楊 亮，周 艷，楊清湖，姜 鳴，雒雪婷，劉 霞，白占濤

（延安大學 陜西省區(qū)域生物資源保育與利用工程技術研究中心，陜西 延安 716000）

抑郁癥是一種全球常見病，世界上大約有2.8億人患有抑郁癥，并且有65%的抑郁癥患者會反復發(fā)作［1］，在新冠疫情期間，抑郁癥的發(fā)病率上升，在新冠肺炎患者中有31%的人患有抑郁癥［2］。到2030 年，被稱為“第一心理殺手”的抑郁癥將成為全球最主要的公共健康問題［3］。在抑郁模型小鼠中，胞外基質（extracellular matrix，ECM）組分硫酸軟骨素蛋白聚糖（chondroitin sulfate proteoglycan，CSPG）的表達增加［4］，Reelin［5］、層粘連蛋白（Laminin，LN）［6］和基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）［7］表達減少。另外，已有研究表明，抑郁癥會導致海馬神經(jīng)發(fā)生［8］和NSCs增殖減少［9］。

本文主要圍繞ECM 和NSCs 對抑郁癥的影響以及ECM 調控NSCs 的遷移和增殖進行總結，并對ECM 可能通過促進NSCs 增殖改善抑郁樣行為做出展望。

1 神經(jīng)干細胞增殖改善抑郁樣行為

在成人大腦中，側腦室的腦室下區(qū)（subventricular area of lateral ventricle，SVZ）和海馬齒狀回的顆粒下區(qū)（subgranular proliferative zone，SGZ）富含NSCs。NSCs增殖并向功能區(qū)域遷移，再分化成新的神經(jīng)元的過程稱為神經(jīng)發(fā)生［10］。抑郁癥與神經(jīng)發(fā)生的減少有關［11］。綜述重點從突觸信號傳遞、氧化應激反應和炎癥反應等方面闡述NSCs 在抑郁癥發(fā)病中的作用。

1.1 增強突觸傳遞改善抑郁

NSCs 通過調控突觸傳遞和γ-氨基丁酸能（GABAergic，GABA）神經(jīng)元的功能來改善抑郁癥。G 蛋白偶聯(lián)受體是最大的膜蛋白受體家族，可被多種細胞外配體激活。它參與增殖、分化以及各種生理病理過程中的信號傳遞［12］。抑制蛋白β2（β-arrestin2，Arrb2）被募集到G 蛋白偶聯(lián)受體并觸發(fā)受體脫敏［13］，導致細胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)，Arrb2 的缺失使小鼠海馬的樹突長度縮短，樹突棘密度減少。氟西汀通過Arrb2 介導磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路促進了Arrb2 缺陷型成體神經(jīng)干細胞的增殖［14］，增強樹突生長，提高突觸傳遞改善抑郁樣行為［15］。提示，Arrb2 通過PI3K/AKT 通路促進NSCs 增殖，影響新生神經(jīng)元樹突狀細胞的形態(tài)和成熟。

WARD 等［16］發(fā)現(xiàn)在胎兒酒精譜系障礙患者中有很高抑郁共病率。該抑郁模型導致GABA能神經(jīng)元的小清蛋白（parvalbumin positive，PV）陽性表型減少，前扣帶皮層、杏仁核和海馬的突觸后致密蛋白95（postsynaptic density protein，PSD95）水平降低。舍曲林和用端膠原處理過的NSCs 逆轉了PV 陽性細胞和PSD95 水平的下降，減少了抑郁樣行為［17］。提示，通過對NSCs 進行藥物聯(lián)合處理可以恢復抑制性神經(jīng)元的功能和數(shù)量，并在抑郁癥的治療中發(fā)揮潛力。

1.2 恢復線粒體氧化應激能力改善抑郁

線粒體已被證明是神經(jīng)發(fā)生的關鍵調節(jié)因子。SIRT3 是一種促進氧化代謝的線粒體去乙?；?，調節(jié)活性氧的產(chǎn)生。SANTOS 等［18］報道SIRT3 過表達恢復線粒體氧化應激能力，從而恢復微管關聯(lián)蛋白2的表達水平，并逆轉NSCs的減少。值得注意的是，SIRT3 還被證明可以與NSCs 中的長鏈?；o酶A脫氫酶發(fā)生相互作用，激活它來促進神經(jīng)發(fā)生［18］。因此，NSCs 參與線粒體氧化應激，調節(jié)微管蛋白的組成達到抗抑郁效果。

1.3 參與抗炎作用進而改善抑郁

臨床研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者大腦樣本中檢測到炎癥因子水平升高［19］。此外，神經(jīng)免疫學觀點也表明，神經(jīng)炎癥可導致抑郁癥［20-21］。慢性不可預知應激會誘導大鼠的抑郁樣行為，并減少海馬神經(jīng)發(fā)生［22］。研究發(fā)現(xiàn)該抑郁模型大鼠上調神經(jīng)炎癥因子如白細胞介素-1β（interleukin-1，IL-1β）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的表達。天麻活性成分天麻素具有抗抑郁活性，可以促進大鼠海馬NSCs 的增殖，抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路改善抑郁樣行為［23］。在脂多糖誘導的小鼠巨噬細胞中，紅景天通過抑制炎癥因子的產(chǎn)生促進NSCs 的增殖改善抑郁。該機制具體通過NF-κB 信號通路降低IL-6、IL-1β 和α 腫瘤壞死因子的水平［24］，促使Janus激酶2和信號傳導轉錄激活因子3 的下調［25］。而JAK2/STAT3 通路可以調控NSCs 的增殖，改善抑郁樣行為。以上研究提示，通過保護NSCs 免受促炎細胞因子的影響改善抑郁樣行為［23，26］。

2 胞外基質促進神經(jīng)干細胞增殖

ECM 是由細胞合成并分泌到胞外，并分布在細胞表面或細胞之間的大分子構成結構精細而錯綜復雜的網(wǎng)絡。作為細胞外間隙的重要組成部分，ECM與精神疾病相關，尤其是抑郁癥［27］。ECM 骨架的主要成分是纖維形成蛋白，如膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖，還包括細胞表面受體、細胞因子和生長因子。糖蛋白主要包括肌腱蛋白，它有4個家族成員：Tenascin-C（TNC）、Tenascin-R（TNR）、Tenascin-W（TNW）和Tenascin-Z（TNZ）。ECM 的結構和功能影響生物功能多樣性，包括神經(jīng)再生、遷移、分化與網(wǎng)絡整合。ECM 直接與細胞表面受體相互作用，并觸發(fā)細胞內信號轉導；ECM 與生長因子結合控制NSCs 的分化、黏附和遷移；ECM 還可以通過多種細胞內途徑促進神經(jīng)發(fā)生。

2.1 整合素促進神經(jīng)干細胞的增殖

整合素作為細胞黏附受體可與ECM 直接相互作用，觸發(fā)細胞內信號轉導通路。ECM的糖蛋白LN與整合素結合促進磷脂酰肌醇3-激酶p85和黏著斑激酶的磷酸化。同時，GATA結合蛋白4上調促進了胚胎干細胞增殖［28］。TNR的表皮生長因子樣結構域和纖連蛋白Ш 型結構域通過與β1 整合素結合促進小鼠NSCs增殖［29］。提示，ECM的糖蛋白與整合素結合，觸發(fā)細胞內信號轉導促進NSCs增殖。

2.2 生長因子促進神經(jīng)干細胞的增殖

ECM 與生長因子結合控制NSCs 的分化、黏附和遷移。KARUMABAIAH 等［30］報道，與未透明質酸水凝膠相比，在加入成纖維細胞生長因子2、神經(jīng)營養(yǎng)因子的硫酸軟骨素糖胺聚糖（CS-GAGs）水凝膠中培養(yǎng)的NSCs 具有更高的自我更新能力。另外，星形膠質細胞在調節(jié)NSCs 增殖和分化中起著重要作用［31］。研究報道，與成年大鼠星形膠質細胞相比，新生鼠星形膠質細胞顯著促進NSCs 增殖。此外，他們使用質譜法檢測出TNC 在新生鼠組中表達更高。進一步的研究表明TNC 與表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）結合，通過PI3K/AKT 途徑促進NSCs 增殖［32］。另一項研究表明，TNC 增加NSCs 對成纖維細胞生長因子2 的敏感性，干擾EGFR 與骨形成蛋白4（bone morphogenetic protein 4，BMP4）結合，抑制BMP4 信號通路，導致海馬NSCs退出靜止狀態(tài)，產(chǎn)生的神經(jīng)元數(shù)量增加［33-34］。提示，ECM 的糖蛋白和蛋白聚糖與生長因子結合調控NSCs的增殖。

2.3 通過多種細胞內途徑促進神經(jīng)干細胞增殖

ECM 通過多種細胞內途徑，包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）、趨化因子（stromal cell derived factor-1，SDF-1α）、自然殺傷細胞表位1（human natural killer-1，HNK-1）等參與NSCs 的增殖。TNR 敲除小鼠中缺乏TNR 引起海馬齒狀回顆粒細胞數(shù)量和GABA能神經(jīng)元數(shù)量增加，尤其是PV中間神經(jīng)元，導致興奮性和抑制性神經(jīng)元傳遞的不平衡［35］，此過程進一步激活p38 MAPK通路，抑制NSCs 的增殖。TNC 上的HNK-1 通過調節(jié)EGFR 的表達水平參與NSCs 增殖［36］。SDF-1α 在介導干細胞對損傷和疾病的反應中起關鍵作用，可將神經(jīng)祖細胞（neural progenitor cells，NPCs）和NSCs調動到神經(jīng)損傷部位。ADDINGTON 等［37-38］報道了一種透明質酸-層粘連蛋白的水凝膠，它增加了SDF-1α 受體CXCR4 的表達，促進NPSC（神經(jīng)祖細胞和神經(jīng)干細胞）向損傷部位遷移。以上研究表明，ECM 的糖蛋白通過蛋白激酶、細胞因子和免疫細胞將細胞信號傳導到細胞內，調控NSCs 的遷移和增殖，為受損的神經(jīng)網(wǎng)絡修復提供了基礎。

3 胞外基質組分改善抑郁

ECM 可以與細胞表面受體結合，參與神經(jīng)傳遞改善抑郁樣行為［39］。在一項臨床試驗中，重度抑郁障礙患者血漿中Reelin 水平下降，在用藥治療后上升［40］。Reelin 是大腦皮層和海馬中GABA 能神經(jīng)元分泌的一種細胞外基質糖蛋白［41］。它廣泛參與突觸傳遞、神經(jīng)發(fā)育和細胞信號傳導。Reelin 通過激活載脂蛋白E受體2調節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸受體亞單位（NR2A 和NR2B）的組成，并控制NMDAR 從NR2B到NR2A的發(fā)育轉換，改變突觸相關蛋白的表達，如突觸素和PSD95，調節(jié)海馬的突觸可塑性［42］，以緩解抑郁癥。研究報道，敲低前扣帶皮層（anterior cingulate cortex，ACC）中層粘連蛋白β1（Laminin β1，LAMB1）會加劇小鼠產(chǎn)生疼痛，引發(fā)焦慮和抑郁樣行為。進一步的機制研究表明，神經(jīng)損傷后ACC 腦區(qū)中LAMB1 缺失Ras 同族體基因家族成員A（Ras homolog gene family member A，RhoA）/Rho 激酶（Rhoassociated kinase，ROCK）/LIM motif 蛋白激酶（LIM motif protein kinase，LIMK）信號級聯(lián)激活，從而導致絲切蛋白水平異常下降、肌動蛋白結構重排、突觸前遞質釋放增加和突觸后脊柱重塑異常，進而調節(jié)錐體神經(jīng)元的結構和功能可塑性，最終引起疼痛反應和焦慮抑郁樣行為［6］。以上研究表明，ECM 的糖蛋白通過激活細胞表面受體調節(jié)突觸可塑性改善抑郁樣行為。

抗抑郁藥的功效與某些大腦區(qū)域興奮性神經(jīng)傳遞的增加有關，這表明興奮性/抑制性（excitatory/inhibitory，E/I）平衡的恢復會改善抑郁樣行為［43］。ALLEN 等［44］報道，靜脈注射Reelin 可以有效緩解皮質酮誘導的抑郁模型中大鼠強迫游泳實驗不動時間增加，齒狀回顆粒下區(qū)Reelin陽性細胞減少，海馬谷氨酸能和GABA能神經(jīng)元傳遞失調?；|金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在神經(jīng)元、星形膠質細胞和小膠質細胞中表達，具有切割細胞外基質成分的功能，其異常表達與抑郁癥有關［7］。ALAIYED 等［45］報道，血清素/去甲腎上腺素再攝取抑制劑Venlafaxine 增加MMP-9 的表達。MMP-9 降低了海馬神經(jīng)元周圍網(wǎng)絡（perineuronal nets，PNNs）的完整性，減少GABA能神經(jīng)元的釋放，增加了錐體細胞（pyramidal cell，PC）活性，從而調控E/I 平衡，改善了抑郁樣行為。DONATO等［46］使用社交失敗誘導持續(xù)壓力來誘導大鼠的抑郁樣行為，該抑郁模型動物海馬CSPG 表達增加，進一步發(fā)現(xiàn)表達PV 中間神經(jīng)元的PNNs數(shù)量也增加，而抑制性突觸后電流頻率降低［18］。通過顱內給藥硫酸軟骨素酶（chondroitinase ABC，ChABC）分解海馬腦區(qū)的ECM，恢復了PNNs的數(shù)量、長時程增強和在物體位置識別測試中的記憶表現(xiàn)。提示ECM 的糖蛋白和基質金屬蛋白酶參與興奮性或抑制性神經(jīng)元的傳遞，調控E/I 平衡來改善抑郁樣行為。

4 結論和展望

綜上所述，抑郁癥患者與抑郁模型動物的谷氨酸能神經(jīng)傳遞、海馬神經(jīng)發(fā)生和突觸傳遞受損；樹突縮短、密度減少；促炎因子增多；NSCs 和NPCs 增殖減少。綜述介紹了ECM 可以直接參與神經(jīng)傳遞，增強突觸可塑性改善抑郁樣行為，也可以與膜受體、生長因子結合，通過多種細胞內途徑介導調控NSCs 的增殖。NSCs 參與突觸傳遞、氧化應激反應以及炎癥反應等途徑緩解抑郁癥。我們預測ECM促進NSCs的增殖進而改善抑郁。

ECM 的組分如糖蛋白和蛋白聚糖，與整合素或生長因子結合，并觸發(fā)細胞內信號通路促進NSCs的增殖；ECM 的糖蛋白也通過蛋白激酶、細胞因子和免疫細胞將細胞信號傳導到細胞內，調節(jié)NSCs的遷移和增殖，為受損神經(jīng)網(wǎng)絡的修復提供基礎。NSCs 的增殖影響新生神經(jīng)元樹突狀細胞的形態(tài)和成熟，促進突觸可塑性改善抑郁；參與線粒體代謝，調節(jié)微管蛋白的組成達到抗抑郁效果；抑制促炎細胞因子改善抑郁樣行為。

鑒于ECM 結構復雜及功能蛋白多樣，其內部的調控機制需要進一步明確，未來還需深入研究不同ECM 組分影響NSCs 增殖的方式，進而調控抑郁病理的具體分子機制，為今后抑郁癥的靶向藥物開發(fā)提供理論和實驗基礎。