周銳， 劉譯鴻， 馬灝川， 陳亞棟， 朱燕娟， 常雪松， 張海波，3

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東廣州 510120；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院省部共建中醫(yī)濕證國家重點實驗室，廣東廣州 510120）

大腸癌（colorectal cancer，CRC）包括結(jié)腸癌和直腸癌，是臨床常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均位于惡性腫瘤前列[1-2]，人口老齡化和飲食生活習(xí)慣改變是導(dǎo)致我國大腸癌發(fā)病率持續(xù)升高的主要原因[3]。目前，有關(guān)腫瘤的靶向治療和免疫治療發(fā)展迅速，但化療仍是腫瘤治療體系的中流砥柱，也是大腸癌術(shù)后輔助治療和晚期大腸癌的主要干預(yù)措施[4]。但化療所致的相關(guān)不良反應(yīng)如嘔吐、腹瀉、疲乏等可給患者帶來身體和心理的雙重打擊[5]，且不良反應(yīng)嚴(yán)重者需減少化療藥量，甚至中斷治療，大大增加了潛在的進展風(fēng)險。因此，探索化療不良反應(yīng)的防治手段，對于完善大腸癌治療體系具有重要的意義。

參苓白術(shù)散是健脾祛濕的經(jīng)典方，具有益氣健脾、滲濕止瀉的功效[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，大腸癌的根本病機為本虛標(biāo)實，患者正氣虛弱，濕痰瘀阻滯，聚而發(fā)為癌，即脾虛濕阻是大腸癌中醫(yī)病機的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[7]。而化療藥物的使用，又可造成正氣的損耗，故化療后的治療當(dāng)以益氣健脾祛濕為法[8]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散的組成藥物黨參、茯苓、白術(shù)、白扁豆、甘草的主要成分具有調(diào)節(jié)胃腸運動、改善胃腸代謝、促進腸道組織修復(fù)、提高機體免疫力等作用[9-13]。因而，參苓白術(shù)散輔助治療大腸癌具有一定潛力。近年來，參苓白術(shù)散輔助治療大腸癌的臨床研究逐漸增多，但文獻質(zhì)量參差不齊，難以為臨床運用提供有力的證據(jù)支持。因此，本研究團隊基于Meta分析對參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，以期為參苓白術(shù)散的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻數(shù)據(jù)來源及文獻檢索策略 檢索國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫如中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Web of Science、Scopus，檢索時限為各庫建庫時間至2022年4月。語種不限。

檢索策略采用主題詞、關(guān)鍵詞（如適用）和自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括“腸癌”“腸惡性腫瘤”和“參苓白術(shù)散”；英文檢索詞包括“colorectal cancer/carcinoma/ neoplasm”“rectal cancer/carcinoma/ neoplasm”“intestinal cancer/carcinoma/neoplasm”“colonic cancer/carcinoma/neoplasm”“Shen Ling BaizhuPowder”。除檢索電子數(shù)據(jù)庫外，還查閱已發(fā)表的系統(tǒng)評價和納入的臨床研究所引用的參考文獻，尋找其他的相關(guān)文獻；同時，檢索臨床試驗注冊中心，以了解正在進行或剛結(jié)束的臨床試驗的情況，必要時聯(lián)系研究人員以獲取相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT），且研究中的各組基線數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)差異。文獻中的研究對象為經(jīng)病理檢查明確診斷為大腸癌的患者。②干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)化療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合運用參苓白術(shù)散加減。③結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為化療相關(guān)不良反應(yīng)，包括嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害、骨髓抑制等。根據(jù)美國癌癥研究所的不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，嘔吐定義為：以反胃和/或嘔吐胃內(nèi)容物為特征的狀態(tài)；腹瀉定義為：大便次數(shù)較基線狀態(tài)增加4次以上或大便量增多的狀態(tài)；肝腎功能損害定義為：外周血谷丙轉(zhuǎn)氨移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALT）或肌酐（CREA）高于正常上限；骨髓抑制定義為：外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或紅細(xì)胞低于正常下限；血小板減少定義為：外周血血小板低于正常下限。次要結(jié)局指標(biāo)包括CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞水平。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) ①個案報道、名醫(yī)經(jīng)驗、綜述及基礎(chǔ)研究、非隨機對照試驗、動物試驗等相關(guān)文獻；②干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)不明確的文獻；③內(nèi)容重復(fù)的文獻，只取其中資料詳實準(zhǔn)確的文獻。

1.4 資料提取及文獻質(zhì)量評價 將檢索得到的題錄導(dǎo)入Note Express 3.0軟件，剔除重復(fù)文獻后，由兩名研究者獨立閱讀文獻，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進行文獻篩選，獨立提取最終納入文獻的相關(guān)數(shù)據(jù)和信息。提取數(shù)據(jù)主要包括患者基本信息、基線數(shù)據(jù)、文獻質(zhì)量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等，并制作數(shù)據(jù)表。數(shù)據(jù)提取過程若遇意見不一致時，則通過討論決定或由第三方參與評定。

根據(jù)Cochrane Handbook推薦的文獻質(zhì)量評價工具[14]對納入文獻進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括：①隨機序列產(chǎn)生方法；②盲法實施；③分配隱藏；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤是否選擇性報告；⑥其他相關(guān)偏倚來源。

1.5 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析 采用Review Manager 5.4進行數(shù)據(jù)分析。異質(zhì)性評估采用I2檢驗與Q檢驗，當(dāng)P＞0.10，且I2＜50%時，可認(rèn)為各研究效應(yīng)量間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。當(dāng)存在明顯異質(zhì)性且文獻數(shù)量充足時，采用亞組分析或Meta回歸探索異質(zhì)性來源；若文獻數(shù)量較少，則通過敏感性分析探索異質(zhì)性來源，并評估合并效應(yīng)量的穩(wěn)定性，采用隨機效應(yīng)模型對效應(yīng)量進行合并分析。二分類資料采用相對危險比（relative risk，RR）作為效應(yīng)尺度，連續(xù)型資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean deviation，SMD）作為效應(yīng)尺度，均采用95%可信區(qū)間（confidenceintervals，CI）表示置信區(qū)間。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。當(dāng)納入文獻大于10篇時，運用Egger線性回歸分析定量檢測發(fā)表偏倚；若存在發(fā)表偏倚，則用剪補法識別及校正發(fā)表偏倚，并繪制剪補后附加輪廓線漏斗圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 根據(jù)PRISMA聲明[15]的要求，檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻208篇，剔除重復(fù)的文獻99篇；根據(jù)既定標(biāo)準(zhǔn)，閱讀文獻標(biāo)題、摘要，排除51篇不相關(guān)文獻；閱讀余下58篇（28%）研究全文，排除研究設(shè)計不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻43篇，會議摘要4篇，最終納入11篇文獻[16-26]，累計樣本量為849例，其中試驗組425例，對照組424例。參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)的文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)研究的文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

納入的11項研究[16-26]多為新近發(fā)表的文獻，最早為2006年；研究對象包括大腸癌（CRC）術(shù)后輔助化療和晚期CRC患者?；煼桨妇鶠榇竽c癌常用化療方案，包括FOLFOX（5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑）、XELOX（奧沙利鉑和卡培他濱）、伊立替康聯(lián)合雷替曲塞、單藥卡培他濱等。納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入的參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)研究的基本信息Table 1 General data of the included trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

2.2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果 11項研究[16-26]中，選擇偏倚方面，6篇文獻描述了隨機序列產(chǎn)生方法[17-18，20-21，23-24]，評為低風(fēng)險；其余5篇文獻[16，19，22，25-26]僅提及隨機，無具體描述，故評為未知風(fēng)險。所有文獻均未提及分配隱藏、盲法，故選擇偏倚和檢測偏倚評為未知風(fēng)險。由于對照組未設(shè)置安慰劑中藥，服用中藥具有高破盲風(fēng)險，故實施偏倚評為高風(fēng)險。所有研究無脫落病例，故失訪偏倚評為低風(fēng)險。未檢索到納入文獻的研究計劃，故報告偏倚評為未知風(fēng)險。其他偏倚評價信息不充分，故評為未知風(fēng)險。納入文獻的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖2。

圖2 參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)的文獻偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of the included trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生率 目前，研究報道的不良反應(yīng)主要包括嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害、骨髓抑制和血小板減少。共有8篇[16-21，23-24]文獻報道了嘔吐的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在顯著的異質(zhì)性（P=0.000 4，I2=73%）。敏感性分析提示異質(zhì)性來源于白玉茹等[23]的研究，剔除該研究后異質(zhì)性明顯降低（P=0.35，I2=10%）。該研究報道試驗組和對照組治療后嘔吐發(fā)生率分別為80%和89%，與其他研究差異較大；進一步仔細(xì)核查該文獻的研究人群、干預(yù)方案和結(jié)局評價等因素，均與其他研究類似，未能明確導(dǎo)致顯著異質(zhì)性的因素。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，分析結(jié)果顯示試驗組嘔吐發(fā)生率低于對照組（RR=0.51，95%CI[0.37，0.71]；P＜0.000 1），結(jié)果見圖3。

圖3 參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)研究中的嘔吐發(fā)生率的森林圖Figure 3 Forest plot of the incidence of vomiting in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapyinduced adverse reaction in patients with colorectal cancer

共有8篇[17-24]文獻報道了骨髓抑制的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在顯著的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=84%）。敏感性分析同樣發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于白玉茹等[23]的研究，剔除該研究后異質(zhì)性明顯降低（P=0.54，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，分析結(jié)果顯示試驗組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組（RR=0.51，95%CI[0.37，0.72]；P=0.000 1），結(jié)果見圖4。

圖4 參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)研究中的骨髓抑制發(fā)生率的森林圖Figure 4 Forest plot of the incidence of myelosuppression in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

6篇[16-18，20-21，24]文獻報道了腹瀉的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗提示各研究間不存在顯著的異質(zhì)性（P=0.89，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，分析結(jié)果顯示試驗組腹瀉發(fā)生率低于對照組（RR=0.37，95%CI[0.25，0.56]；P＜0.000 01），結(jié)果見圖5。

圖5 參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)研究中的腹瀉發(fā)生率的森林圖Figure 5 Forest plot of the incidence of diarrhea in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapyinduced adverse reaction in patients with colorectal cancer

6篇[17，19-22，24]文獻報道了肝腎功能損害的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗提示各研究間不存在顯著的異質(zhì)性（P=0.76，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，分析結(jié)果顯示試驗組肝腎功能損害發(fā)生率低于對照組（RR=0.49，95%CI[0.27，0.87]；P=0.02），結(jié)果見圖6。

圖6 參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)研究中的肝腎功能損害發(fā)生率的森林圖Figure 6 Forest plot of the incidence of hepatic and renal injury in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

3篇文獻[16-18]報道了血小板減少的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗提示各研究間不存在顯著的異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，分析結(jié)果顯示試驗組血小板減少發(fā)生率低于對照組（RR=0.17，95%CI[0.05，0.57]；P=0.004），結(jié)果見圖7。

圖7 參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)研究中的血小板減少發(fā)生率的森林圖Figure 7 Forest plot of the incidence of thrombocytopenia in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapy-induced adverse reaction in patients with colorectal cancer

2.3.2 T淋巴細(xì)胞水平 共有7篇[16-18，22-23，25-26]文獻報道了治療后不同T淋巴細(xì)胞亞型CD3+、CD4+和CD8+的水平，異質(zhì)性檢驗提示各研究間存在較高的異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2≥93%）。敏感性分析表明，無論剔除哪項研究均不能降低合并效應(yīng)量的異質(zhì)性。考慮到各研究間異質(zhì)性，故將上述3個指標(biāo)的結(jié)果分別進行分析。

共有5篇文獻報道了CD3+T淋巴細(xì)胞水平，其中3篇[17，22，26]文獻報道了參苓白術(shù)散聯(lián)合化療能夠提高CD3+T淋巴細(xì)胞水平（SMDmax=1.66，95%CI[1.11，2.20]）；1篇[18]文獻報道試驗組CD3+T淋巴細(xì)胞水平較對照組顯著下降（SMD=-0.81，95%CI[-1.25，-0.36]）；1篇[25]文獻報道試驗組和對照組對CD3+T淋巴細(xì)胞水平的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果見圖8。

共有7篇文獻報道了CD4+T淋巴細(xì)胞水平，其中6篇[16-17，22-23，25-26]文獻發(fā)現(xiàn)試驗組CD4+T淋巴細(xì)胞水平較對照組升高（SMDmax=3.65，95%CI[2.80，4.49]）；1項研究[18]報道試驗組CD4+T淋巴細(xì)胞水平較化療組降低（SMD=-0.73，95%CI[-1.17，-0.29]）。結(jié)果見圖8。

圖8 參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)研究中的T淋巴細(xì)胞水平的森林圖Figure 8 Forest plot of the level of T lymphocyte in the trials of Shen Ling Baizhu Powder in preventing chemotherapyinduced adverse reaction in patients with colorectal cancer

共有6篇文獻報道了CD8+T淋巴細(xì)胞水平，其中3項研究[16-17，23]發(fā)現(xiàn)試驗組能夠降低CD8+T淋巴細(xì)胞水平（SMDmax=-2.81，95%CI[-3.48，-2.14]）；2項研究[18，25]發(fā)現(xiàn)試驗組能夠提高CD8+T淋巴細(xì)胞水平（SMDmax=0.67，95%CI[0.14，1.19]）。1篇文獻[26]報道兩組干預(yù)對CD8+T淋巴細(xì)胞水平的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義（SMD=-0.34，95%CI[-0.92，0.25]）。結(jié)果見圖8。

2.4 發(fā)表偏倚評估 各項結(jié)局指標(biāo)納入文獻數(shù)量均少于10篇，不符合Egger線性回歸分析條件，故未進行發(fā)表偏倚評估。

3 討論

3.1 參苓白術(shù)散預(yù)防化療相關(guān)不良反應(yīng) 化療相關(guān)不良反應(yīng)是影響化療完成率的重要因素[27]。Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后患者中，僅約64%完成了全程輔助化療[28]。化療患者中，約有47%的患者可能出現(xiàn)3～4級腹瀉[29]，其中60%的患者改變了治療方案，包括推遲治療（28%）、減少劑量（22%）和中斷治療（10%）[30]。不良反應(yīng)影響了患者的身體健康，也削弱了患者的角色功能和社會功能，是患者順利完成治療的阻礙[31]。中醫(yī)藥在結(jié)直腸癌的治療中具有較廣闊的應(yīng)用前景[32]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散可降低血清5-羥色胺水平，降低結(jié)腸細(xì)胞神經(jīng)激肽K1含量，預(yù)防消化道反應(yīng)的發(fā)生；也可減輕炎癥反應(yīng)，保護腸道上皮細(xì)胞，穩(wěn)定腸道菌群微生態(tài)，促進腸道黏膜修復(fù)，緩解消化道癥狀[33-36]。

本研究團隊剖析了結(jié)直腸癌的中醫(yī)病因病機，并對廣東省中醫(yī)院真實用藥情況進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)健脾祛濕治法治療腸癌具有一定的潛力。為進一步提供循證依據(jù)，本研究對“健脾祛濕”經(jīng)典方參苓白術(shù)散治療腸癌的臨床研究進行Meta分析，結(jié)果表明參苓白術(shù)散聯(lián)合化療較單純化療可降低嘔吐、骨髓抑制、腹瀉、肝腎功能損害以及血小板減少發(fā)生的風(fēng)險。納入的11項研究均未發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散相關(guān)的不良事件，提示參苓白術(shù)散具有較高的安全性。然而，由于本研究納入的文獻存在研究設(shè)計和結(jié)果報告不規(guī)范的情況，文獻質(zhì)量普遍較低，研究結(jié)論仍需要更多高質(zhì)量、多中心的雙盲隨機對照試驗加以驗證。

3.2 參苓白術(shù)散與免疫功能 本研究分析了參苓白術(shù)散聯(lián)合化療對不同亞型T淋巴細(xì)胞水平影響。在合并研究效應(yīng)量時，發(fā)現(xiàn)各研究間存在較大的異質(zhì)性。現(xiàn)有研究報道參苓白術(shù)散對大腸癌化療患者不同亞型T淋巴細(xì)胞水平影響存在不一致的結(jié)論。受限于文獻數(shù)量較少和研究報告細(xì)節(jié)描述不充分等原因，尚未能夠明確導(dǎo)致異質(zhì)性的具體原因。因此，參苓白術(shù)散對大腸癌化療患者免疫功能的影響仍有待進一步探討。

3.3 不足與展望 美國癌癥研究所的不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)分為1～5級。臨床上，不同程度的不良反應(yīng)，處理方案也不一致，如1、2級不良反應(yīng)是可接受的，3級應(yīng)當(dāng)調(diào)整藥物劑量，而4級意味著需要立即停藥，并進行急救處理，5級意味著死亡。因此，探索參苓白術(shù)散對3級以上不良反應(yīng)的預(yù)防可能具有更重要的指導(dǎo)意義。然而，納入的文獻中僅有1篇[23]對不良反應(yīng)進行分級。今后的研究進行科研設(shè)計時，應(yīng)基于臨床問題進行結(jié)局指標(biāo)的選擇，以期為臨床實踐提供更多有益的參考。

本研究納入文獻數(shù)量少，整體質(zhì)量水平較低，11篇研究均為國內(nèi)單中心設(shè)計，樣本群體的代表性不足；且研究報告未提及盲法和分配隱藏，難以排除研究過程中潛在的選擇偏倚、實施偏倚和檢測偏倚。今后的研究需更注重研究方法的設(shè)計，以提供規(guī)范的、高質(zhì)量的隨機對照試驗，為參苓白術(shù)散防治結(jié)直腸癌提供更可靠的循證依據(jù)。此外，本研究分析的只是參苓白術(shù)散預(yù)防大腸癌化療相關(guān)不良反應(yīng)的作用，而已有中醫(yī)專家的臨床經(jīng)驗表明，中醫(yī)藥在其他類型腫瘤的治療領(lǐng)域也存在廣闊的空間，如協(xié)同抗癌和預(yù)防復(fù)發(fā)等[37-39]，這些領(lǐng)域亦需更多循證依據(jù)支持。期待日后拓展參苓白術(shù)散防治腫瘤的相關(guān)研究，為腫瘤的中醫(yī)藥臨床治療提供參考。