、白介素（IL）-1β、IL-2、IL-17A、BPRS總分、氯丙嗪當(dāng)量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者性別、發(fā)病年齡、住院次數(shù)、體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、IL-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）、陽性因子得分、陰性因子得分、認(rèn)知因子得分、抑郁因子得分、興奮因子得分、PANSS總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 伴抑郁組和不伴抑郁組的穩(wěn)定期精神分裂癥患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between stable schizophrenia patients with and without depression

2.3 炎性因子水平與精神病癥狀量表評(píng)分的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)分析顯示，CDSS總分與年齡、總病程、IL-1β、IL-2、IL-17A及BPRS總分呈正相關(guān)（P<0.05），其余變量相關(guān)關(guān)系見表2。

表2 炎性因子水平與精神病癥狀量表評(píng)分的相關(guān)性分析（rs）Table 2 Correlation analysis of age，duration of schizophrenia，and plasma cytokines with psychiatric symptoms

2.4 多元線性回歸分析 以精神分裂癥患者CDSS總分為因變量（賦值：實(shí)測值），以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，如年齡、教育年限、總病程、藥物種類、TG、HDL-C、IL-1β、IL-2、IL-17A、BPRS總分及氯丙嗪當(dāng)量為自變量（賦值：實(shí)測值），進(jìn)行多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，較高水平的IL-17A是穩(wěn)定期精神分裂癥患者伴發(fā)抑郁的保護(hù)因素，較長的總病程是穩(wěn)定期精神分裂癥患者伴發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表3。

表3 穩(wěn)定期精神分裂癥患者伴抑郁影響因素分析的多元線性回歸分析Table 3 Multivariate linear regression analysis of influencing factors of depression in stable schizophrenia

3 討論

本研究以穩(wěn)定期精神分裂癥患者為研究對(duì)象，探討伴或不伴抑郁癥狀其精神癥狀及細(xì)胞因子的水平差異。結(jié)果表明伴抑郁組患者的血漿IL-1β、IL-2、IL-17A水平均高于非抑郁組患者。既往研究亦指出，慢性精神分裂癥患者IL-1β與IL-2均明顯升高［9］，且經(jīng)藥物治療后，細(xì)胞因子水平明顯下降，提示治療后精神癥狀的改善與機(jī)體炎癥程度存在相關(guān)關(guān)系［15-16］。EKER等［8］發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥合并抑郁癥的患者IL-2水平明顯升高，可能參與了精神分裂癥合并抑郁癥狀的病理發(fā)生機(jī)制。有研究指出，未服藥的精神分裂癥患者IL-6較健康對(duì)照組人群明顯升高［17］，然而二者之間IL-2水平?jīng)]有差異［18-19］。此外，與單純抑郁癥患者相比，精神分裂癥患者炎性標(biāo)志物水平，如IL-6、IL-18及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等明顯較高［20］，由此作為慢性炎癥性疾病的二者之間可能存在相互疊加作用。有研究指出精神病急性發(fā)作時(shí)IL-17水平下降［4，21］，而本研究發(fā)現(xiàn)伴抑郁的穩(wěn)定期精神分裂癥患者血漿IL-17A水平是升高的，與PILLINGER等［6］薈萃分析得出的結(jié)論一致。除此，一項(xiàng)納入82項(xiàng)研究的抑郁癥群體薈萃分析顯示，抑郁癥患者的IL-2、IL-6、IL-17A水平明顯升高，而IL-1β水平增高或降低的趨勢尚不清楚［22］。

此外，IL-17A與精神分裂癥患者較高的陽性癥狀評(píng)分一般精神病理評(píng)分、PANSS總分呈正相關(guān)，提示較高水平的IL-17A與更重的精神病癥狀密切相關(guān)［23-24］。本研究雖發(fā)現(xiàn)高水平的IL-17A與精神分裂癥患者較重的抑郁癥狀相關(guān)，但多元線性回歸分析提示前者是穩(wěn)定期精神分裂癥伴抑郁的保護(hù)性因素，可能是由于研究樣本量、研究對(duì)象人群、細(xì)胞因子檢測方法等方面差異所致。

既往文獻(xiàn)并未闡明精神分裂癥患者伴隨的抑郁癥狀是作為獨(dú)立的一個(gè)維度，還是與之并存的重度抑郁癥單獨(dú)的癥狀。臨床中精神分裂癥患者出現(xiàn)的抑郁癥狀，常存在很多方面的影響，除了炎性因子外，還有可能與長期患病給患者帶來的經(jīng)濟(jì)壓力、病恥感、工作能力、家庭和社會(huì)支持有關(guān)。而炎性因子水平與精神分裂癥患者臨床癥狀的關(guān)系較為明確；GANGULI等［25］指出患者IL-2水平與陰性癥狀呈負(fù)相關(guān)，與陽性或抑郁癥狀無相關(guān)關(guān)系。MOMTAZMANESH等［2］表明，精神癥狀嚴(yán)重程度、攻擊的發(fā)生率、認(rèn)知能力和臨床治療反應(yīng)與IL-2、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子的水平密切相關(guān)。首發(fā)精神分裂癥患者使用抗精神病藥物治療后，血漿IL-2［15］、IL-4、IL-6及IL-10均明顯降低，提示精神分裂癥患者臨床癥狀的改善同時(shí)伴有細(xì)胞因子水平的下降［18］。也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-10及TNF-α水平與精神分裂癥患者PANSS總分并不存在相關(guān)關(guān)系［19］。本研究亦發(fā)現(xiàn)，IL-1β與CDSS總分、陰性因子、認(rèn)知因子及PANSS總分呈正相關(guān)關(guān)系；IL-17A與CDSS評(píng)分、陽性癥狀、認(rèn)知因子、興奮因子得分及PANSS總分之間呈正相關(guān)。同樣，DIMITROV等［26］指出IL-17A水平與陽性癥狀、一般病理癥狀及PANSS總分之間存在相關(guān)關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，較高水平的IL-17A與較重的抑郁癥狀相關(guān)，但多元線性回歸分析顯示高水平的IL-17A是穩(wěn)定期精神分裂癥伴發(fā)抑郁的保護(hù)性因素；提示較高水平細(xì)胞炎性因子（IL-17A）水平可能與精神分裂癥患者伴發(fā)抑郁癥狀之間存在聯(lián)系，但對(duì)其臨床癥狀的影響仍需進(jìn)一步探索。

本研究的局限性：首先，本研究為橫斷面調(diào)查，無法就患者細(xì)胞因子水平與其臨床癥狀的因果性做出結(jié)論，僅得出二者之間的相關(guān)性，同時(shí)眾多細(xì)胞因子中，本研究所分析的細(xì)胞因子有限，精神分裂癥患者精神病理癥狀可能與其他細(xì)胞因子及遞質(zhì)有關(guān)。其次，除了抗精神病藥物，患者有無服用抗抑郁藥物、地西泮類藥物等其他藥物未在調(diào)查問卷中進(jìn)行采集，在接下來的相關(guān)研究中會(huì)進(jìn)一步探索抗抑郁藥與炎性因子水平的聯(lián)系。最后，本研究樣本量較小，下一步需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多時(shí)點(diǎn)、不同癥狀的患者細(xì)胞因子的隨訪檢測，以探討精神分裂癥患者不同細(xì)胞因子水平的發(fā)生機(jī)制及與臨床癥狀的因果關(guān)系。

綜上，本研究揭示穩(wěn)定期伴抑郁的精神分裂癥患者細(xì)胞因子水平（IL-1β、IL-2及IL-17A）高于不伴抑郁患者，且高水平的IL-17A與患者的臨床癥狀之間存在密切聯(lián)系。未來的研究中，需進(jìn)一步探索不同臨床階段的精神分裂癥患者體內(nèi)的細(xì)胞因子水平，以期為精神分裂癥的早期診斷及早期干預(yù)提供一定的價(jià)值。

作者貢獻(xiàn)：孫亮、劉志偉、張雨龍、劉寰忠負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；孫亮、劉志偉、劉寰忠負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析；張大鵬、李文正、姚獻(xiàn)虎負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、整理；孫亮、劉志偉、張雨龍負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；孫亮、劉志偉、劉寰忠負(fù)責(zé)結(jié)果分析與解釋，撰寫及修訂論文，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；劉寰忠對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。