于勇， 黃雅慧， 趙唯含， 王玥， 劉超， 張鵬， 陳瑤

（1.西安市中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科，陜西西安 710021；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西咸陽 712000；3.西安市長安區(qū)醫(yī)院，陜西西安 710100）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）屬于胃癌癌前狀態(tài)的一種，伴隨不典型增生、腸上皮化生，被稱為慢性萎縮性胃炎癌前病變[1-2]。因此，臨床及時有效地逆轉(zhuǎn)癌前病變，對預防胃癌的發(fā)生具有重要的意義。但是，目前臨床仍然缺乏改善和逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎癌前病變的治療手段和理想藥物[3]。在中醫(yī)學中，慢性萎縮性胃炎屬于“胃脘痛”的范疇，多因飲食不節(jié)、情志所傷，造成胃絡瘀阻、氣陰虧虛所致[4]。選擇益氣活血法治療，遵循發(fā)病機制，符合臨床治療原則。目前，益氣活血方治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的相關研究在療效方面已經(jīng)得到部分肯定，但是關于其對癌前病變的腫瘤標記物表達、增殖相關蛋白表達等方面的影響仍然缺乏深入研究[5]?；诖?，本研究結(jié)合臨床患者資料，觀察益氣活血法對慢性萎縮性胃炎癌前病變患者增殖相關抗原Ki-67蛋白和腫瘤標記物表達的影響?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2020年5月～2021年5月期間在西安市中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科診治的74例慢性萎縮性胃炎癌前病變胃絡瘀阻證患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各37例。本研究經(jīng)過西安市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會的審核批準，同時所有納入研究的患者均自愿參加本研究并簽署了知情同意書。

1.2 診斷標準 （1）西醫(yī)診斷標準：參照《慢性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診斷、辨證和療效標準（試行方案）》[6]中慢性萎縮性胃炎診斷標準，并經(jīng)胃鏡檢查和病理學組織檢查確診，同時伴有腸上皮化生（簡稱腸化）或不典型增生。中醫(yī)診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]和《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[8]中慢性萎縮性胃炎胃絡瘀阻證的中醫(yī)辨證標準，以伴有不同程度胃脘痛、噯氣、納差、口苦、舌淡紅或黯淡、脈弱或澀等為主要證候表現(xiàn)。

1.3 納入標準 ①符合上述慢性萎縮性胃炎癌前病變診斷標準；②中醫(yī)證型為胃絡瘀阻證；③年齡為28～73歲；④自愿參加本研究并簽署了知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①合并有其他系統(tǒng)嚴重器質(zhì)性病變的患者；②患有急性胃炎、胃腸穿孔以及消化系統(tǒng)惡性腫瘤的患者；③依從性差，不能配合治療的患者；④隨訪資料不完善，可能影響療效和安全性評價的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予常規(guī)西藥治療。①阿莫西林（生產(chǎn)企業(yè)：上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H31020363，規(guī)格：0.25 g/粒），口服，每天2次，每次2粒。②奧美拉唑（生產(chǎn)企業(yè)：四川科倫藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H20056108，規(guī)格：20 mg/粒），口服，每天2次，每次1粒。③克拉霉素（生產(chǎn)企業(yè)：浙江京新藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H20065652，規(guī)格：0.25 g/片），口服，每天1次，每次2粒。連續(xù)治療1個月。

1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上給予益氣活血法中藥治療。方藥組成：炒白術(shù)、炒黨參各20 g，枳殼、雞內(nèi)金、桃仁、半枝蓮、薏苡仁各15 g，白芍、白茯苓各30 g，五靈脂、丹參、木香、蒲黃、姜半夏、荷葉各10 g，甘草8 g，紅花5 g。反酸者加入海螵蛸20 g；腸上皮化生者加入白花蛇舌草10 g。上述中藥均由西安市中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供。每天1劑，加入500 mL清水煎至200 mL，分2次于早晚空腹服用。連續(xù)治療1個月。

1.6 觀察指標及療效評定 觀察比較2組總有效率、中醫(yī)證候評分、病理學檢查積分、增殖相關抗原Ki-67蛋白表達、胃黏膜轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF-α）活性和腫瘤標記物癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、腫瘤相關糖鏈抗原125（CA125）水平以及臨床不良反應發(fā)生情況。

1.6.1 中醫(yī)證候評分 參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見》[9]制定中醫(yī)證候量化評分表，將胃痛、納差、噯氣、乏力、口苦等中醫(yī)證候，依據(jù)嚴重程度分為無癥狀、輕度、中度、重度4個等級，分別計為0、2、4、6分。觀察2組患者治療前后各項中醫(yī)證候評分的變化情況。

1.6.2 胃黏膜病理學評分 通過病理學組織檢查，將胃黏膜萎縮、腸上皮化生以及異型增生等病理改變，依據(jù)嚴重程度分為輕度、中度、重度，依次計為1、2、3分。具體評分標準：萎縮：輕度（固有腺體減少小于1/3）、中度（固有腺體減少1/3～2/3）、重度（固有腺體減少大于2/3）；腸化：輕度（腸化腺體和表面總面積小于1/3）、中度（腸化腺體和表面總面積在1/3～2/3之間）、重度（腸化腺體和表面總面積大于2/3）。異型增生：輕度（增生僅發(fā)生于胃上皮的1/3以內(nèi)）、中度（增生累及胃上皮的1/3～2/3）、重度（增生累及胃上皮的2/3以上）[10]。觀察2組患者治療前后胃黏膜各項病理學評分的變化情況。

1.6.3 實驗室指標檢測 Ki-67蛋白表達：陽性：細胞核有棕黃色顆粒樣沉淀；陰性：細胞核無棕黃色顆粒樣沉淀[11]。胃黏膜轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF-α）：選取胃黏膜石蠟切片，采用免疫組化試劑盒，檢測胃黏膜組織中TGF-α表達[12]。腫瘤標志物：取患者晨起空腹靜脈血5 mL，離心20 min后分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測CA125、CEA、AFP水平[13]，試劑盒均由珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司提供。

1.6.4 臨床療效評定 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]評定療效。治愈：癥狀完全消失，病理檢測胃黏膜腺體萎縮、異型增生、腸上皮化生均消失；顯著進步：癥狀顯著減輕，胃黏膜病理檢查各指標明顯減輕；進步：癥狀有所減輕，胃黏膜病理檢查各指標有所改善；無效：癥狀、胃黏膜病理檢查各指標均無改善，甚至有加重趨勢?？傆行?（治愈例數(shù)+顯著進步例數(shù)+進步例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.5 安全性評價 觀察2組患者治療過程中惡心嘔吐、皮疹、頭痛等不良反應發(fā)生情況，以評價2組治療方案的安全性。

1.7 統(tǒng)計方法 應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 對照組37例患者中，男19例，女18例；年齡30～74歲，平均（53.19±1.78）歲。觀察組37例患者中，男16例，女21例；年齡28～72歲，平均（54.01±2.12）歲。2組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較 表1結(jié)果顯示：治療1個月后，觀察組的總有效率為94.59%（35/37），對照組為83.78%（31/37）；組間比較，觀察組的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.175，P＜0.05）。

表1 2組慢性萎縮性胃炎癌前病變患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis [例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的胃痛、納差、噯氣、乏力、口苦等各項中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的各項中醫(yī)證候評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組慢性萎縮性胃炎癌前病變患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis before and after treatment （±s，分）

表2 2組慢性萎縮性胃炎癌前病變患者治療前后中醫(yī)證候評分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例37 37 37 37胃痛4.52±0.67 1.22±0.40①②4.50±0.72 2.89±0.50①納差4.46±0.85 1.76±0.60①②4.37±0.67 2.72±0.70①噯氣4.70±0.93 1.66±0.70①②4.59±0.85 3.14±0.83①乏力4.38±0.75 1.72±0.60①②4.34±0.62 2.57±0.59①口苦3.59±0.60 1.03±0.43①②3.54±0.47 2.18±0.50①

2.4 2組患者治療前后胃黏膜病理學評分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的胃黏膜萎縮、腸化、異型增生等各項病理學評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的胃黏膜萎縮、腸化、異型增生等各項病理學評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組慢性萎縮性胃炎癌前病變患者治療前后胃黏膜病理學評分比較Table 3 Comparison of pathological scores of gastric mucosa between the two groups of patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis before and after treatment （±s，分）

表3 2組慢性萎縮性胃炎癌前病變患者治療前后胃黏膜病理學評分比較Table 3 Comparison of pathological scores of gastric mucosa between the two groups of patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例37 37 37 37萎縮2.76±0.24 1.41±0.14①②2.73±0.21 1.93±0.20①腸上皮化生2.78±0.16 1.07±0.19①②2.83±0.16 2.16±0.21①異型增生1.78±1.14 0.53±0.12①②1.81±0.15 1.00±0.65①

2.5 2組患者治療前后Ki-67及TGF-α水平比較 表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的Ki-67及TGF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的Ki-67、TGF-α水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組慢性萎縮性胃炎癌前病變患者治療前后增殖相關抗原Ki-67蛋白表達及TGF-α活性比較Table 4 Comparison of proliferation-related antigen Ki-67 protein expression and transforming growth factorα（TGF-α）activity between the two groups of patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis before and after treatment（±s）

表4 2組慢性萎縮性胃炎癌前病變患者治療前后增殖相關抗原Ki-67蛋白表達及TGF-α活性比較Table 4 Comparison of proliferation-related antigen Ki-67 protein expression and transforming growth factorα（TGF-α）activity between the two groups of patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例37 37 37 37 Ki-67 1.85±0.61 0.89±0.23①②1.81±0.55 1.26±0.30①TGF-α/%3.26±1.05 1.33±0.88①②3.30±0.98 2.37±1.12①

2.6 2組患者治療前后腫瘤標記物指標比較 表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者的CEA、AFP、CA125等各項腫瘤標記物水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的CEA、AFP、CA125等各項腫瘤標記物水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 2組慢性萎縮性胃炎癌前病變患者治療前后腫瘤標記物指標比較Table 5 Comparison of tumor markers between the two groups of patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis before and after treatment （±s）

表5 2組慢性萎縮性胃炎癌前病變患者治療前后腫瘤標記物指標比較Table 5 Comparison of tumor markers between the two groups of patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)/例37 37 37 37 CEA/（μg·L-1）28.34±12.30 15.34±2.90①②27.98±10.45 20.20±3.01①AFP/（U·mL-1）89.30±14.29 41.89±13.20①②90.01±14.25 49.02±12.98①CA125/（U·mL-1）56.20±5.69 32.20±6.34①②56.43±6.40 41.02±5.43①

2.7 安全性評價 研究過程中，觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐2例，不良反應發(fā)生率為5.41%；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐1例，皮疹1例，頭痛1例，不良反應發(fā)生率為8.11%，組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

多因素、多基因改變導致胃黏膜腸上皮化生或不典型增生，是胃癌前病變向癌變發(fā)展的重要過程[14]。胃癌前病變向癌變發(fā)展過程中，細胞增殖活性增強是一個重要的環(huán)節(jié)[15]。相關研究[16]顯示，胃癌組織增殖活性顯著高于未發(fā)生癌變患者。Ki-67抗原是一種與細胞周期密切相關的蛋白，參與細胞的合成代謝，其水平可全面客觀地反映正常細胞、癌前病變細胞、腫瘤細胞的增殖狀態(tài)[17-18]。胃黏膜轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF-α）是人體中的一種多功能生長調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)細胞凋亡，控制腸上皮化生，參與了胃黏膜細胞的生長抑制調(diào)節(jié)，是慢性萎縮性胃炎癌前病變形成的重要影響指標[19]。中醫(yī)學認為，胃癌前病變患者因脾胃虛弱，導致氣虛血瘀，進而誘發(fā)上皮異型增生及上皮化生[20]。其實質(zhì)是由氣及血的病變過程，而脾氣虛弱、瘀血阻絡是病理基礎[21]。因此，運用益氣活血方治療慢性萎縮性胃炎癌前病變患者，符合治療原則，可實現(xiàn)標本兼治的目的。但是益氣活血方對慢性萎縮性胃炎癌前病變Ki-67抗原和腫瘤標記物的影響如何尚未完全明確。

本研究的益氣活血方中，丹參活血化瘀，黨參健脾益氣，白芍益氣滋陰，黃芪健脾益氣，當歸活血通絡，姜半夏和胃降氣，半枝蓮涼血利濕，紅花化瘀止痛，甘草調(diào)和藥性。諸藥合用，共奏益氣活血之功效，臨床用治慢性萎縮性胃炎癌前病變患者?？扇〉幂^好的療效。

本研究結(jié)果顯示：治療1個月后，觀察組的總有效率為94.59%（35/37），對照組為83.78%（31/37）；組間比較，觀察組的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示應用益氣活血方治療慢性萎縮性胃炎癌前病變患者療效顯著，該結(jié)論與王巧琳等[22]的報道基本一致。分析認為益氣活血方可從發(fā)病機制入手，標本兼治，增強治療療效。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組的各項中醫(yī)證候（胃痛、納差、噯氣、乏力、口苦）評分均較治療前顯著降低（P＜0.05），且其降低作用均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），這可在一定程度上對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極的影響。其機制可能在于益氣活血方可刺激胃腸平滑肌，改善胃腸系統(tǒng)的血液循環(huán)，從而促進潰瘍、萎縮的修復，進而促進胃痛、噯氣、納差、口苦等中醫(yī)證候的緩解。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后的各項胃黏膜病理學（萎縮、腸化、異型增生）評分均明顯低于對照組（P＜0.05），表明益氣活血方可減輕病理組織學評分，提示其可有效控制萎縮，抑制腸化和異型增生，從而預防向胃癌的發(fā)展。有研究[23]表明，益氣清熱活血方可抑制細胞異型增生，促進胃黏膜修復，改善胃血流動力學，增加微循環(huán)灌注量，進而增強胃黏膜保護作用，有效降低病理學各項評分，實現(xiàn)治療和預防癌前病變的目的。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組的增殖相關抗原Ki-67蛋白表達、TGF-α活性均明顯低于對照組（P＜0.05），提示該方治療慢性萎縮性胃炎癌前病變患者，可有效降低組織增殖抗原Ki-67蛋白表達，降低TGF-α活性，抑制腸上皮化生和異型增生，進一步控制胃癌前病變的進程。有研究[24]表明，益氣活血法可改善胃黏膜局部血流動力異常，有效阻止胃黏膜萎縮的發(fā)展，進而降低Ki-67蛋白表達和TGF-α的活性。

惡性腫瘤會對機體造成破壞和侵襲，從而導致炎性細胞浸潤，故腫瘤標志物表達水平可在一定程度上反映癌變的程度[25]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，2組患者的癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、腫瘤相關糖鏈抗原125（CA125）水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示該方可降低腫瘤標志物表達水平，進一步預防向胃癌的發(fā)展。此外，2組患者在治療和觀察期間均無明顯不良反應發(fā)生，表明益氣活血方臨床應用不良反應少，具有較高的安全性。

綜上所述，益氣活血法治療慢性萎縮性胃炎癌前病變臨床療效確切，可顯著減輕臨床癥狀，改善病理組織學評分，抑制Ki-67蛋白表達，降低腫瘤標記物水平；同時不良反應發(fā)生率低，具有良好的安全性。本研究為慢性萎縮性胃炎癌前病變的防治提供了新的方向。