張妮， 周娟， 趙鳳容

（重慶市江北區(qū)中醫(yī)院，重慶 400020）

子宮肌瘤（uterine fibroids，UF）是一種好發(fā)于育齡期婦女的常見的良性腫瘤，以月經量增多、腹痛、貧血等為主要表現(xiàn)，大部分患者預后較好，由于受到肌瘤大小、部位和數(shù)量等差異的影響，臨床癥狀個體差異較大，如黏膜下肌瘤，常導致經期延長而引起貧血，而當肌瘤過大壓迫膀胱時，可引發(fā)尿潴留、尿頻等[1]。據(jù)統(tǒng)計，子宮肌瘤發(fā)病率為20%～30%，且其發(fā)病率呈逐年升高趨勢，而絕經后肌瘤可逐漸萎縮，甚至部分患者可消退[2]。本病病因尚不明確，由于子宮肌瘤屬于激素依賴性腫瘤，若出現(xiàn)雌激素、孕激素等性激素分泌異常，則可導致本病的發(fā)生率提高[3]。研究[4]表明，子宮肌瘤與炎性因子水平的失衡關系密切，調控白細胞介素6（IL-6）水平已成為本病治療的新靶點。而外科治療手段包括子宮切除、介入栓塞、肌瘤剔除等，雖見效快，但存在創(chuàng)傷較大、易復發(fā)等不足，因此以米非司酮片為代表的內科保守干預仍是臨床治療的主要方案[5]。中醫(yī)認為，瘀血阻滯是本病發(fā)生的重要機制，臨床上常表現(xiàn)為氣滯血瘀型[6]，而桂枝茯苓丸是中醫(yī)治療氣滯血瘀型癥瘕的代表方，但該方散結止痛之力不足，筆者對此進行加減組成加味桂枝茯苓丸，用其治療子宮肌瘤效果顯著。基于此，本研究采用隨機對照方法，以評價加味桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤氣滯血瘀型患者的臨床療效，并對其作用機制進行探討?，F(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2019年2月至2021年8月在重慶市江北區(qū)中醫(yī)院接受治療且明確診斷為子宮肌瘤氣滯血瘀型的患者，共112例。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各56例。本研究符合醫(yī)學倫理學要求并通過重慶市江北區(qū)中醫(yī)院倫理委員會的審核批準，批準號為20181103。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《2022 NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南（第1版）》[7]中子宮肌瘤的診斷標準：①患者痛經，下腹刺痛，經量增多，下腹墜脹感，經期延長；②腹部觸診可觸及包塊；③子宮附件超聲檢查提示肌瘤。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，中醫(yī)證型為氣滯血瘀型。主要癥狀：小腹刺痛，經量增多；次要癥狀：經色紫暗，夾瘀塊；舌脈象：舌質紫暗，脈澀。

1.3 納入標準 ①符合上述子宮肌瘤診斷標準；②中醫(yī)證型為氣滯血瘀型；③為初次接受治療；④4周內未接受其他臨床研究；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①合并有多囊卵巢綜合癥、子宮腺肌癥、生殖系統(tǒng)感染等疾病的患者；②對受試藥物過敏的患者；③存在肝腎功能異常的患者；④妊娠期婦女；⑤近3個月內曾服用激素類藥物的患者；⑥依從性差，未按規(guī)定進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予米非司酮片口服治療。用法：米非司酮片（上海華聯(lián)制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H10950202；批號：20181003、20190602、20210405），口服，于月經周期第1天開始，每天1次，每次25 mg，每晚睡前服用。連續(xù)治療12周。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上聯(lián)合加味桂枝茯苓丸口服治療。方藥組成：桂枝10 g，茯苓15 g，赤芍15 g，桃仁15 g，牡丹皮15 g，山慈菇15 g，橘核15 g，莪術15 g，三棱15 g，雞血藤15 g，益母草10 g，生甘草3 g。出血明顯加地榆15 g；腹部刺痛明顯加紅花10 g。上述中藥均由我院中藥房統(tǒng)一提供。每日1劑，常規(guī)煎取200 mL，分2次服用。連續(xù)治療12周。

1.6 觀察指標（1）觀察2組患者治療前后血清白細胞介素6（IL-6）、D-二聚體（D-D）、血管內皮生長因子（VEGF）水平的變化情況，采用酶聯(lián)免疫分析（ELISA）法測定，所需試劑盒由南京建成生物科技有限公司提供。（2）觀察2組患者治療前后血清卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）水平的變化情況，于月經周期第5～7天時檢測，采用ELISA法測定，所需試劑盒由南京建成生物科技有限公司提供。（3）比較2組患者治療前后肌瘤數(shù)量、肌瘤體積、子宮體積的變化情況，于月經干凈3～5 d后采用彩色超聲診斷儀（飛利浦，HD5G型）進行檢查。（4）比較2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分[8]、COX痛經癥狀量表（CMSS）評分[7]的變化情況。中醫(yī)證候積分：①下腹刺痛。2分：下腹輕度刺痛，且偶有發(fā)作；4分：存在下腹明顯刺痛；6分：下腹持續(xù)且明顯的刺痛。②經量增多。2分：經量增多不足1/3；4分：經量增多1/3～2/3，存在貧血；6分：經量增多大于2/3。③經色紫暗：根據(jù)紫暗程度分為0、1、2、3分。CMSS評分：采用5級評分法，包括疼痛持續(xù)時間和程度，共18個條目，得分越高表示痛經越嚴重。

1.7 臨床療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]。治愈：月經正常，下腹刺痛、經量增多等癥狀體征消失，彩超恢復正常；顯效：月經周期及經量正常，下腹刺痛顯著改善，肌瘤縮小幅度≥1/2；有效：月經周期及經量改善，下腹刺痛改善，肌瘤縮小幅度＜1/3；無效：癥狀體征及瘤體無明顯變化。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法 應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料（均符合正態(tài)分布和方差齊性要求）用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 對照組56例患者的年齡為24～41歲，平均（32.27±4.92）歲；體質量為52～69 kg，平均（60.28±5.83）kg；病程為4～45個月，平均（10.26±2.85）個月；肌瘤數(shù)量：單發(fā)19例，2個以上37例；肌瘤位置：漿膜下18例，肌壁間38例。觀察組56例患者的年齡為22～43歲，平均（33.01±4.57）歲；體質量為53～67 kg，平均（59.65±5.49）kg；病程為3～46個月，平均（10.79±2.76）個月；肌瘤數(shù)量：單發(fā)18例，2個以上38例；肌瘤位置：漿膜下19例，肌壁間37例。2組患者的年齡、病程、體質量、肌瘤數(shù)量、肌瘤位置等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者治療前后血清IL-6、D-D、VEGF水平比較 表1結果顯示：治療前，2組患者血清IL-6、D-D、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清IL-6、D-D、VEGF水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清IL-6、D-D、VEGF水平的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組子宮肌瘤患者治療前后血清白細胞介素6（IL-6）、D-二聚體（D-D）、血管內皮生長因子（VEGF）水平比較Table 1 Comparison of serum IL-6，D-dimer and VEGF levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表1 2組子宮肌瘤患者治療前后血清白細胞介素6（IL-6）、D-二聚體（D-D）、血管內皮生長因子（VEGF）水平比較Table 1 Comparison of serum IL-6，D-dimer and VEGF levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組例數(shù)/例56 56 IL-6/（pg·mL-1）治療前95.87±9.43 96.62±9.27治療后63.52±5.38①39.39±4.61①②D-D/（mg·L-1）治療前8.05±1.14 8.24±1.28治療后6.38±1.02①4.57±0.69①②VEGF/（pg·mL-1）治療前216.75±39.42 219.18±40.76治療后162.63±14.63①115.73±8.95①②

2.3 2組患者治療前后血清FSH、LH、E2水平比較 表2結果顯示：治療前，2組患者血清FSH、LH、E2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清FSH、LH、E2水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清FSH、LH、E2水平的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組子宮肌瘤患者治療前后血清卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）水平比較Table 2 Comparison of serum FSH，LH and E2 levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表2 2組子宮肌瘤患者治療前后血清卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、雌二醇（E2）水平比較Table 2 Comparison of serum FSH，LH and E2 levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組例數(shù)/例56 56 FSH/（U·L-1）治療前20.95±4.18 21.98±4.61治療后16.81±3.14①8.59±1.12①②E2/（pmol·L-1）治療前283.83±29.62 285.97±30.27治療后236.12±24.90①185.63±16.21①②LH/（U·L-1）治療前268.27±18.95 265.36±17.74治療后27.92±4.17①28.04±3.93①②

2.4 2組患者治療前后肌瘤變化情況比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的肌瘤數(shù)量、肌瘤體積、子宮體積比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的肌瘤數(shù)量均較治療前減少（P＜0.05），肌瘤體積和子宮體積均較治療前縮?。≒＜0.05），且觀察組對肌瘤數(shù)量的減少幅度及對肌瘤體積和子宮體積的縮小幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組子宮肌瘤患者治療前后肌瘤變化情況比較Table 3 Comparison of the amount and volume of the fibroids and uterine volume between two the groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表3 2組子宮肌瘤患者治療前后肌瘤變化情況比較Table 3 Comparison of the amount and volume of the fibroids and uterine volume between two the groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組例數(shù)/例56 56肌瘤數(shù)量/個治療前2.86±0.54 2.78±0.47治療后1.61±0.25①0.76±0.16①②肌瘤體積/cm3治療前59.65±8.04 60.27±8.25治療后47.86±6.26①32.45±4.67①②子宮體積/cm3治療前148.75±18.42 149.68±19.46治療后124.39±14.63①103.38±10.25①②

2.5 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分和CMSS評分比較 表4結果顯示：治療前，2組患者中醫(yī)證候總積分和痛經程度CMSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者中醫(yī)證候總積分和痛經程度CMSS評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對中醫(yī)證候總積分和痛經程度CMSS評分的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組子宮肌瘤患者治療前后中醫(yī)證候總積分和COX痛經癥狀量表（CMSS）評分比較Table 4 Comparison of total TCM symptom scores and COX Dysmenorrhea Symptom Scale（CMSS）scores between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表4 2組子宮肌瘤患者治療前后中醫(yī)證候總積分和COX痛經癥狀量表（CMSS）評分比較Table 4 Comparison of total TCM symptom scores and COX Dysmenorrhea Symptom Scale（CMSS）scores between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組例數(shù)/例56 56中醫(yī)證候總積分/分治療前10.87±1.73 10.62±1.47治療后5.02±0.35①3.39±0.61①②CMSS評分/分治療前23.85±3.42 22.18±3.76治療后14.63±2.63①9.73±1.95①②

2.6 2組患者臨床療效比較 表5結果顯示：治療12周后，觀察組的總有效率為94.64%（53/56），對照組為80.36%（45/56），組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 2組子宮肌瘤患者治療后臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with uterine fibroids after treatment[例（%）]

3 討論

月經異常是子宮肌瘤的主要表現(xiàn)，子宮肌瘤嚴重者可導致子宮肉瘤樣變。研究[9]表明，子宮肌瘤是引起不孕癥的重要原因，在育齡婦女中發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢。子宮肌瘤病因復雜，目前認為盆腔疾病、不良孕產史、遺傳、肥胖、盆腔手術史等均是常見的影響因素[10]。周期性的性激素失調是引起子宮肌瘤的生理基礎，而通過調節(jié)性激素水平控制病情已成為本病的主要治療手段。雌二醇（E2）可促進肌瘤有絲分裂。研究[11]表明，子宮肌瘤患者血液中E2水平升高，且肌瘤組織中的E2及其受體水平較子宮其他組織明顯升高，從而促進了肌瘤組織細胞的有絲分裂。孕激素也可促進子宮肌瘤組織細胞的有絲分裂活性，可加速代謝，是導致病灶生長發(fā)育的重要因素；絕經期婦女孕激素及E2顯著降低，因此肌瘤可明顯萎縮甚至消失[12]。米非司酮可持續(xù)性拮抗孕激素，阻斷孕激素分泌，從而達到治療目的，但多項研究表明單用時效果有限[13]。既往有研究[14]表明，子宮肌瘤患者體內卵泡生成激素（FSH）、黃體生成激素（LH）、E2水平呈現(xiàn)高表達，而隨著病情改善其數(shù)值可逐漸降低。本研究結果顯示，治療后觀察組患者的血清FSH、LH、E2水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明加味桂枝茯苓丸可有效調節(jié)子宮肌瘤氣滯血瘀型患者的性激素水平。

炎性因子水平失衡參與了子宮肌瘤的發(fā)生與發(fā)展，白細胞介素6（IL-6）是重要的高穩(wěn)定性促炎性因子，在炎癥、細胞凋亡等進程中發(fā)揮著重要作用[15]。研究[16]表明，IL-6高表達時可刺激白細胞介素8（IL-8）等促炎性因子分泌，還可促使前列腺素E2（PGE2）、環(huán)氧化酶2（COX-2）等疼痛介質分泌，從而引起疼痛。IL-6可聚集炎性因子，子宮肌瘤患者血液中IL-6水平升高，參與炎癥級聯(lián)反應。新生血管是腫瘤生長的必備條件，血管內皮生長因子（VEGF）作用于血管內皮細胞，從而參與了子宮肌瘤的發(fā)生與發(fā)展，IL-6可提高血管內皮細胞表達水平，促使VEGF表達活化[17]。研究[18]表明，子宮肌瘤患者VEGF受體激活，VEGF升高以誘發(fā)新生血管形成，而隨著病情改善，VEGF可接近正常水平。IL-6高表達時還可損傷血管內皮功能，導致機體高凝狀態(tài)，D-二聚體（D-D）升高是高凝狀態(tài)的重要評估指標，此類患者血液中D-D水平可明顯升高[19]。本研究結果顯示，治療后觀察組患者的血清IL-6、D-D、VEGF水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明加味桂枝茯苓丸可有效調節(jié)子宮肌瘤氣滯血瘀型患者的炎性因子水平，同時還能更好地改善患者的高凝狀態(tài)。

本病可歸屬于中醫(yī)“癥瘕”“腹痛”等疾病范疇，病位在子宮，其發(fā)病與多臟腑相關，其中以肝脾腎關系最為密切。桂枝茯苓丸來源于張仲景《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》，書中記載：“婦人宿有癥病，經斷未及三月，而得漏下不止，……，其癥不去故也，桂枝茯苓丸主之?！敝嗅t(yī)認為，肝主疏泄，在全身氣機調節(jié)方面發(fā)揮著重要作用。產后或經期，氣血損傷，胞宮衛(wèi)外不固，風寒濕邪侵襲胞宮；而寒性收引，濕性粘滯，可影響氣血運行，導致胞宮氣血運行不暢；氣為血之帥，氣機運行不暢，則瘀血內生，瘀血不去則又可對氣機運行造成影響，造成氣滯血瘀；久而久之，還可引起痰濁內生，形成癥病。因此，對于子宮肌瘤患者而言，氣機郁滯、瘀血積聚是形成肌瘤的病機關鍵。治療當以活血化瘀消癥、溫陽消腫止痛為主要原則。

加味桂枝茯苓丸中的桂枝溫陽散寒、解肌，為全方君藥。茯苓健脾滲濕、化痰安神，可促進痰濕清除；桃仁、牡丹皮活血化瘀，消腫止痛，其中牡丹皮有涼血散瘀作用，可避免瘀血郁久化熱，桃仁則可在化瘀的同時潤腸通便，上述藥物合用為臣藥。山慈菇、橘核散結消腫，是腫瘤的常用藥物，可促進肌瘤消退；莪術、三棱均為常用的活血化瘀藥物，均是化瘀中的駿猛之品，具有破血化瘀功效，可促進瘀血消除；益母草具有活血化瘀、解毒消腫功效，是婦科痛經的常用藥物；血不利則為水，瘀血不去則可影響新血生成，因此，瘀血日久，使用雞血藤不但有活血化瘀作用，還具有養(yǎng)血功效，標本兼顧，從而達到化瘀不傷正的目的，上述藥物合用為佐藥。生甘草調和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏活血化瘀消癥、溫陽消腫止痛之功效。

本研究結果顯示：在療效方面，治療12周后，觀察組的總有效率為94.64%（53/56），對照組為80.36%（45/56），組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在改善肌瘤方面，觀察組對肌瘤數(shù)量的減少幅度及對肌瘤體積和子宮體積的縮小幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在改善癥狀方面，觀察組對中醫(yī)證候總積分和痛經程度CMSS評分的降低幅度均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結果表明聯(lián)合加味桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤氣滯血瘀型患者，有助于縮小肌瘤體積，改善臨床癥狀，提高臨床療效。

加味桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤氣滯血瘀型患者的機制主要包括[20-26]：①有助于減輕炎癥反應，降低IL-6水平，緩解高凝狀態(tài)；②可抑制VEGF表達，并可降低性激素水平，促進病情好轉。因此，筆者認為對于子宮肌瘤氣滯血瘀型患者而言，聯(lián)合加味桂枝茯苓丸有助于減輕炎癥反應，調節(jié)性激素水平，縮小肌瘤體積，改善臨床癥狀，提高臨床療效，值得臨床進一步推廣應用。