王星博，王偉明

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

惡性腫瘤已逐漸成為當(dāng)今世界威脅人類健康的嚴(yán)峻問題。目前，大部分腫瘤患者采用放療、化療等綜合治療，由于2/3的惡性腫瘤在確診時(shí)已屬中晚期，故約60%～70%的患者在整個(gè)病程中有應(yīng)用化療方案的指征。化療是腫瘤諸多治療方法中最多見的治療手段［1］。然而，化療往往會帶來諸如疲勞、食欲減退、惡心、骨髓抑制［2］等不良反應(yīng)。

作為化療藥物諸多不良反應(yīng)的一種，骨髓抑制主要以化療后白細(xì)胞降低為特征。雖然，化療后骨髓抑制（chemotherapy-induced myelosuppression，CIM）跟化療藥的種類、使用劑量和療程等有關(guān)，但幾乎所有接受化療的患者都會發(fā)生骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)［3］。發(fā)生CIM往往意味著推遲治療或減少化療藥劑量，進(jìn)而影響原發(fā)腫瘤療效［4］。另外，骨髓抑制會增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)［5］，延長住院時(shí)間、增加住院死亡率［6］。

目前，臨床針對CIM常用粒細(xì)胞集落刺激因子及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療［7-8］。然而，此種治療方式價(jià)格昂貴，可能導(dǎo)致骨骼疼痛、肺損傷、脾破裂，甚至促進(jìn)癌癥發(fā)展和轉(zhuǎn)移［9-10］。既往相關(guān)研究顯示：針灸對CIM具有較好療效，臨床可行性好［11-12］。筆者通過文獻(xiàn)檢閱，擬對針灸辨治CIM的不同干預(yù)措施、辨治方案、療效評價(jià)、隨訪情況、治療頻次及療程和安全性進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索方式中文文獻(xiàn)檢索方式：在中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方知識服務(wù)平臺（WanFangdata）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）上分別以CIM、化療后白細(xì)胞減少、化療后貧血、化療后血小板減少為檢索詞進(jìn)行高級檢索，再以針刺、艾灸、溫針灸、電針、穴位注射、穴位貼敷、耳針為檢索詞分別對上述檢索結(jié)果進(jìn)行二次檢索。英文文獻(xiàn)檢索方式：在PUBMED、Cochrane Library、Clinical trials.gov中 分別以Chemotherapy-induced myelosuppression、Chemotherapy-induced leukopenia、Chemotherapyinduced anemia、Chemotherapy-induced thrombocytopenia為檢索詞進(jìn)行高級檢索，再設(shè)置acupuncture、moxibustion、warming needle、electro acupuncture、acupoint injection、acupoint application、ear acupuncture為檢索詞進(jìn)行二次檢索。各數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)限均為自建庫以來至2019年10月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1）研究對象為不同類型的腫瘤患者（不限原發(fā)腫瘤類型），在接受化療藥物治療后出現(xiàn)骨髓抑制，符合相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］；2）文獻(xiàn)類型為使用針灸療法作為干預(yù)措施的臨床研究文獻(xiàn)，包括隨機(jī)對照試驗(yàn)和非隨機(jī)對照的臨床療效評價(jià)文獻(xiàn)；3）干預(yù)措施是單獨(dú)使用一種針灸療法或綜合使用不同種針灸療法，包括毫針、艾灸、溫針灸、電針、穴位注射、穴位貼敷、耳針等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）針灸聯(lián)合其他非針灸療法（如注射粒細(xì)胞集落刺激因子、湯藥等）治療化療后骨髓抑制的文獻(xiàn)；2）科普類、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道及實(shí)驗(yàn)研究類文獻(xiàn)；3）一稿兩投或內(nèi)容雷同的文獻(xiàn)，選擇資料較全的一篇；4）無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.4 信息提取及數(shù)據(jù)處理全文閱讀文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)中干預(yù)措施、辨治方案、治療頻次及療程、療效評價(jià)、隨訪情況和安全性相關(guān)信息，錄入并核對信息，按中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《腧穴名稱與定位》［14］規(guī)范穴位名稱，建立Excel數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)數(shù)據(jù)并分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果共獲得文獻(xiàn)17581篇，使用文獻(xiàn)管理軟件查重去重后，初篩476篇，閱讀摘要或全文，并對照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。最終納入中文文獻(xiàn)39篇，英文文獻(xiàn)1篇。其中，運(yùn)用艾灸治療文獻(xiàn)16篇，穴位注射治療文獻(xiàn)8篇，溫針灸治療文獻(xiàn)5篇，毫針和艾灸+毫針治療文獻(xiàn)各3篇，穴位貼敷、艾灸+穴位貼敷、毫針+耳針、艾灸+穴位注射和毫針+穴位注射治療文獻(xiàn)各1篇。

2.2 常用干預(yù)措施文獻(xiàn)分析顯示，化療后骨髓抑制常用的針灸干預(yù)措施有艾灸、穴位注射、溫針灸、毫針、穴位敷貼。其中艾灸最多，有16篇（40.00%，16/40）；其次為穴位注射（20.00%，8/40），溫針灸（12.50%，5/40），毫針（7.50%，3/40），艾灸+毫針（7.50%，3/40），穴位敷貼、艾灸+穴位貼敷、毫針+耳針、艾灸+穴位注射和毫針+穴位注射各1篇（2.50%，1/40）。

2.3 辨治方案

2.3.1 辨證特點(diǎn) 辨病選穴文獻(xiàn)35篇（87.50%，35/40），辨證選穴文獻(xiàn)5篇（12.50%，5/40），涉及的證型有脾腎兩虛、氣血虧虛、氣陰兩虛、肺脾兩虛、氣滯血瘀和痰濕內(nèi)阻。

2.3.2 常用穴位 治療CIM的文獻(xiàn)中涉及的穴位使用頻次最高的腧穴為足三里（80.00%，32/40），其次為三陰交（50.00%，20/40）、脾俞（45.00%，18/40）、膈俞（42.50%，17/40）、大椎（37.50%，15/40）、腎俞（35.00%，14/40）、血海（22.50%，9/40）、胃俞（22.50%，9/40）、氣海（15.00%，6/40）、關(guān)元（12.50%，5/40）、合谷（10.00%，4/40）、肝俞（10.00%，4/40）、膏肓（7.50%，3/40）、陰陵泉（7.50%，3/40）、內(nèi)關(guān)（5.00%，2/40）、膻中（5.00%，2/40）、曲池（5.00%，2/40）。此外，膽俞、大陵、天井、太白、神闕、內(nèi)庭、天樞、太溪、太沖、百會各使用1次（2.50%，1/40）。

2.4 治療頻次及療程治療頻率及療程隨干預(yù)措施的不同而不同，見表1。

表1 針灸治療CIM治療頻次、療程及臨床文獻(xiàn)

2.5 療效評價(jià)共有27篇文獻(xiàn)（67.50%，27/40）依據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)評價(jià)療效。療效標(biāo)準(zhǔn)分類包括顯效：白細(xì)胞升至4.0×109/L；有效：白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高1.0×109～1.5×109/L；無效：白細(xì)胞計(jì)數(shù)未有明顯改變。有3篇文獻(xiàn)（7.50%，3/40）采用世界衛(wèi)生組織抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)骨髓抑制分度標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，以白細(xì)胞減少0～Ⅰ度為有效。有3篇文獻(xiàn)（7.50%，3/40）使用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中升白細(xì)胞藥物療效標(biāo)準(zhǔn)或“白細(xì)胞減少癥”的證候療效判斷標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，以癥狀改善，白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常值或升高程度大于0.5×109/L，維持2周以上為有效。依據(jù)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)評價(jià)療效文獻(xiàn)有3篇（7.50%，3/40），依據(jù)白細(xì)胞、絕對中性粒細(xì)胞、血漿粒細(xì)胞集落刺激因子計(jì)數(shù)評價(jià)療效文獻(xiàn)1篇（2.50%，1/40），依據(jù)骨髓抑制發(fā)生例數(shù)、住院天數(shù)、升白藥物數(shù)量評價(jià)療效文獻(xiàn)1篇（2.50%，1/40），依據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、T淋巴細(xì)胞亞群評價(jià)療效文獻(xiàn)1篇（2.50%，1/40），依據(jù)血小板計(jì)數(shù)評價(jià)療效文獻(xiàn)1篇（2.50%，1/40），上述療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均以恢復(fù)正常計(jì)數(shù)值為有效。

根據(jù)以上療效標(biāo)準(zhǔn)，不同針灸方式的療效存在差異，根據(jù)文獻(xiàn)中有效率記載情況，有效率艾灸療法在66.40%［15］～96.00%［16］之間，穴位注射療法在92.80%［17］～100.00%［18］之 間，溫 針 灸 療 法 在76.00%［19］～94.05%［20］之間，毫針療法為96.00%［21］，穴位敷貼療法為88.33%［22］。

2.6 隨訪情況納入文獻(xiàn)中實(shí)施隨訪的文獻(xiàn)占7.50%（3/40），分別是艾灸療法、溫針灸療法和毫針療法干預(yù)的文獻(xiàn)。其中，艾灸治療15天后隨訪，以評估療效的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示艾灸療法治療CIM療效穩(wěn)定［18］。使用溫針灸治療的文獻(xiàn)顯示：在停止治療6個(gè)月后進(jìn)行隨訪，在有隨訪資料的16例患者中有12例患者病情未加重/未復(fù)發(fā)［23］。毫針治療14天后隨訪，結(jié)果提示針刺治療結(jié)束后血小板計(jì)數(shù)仍持續(xù)提升，療效顯著［24］。

2.7 安全性共有12篇文獻(xiàn)在研究過程中觀察了針灸治療的安全性，僅有3篇文獻(xiàn)［24-26］報(bào)道針灸相關(guān)的不良反應(yīng)，分別為穴位注射療法、毫針療法和艾灸療法。其中，穴位注射療法相關(guān)文獻(xiàn)有2例患者治療后出現(xiàn)骨及關(guān)節(jié)痛，1例患者出現(xiàn)發(fā)熱；毫針療法相關(guān)文獻(xiàn)有6例出現(xiàn)針刺部位輕度疼痛；艾灸療法相關(guān)文獻(xiàn)有11例患者出現(xiàn)輕微燙傷。以上針灸相關(guān)不良反應(yīng)均較輕微，持續(xù)時(shí)間較短，所有患者在短時(shí)間內(nèi)不良反應(yīng)消失。

3 討論

CIM是化療藥物引起的骨髓活性降低，繼而導(dǎo)致白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板減少，是以白細(xì)胞降低為主的疾?。?7］。CIM常見癥狀為發(fā)熱、乏力、面色無華、惡心嘔吐、五心煩熱等［28］。結(jié)合其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)可將其歸為“虛勞”“血虛”等范疇［29-30］?！端貑枴ねㄔu虛實(shí)論篇》中有“虛勞”相關(guān)病機(jī)的描述如“精氣奪則虛”。張仲景在《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》中提出了“脈大為勞，極虛亦為勞”，認(rèn)為脾腎虛損是根本原因?！吨T病源候論》中認(rèn)為虛勞之人“臟腑不和，脾胃氣弱”“精髓萎竭，血?dú)馓撊酢薄，F(xiàn)代一般認(rèn)為CIM患者因化療藥毒傷及脾腎，致先后天之本功能失常，則氣血化生乏源，無以化精生髓，從而導(dǎo)致本?。?1-32］。CIM病位在脾腎，涉及陰虛、陽虛或陰陽兩虛，并與藥毒、瘀血等有關(guān)，為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜證，預(yù)后不佳。

本研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療CIM常用的干預(yù)措施有艾灸、穴位注射、溫針灸、毫針、穴位敷貼。其中以艾灸最多。辨治方法以辨病選穴常見（87.50%，35/40）；使用頻次最高的為足三里穴（80.00%，32/40）；治療頻次及療程隨干預(yù)措施的不同而不同，其中以每日1次，共10次多見（32.50%，13/40）；療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以白細(xì)胞計(jì)數(shù)評價(jià)療效常見（67.50%，27/40）。實(shí)施隨訪文獻(xiàn)（7.50%，3/40）提示針灸療法有一定遠(yuǎn)期療效。僅有3篇文獻(xiàn)（5.00%，2/40）提及不良反應(yīng)，均在短期內(nèi)消失，提示針灸療法安全性較好。

針灸治療CIM常用的干預(yù)手段以艾灸多見，艾灸具有溫通經(jīng)絡(luò)、益氣溫陽、扶陽固脫、防病保健等作用，臨床常用于治療寒凝經(jīng)絡(luò)、中氣不足、脫證、亞健康等疾病。根據(jù)CIM的表現(xiàn)，常見中醫(yī)證型多為脾腎虧虛、中氣不足、氣血兩虛證，艾灸可補(bǔ)益中氣，促進(jìn)氣血生成。這可能是臨床醫(yī)生選擇艾灸療法治療該類CIM的原因之一。另外，現(xiàn)代研究證實(shí)，艾灸可促進(jìn)外周血白細(xì)胞數(shù)和骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高［33-38］，促進(jìn)中性粒細(xì)胞盡快成熟并加速向外周血中釋放，在促進(jìn)白細(xì)胞生成方面，艾灸優(yōu)于針刺［39］。另外，艾灸可提高白細(xì)胞介素2含量及白細(xì)胞介素6活性，有助于提升造血機(jī)能［37］。同時(shí)，艾灸操作較簡單，對操作者要求相對較低。故從臨床安全性、有效性、實(shí)用性考慮，艾灸可能是臨床治療CIM的首選療法。

在CIM的選穴原則方面，辨病選穴是臨床醫(yī)生常用的選穴方式。其次為辨證選穴，涉及的證型有脾腎兩虛、氣血虧虛、氣陰兩虛、肺脾兩虛、氣滯血瘀和痰濕內(nèi)阻。有研究顯示艾灸治療氣血兩虛型效果較好［40］。在穴位選擇上，針灸治療化療后骨髓抑制以足三里穴為主，并配合使用脾經(jīng)、腎經(jīng)、膀胱經(jīng)的穴位。足三里穴是針灸治療虛勞性疾病常用的穴位之一，足三里穴為胃經(jīng)合穴，“合治內(nèi)腑”，可調(diào)理脾胃功能、促進(jìn)氣血生成，從而達(dá)到改善骨髓抑制目的。有研究證實(shí)艾灸足三里可對抗環(huán)磷酰胺所致骨髓抑制，提高化療后動物模型的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞及血紅蛋白計(jì)數(shù)［38，41］。故針灸治療CIM，足三里穴可作為首選。

針灸治療疾病的頻次和療程受具體疾病、病程長短、患者體質(zhì)及不同針灸方式等影響。CIM的針灸治療頻次以每日1次多見，療程以10次1療程多見。CIM通常發(fā)生在化療后7～14天，持續(xù)時(shí)間多為2周左右［42］。每日1次，14次1療程對CIM患者更受益。有研究顯示針灸治療在一定程度上能預(yù)防骨髓抑制發(fā)生［43］。因此，對于需要定期化療者，可自化療前預(yù)防性采用針灸療法，至化療周期結(jié)束，每日1次，或隔日1次，從而增強(qiáng)對化療藥物毒性作用的抵抗能力，降低化療藥物對人體的毒副作用，預(yù)防骨髓抑制的發(fā)生，或降低骨髓抑制發(fā)生的嚴(yán)重程度。

目前，在針灸治療CIM的大部分臨床文獻(xiàn)中，療效標(biāo)準(zhǔn)多依據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)評價(jià)，雖能通過外周血治療變化間接反映骨髓抑制恢復(fù)情況，但尚不能直觀反映骨髓功能。另外，CIM除以白細(xì)胞減少為主外，還影響血小板、紅細(xì)胞，目前相關(guān)研究偏少。在評價(jià)針灸對CIM療效的同時(shí)，還應(yīng)關(guān)注其對患者生活質(zhì)量以及對原發(fā)腫瘤疾病的影響。針灸對CIM雖具有較好的療效，但具體機(jī)制尚不清楚，未來還應(yīng)在明確針灸治療CIM臨床優(yōu)勢方案的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步明確針灸的起效機(jī)制。

綜上所述，艾灸、穴位注射等不同針灸方式對CIM均有良好效果，但多數(shù)文獻(xiàn)研究質(zhì)量偏低，療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不夠規(guī)范，故針灸治療CIM的確切療效需進(jìn)一步驗(yàn)證。不同針灸方式間的最優(yōu)選擇及不同針灸方式下針灸方案（治療頻次、療程）的選擇仍需進(jìn)一步明確。