李樂(lè)， 羅苑苑， 溫敏勇

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

膿毒癥（sepsis）是機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)從而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙的疾病[1]，因其較高的發(fā)病率和病死率，且伴隨著巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)危急重癥研究領(lǐng)域的難點(diǎn)與熱點(diǎn)。20余年來(lái)，膿毒癥專(zhuān)家共識(shí)已從1.0版更新到了3.0版，但其發(fā)病率與病死率并未得到明顯控制[2]。每年全球仍新增數(shù)百萬(wàn)膿毒癥患者，其中超過(guò)1/4的患者死亡[3]。相關(guān)研究[4]表明，發(fā)達(dá)國(guó)家的膿毒癥病死率為17%；與此同時(shí)，一項(xiàng)納入全國(guó)44家醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）的研究提示，我國(guó)的膿毒癥病死率高達(dá)35.5%，且膿毒癥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大[5]。

當(dāng)前，有關(guān)膿毒癥的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，既往認(rèn)為膿毒癥與全身炎癥反應(yīng)失控從而引發(fā)的炎癥風(fēng)暴密切相關(guān)。但隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)單純從減少炎癥因子的產(chǎn)生方面干預(yù)并不能顯著改善膿毒癥造成的器官功能損害和降低病死率[6]，且炎癥信號(hào)因子難以監(jiān)測(cè)。有學(xué)者觀(guān)察到，膿毒癥過(guò)程中參與免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞大量凋亡，并以T淋巴細(xì)胞下降較為明顯，提出由免疫細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的免疫抑制可能與膿毒癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[7-9]，進(jìn)而認(rèn)為膿毒癥是感染與機(jī)體免疫反應(yīng)之間的博弈，是促炎與抗炎機(jī)制共同作用的復(fù)雜免疫過(guò)程[10]。

膿毒癥歸屬于中醫(yī)學(xué)“外感熱病”“溫毒”“喘脫”“厥證”等范疇[11-13]，其發(fā)病與熱毒、正虛、血瘀、痰濁等諸多因素相關(guān)。隨著對(duì)病機(jī)認(rèn)識(shí)的深入，逐步形成了辨治膿毒癥“四證四法”的共識(shí)[14]。但臨床情況詭譎，衛(wèi)氣營(yíng)血、臟腑、八綱、病因等不同辨證方法綜合應(yīng)用各有優(yōu)勢(shì)。本研究主要回顧性分析86例膿毒癥患者中醫(yī)證型分布、病原學(xué)特征及T淋巴細(xì)胞亞群與預(yù)后的相關(guān)性，以期為膿毒癥的辨證施治與預(yù)后提供臨床參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 采取回顧性分析方法，納入2020年1月至2022年1月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICU住院，且符合膿毒癥專(zhuān)家共識(shí)3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者，共86例。其中，男性51例，女性35例；年齡21～92歲，＜60歲的中青年患者33例，≥60歲的老年患者53例。根據(jù)膿毒癥病程分期分為膿毒癥組33例和膿毒癥休克組53例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock（Sepsis-3）》[1]中的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：感染+序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）＞2分。感染的判定包括[14]：①急性發(fā)熱或低體溫（72 h內(nèi)）；②白細(xì)胞變化（升高或降低）；③C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）升高；④降鈣素原（PCT）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、肝素結(jié)合蛋白（HBP）升高；⑤有明確或可疑感染部位。滿(mǎn)足①～③任意兩項(xiàng)且④有明確結(jié)果，或⑤有可疑感染部位則為確認(rèn)感染；如滿(mǎn)足①～③任意一項(xiàng)，④無(wú)確定結(jié)果，或⑤有可疑感染部位則為疑似感染。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專(zhuān)家共識(shí)》[14]、國(guó)家質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)·證候部分》[15]及第五版《中醫(yī)診斷學(xué)》[16]。①肺脾氣虛證：神疲乏力，倦怠懶言，咳痰清稀或白，咳聲低微，納差腹脹，舌淡苔白或薄白，舌邊齒印，脈細(xì)或虛；②痰熱壅肺證：身熱喘咳，痰黃質(zhì)粘，咳聲重濁，小便黃，大便干結(jié)，舌紅苔黃或黃膩，脈滑數(shù)；③熱毒熾盛證：高熱神昏，煩渴欲飲，二便不利，甚則皮下瘀點(diǎn)，舌紅或絳，苔黃燥或焦黑，脈弦數(shù)或細(xì)數(shù)；④陰竭陽(yáng)脫證：神昏不應(yīng)，四肢厥冷，喘脫欲絕，二便失禁，舌淡或淡紅，苔白或薄白，脈沉細(xì)、微或細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床診斷符合Sepsis-3的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②2020年1月至2022年1月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院ICU住院治療；③有關(guān)淋巴細(xì)胞免疫功能分析、血分析等臨床資料完整的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①淋巴細(xì)胞免疫功能分析、血分析等臨床資料不完整的患者；②年齡小于18歲的患者；③妊娠期或哺乳期婦女。

1.5 研究方法 收集86例膿毒癥患者的基本信息及臨床觀(guān)測(cè)指標(biāo)，分析膿毒癥患者中醫(yī)證型分布情況、病原學(xué)特征，以及T淋巴細(xì)胞亞群與膿毒癥患者預(yù)后之間的相關(guān)性。資料采集通過(guò)住院病歷系統(tǒng)、檢驗(yàn)查詢(xún)系統(tǒng)及電話(huà)隨訪(fǎng)獲得。中醫(yī)辨證分型由2位副高及以上職稱(chēng)的中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分別獨(dú)立進(jìn)行，如兩者辨證結(jié)果不一致，則指定由第3名主任醫(yī)師進(jìn)行判定。

1.6 觀(guān)察指標(biāo) 膿毒癥患者一般基本信息及入住ICU 24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室輔助檢查指標(biāo)，包括：性別、年齡、28 d預(yù)后、疾病分期、中醫(yī)辨證分型、體溫、心率、白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、中性/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、D-二聚體、血乳酸（Lac）、CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD4+）、CD8+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD8+）、CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞比值（CD4+/CD8+）、SOFA評(píng)分，急性生理與慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分、病原體培養(yǎng)結(jié)果。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，差值用中位數(shù)和95%可信區(qū)間[M（95%CI）]表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson分析和Spearman分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥患者感染分布情況 本研究納入的86例膿毒癥患者中，感染部位主要集中在肺部、尿路、腹腔、血流、膽道5處。其中，肺部感染占比最高，達(dá)到54.7%（47/86）；其他依次為尿路感染[22.1%（19/86）]、腹腔感染[9.3%（8/86）]、血流感染[9.3%（8/86）]、膽道感染[4.6%（4/86）]。肺部感染患者以革蘭陰性菌感染為主，肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌為前3種最常見(jiàn)的致病細(xì)菌；有31.9%（15/47）的肺部感染患者合并真菌感染，白色假絲酵母菌、嗜麥芽糖寡養(yǎng)單胞菌、熱帶假絲酵母菌為前3種最常見(jiàn)的致病真菌。尿路感染患者以革蘭陰性菌感染為主，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌為該類(lèi)型感染的前3位致病菌。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 86例膿毒癥患者感染分布情況Table 1 Distribution of infections in 86 patients with sepsis [例（%）]

2.2 膿毒癥患者中醫(yī)證型分布情況 86例患者中，肺脾氣虛證13例，熱毒熾盛證25例，痰熱壅肺證15例，陰竭陽(yáng)脫證33例。其中，以陰竭陽(yáng)脫證占比（38.4%）最高，其次是熱毒熾盛證（29.1%）和痰熱壅肺證（17.4%），肺脾氣虛證占比最低（15.1%）。結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 86例膿毒癥患者中醫(yī)證型分布Figure 1 Distribution of the TCM syndrome types in 86 patients with sepsis

2.3 2組患者的基線(xiàn)資料比較 膿毒癥組的33例患者中，男17例，女16例；平均年齡（60.24±21.43）歲。膿毒癥休克組的53例患者中，男34例，女19例；平均年齡（65.70±14.89）歲。2組患者的性別、年齡（符合正態(tài)分布）等基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.4 2組患者的預(yù)后情況比較 表2結(jié)果顯示：86例膿毒癥患者中，膿毒癥組的死亡率為27.27%（9/33），膿毒癥休克組的死亡率為52.83%（28/53），組間比較，膿毒癥休克組的死亡率明顯高于膿毒癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組膿毒癥患者的死亡率比較Table 2 Comparison of mortality between the two groups of septic patients [例（%）]

2.5 2組患者的各項(xiàng)觀(guān)察指標(biāo)比較 2組患者的各項(xiàng)觀(guān)察指標(biāo)中，CD4+淋巴細(xì)胞、CD8+淋巴細(xì)胞、APACHEⅡ評(píng)分符合正態(tài)分布（P＞0.05），采用t檢驗(yàn)；2組患者的WBC、CRP、NLR、D-二聚體、Lac、CD4+/CD8+、SOFA評(píng)分不符合正態(tài)分布（P＜0.05），采用秩和檢驗(yàn)。表3～表6結(jié)果顯示：膿毒癥休克組的CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞水平明顯低于膿毒癥組，Lac、D-二聚體、SOFA評(píng)分明顯高于膿毒癥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而2組患者的APACHEⅡ評(píng)分、WBC、CRP、NLR、CD4+/CD8+比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組膿毒癥患者CD4+淋巴細(xì)胞水平比較Table 3 Comparison of CD4+lymphocyte level between the two groups of sepsis patients [±s，（×109·L-1）]

表3 2組膿毒癥患者CD4+淋巴細(xì)胞水平比較Table 3 Comparison of CD4+lymphocyte level between the two groups of sepsis patients [±s，（×109·L-1）]

注：①P＜0.01，與膿毒癥組比較

疾病分組膿毒癥組膿毒癥休克組例數(shù)/例33 53 CD4+0.60±0.24 0.31±0.17①差值[M（95%CI）]0.30（0.21～0.38）t值6.706 P值＜0.001

表6 2組膿毒癥患者其他觀(guān)察指標(biāo)比較Table 6 Comparison of other indicators between the two groups of sepsis patients [±s或M（P25，P75）或M（95%CI）]

表6 2組膿毒癥患者其他觀(guān)察指標(biāo)比較Table 6 Comparison of other indicators between the two groups of sepsis patients [±s或M（P25，P75）或M（95%CI）]

注：①P＜0.01，與膿毒癥組比較

疾病分組膿毒癥組膿毒癥休克組差值Z值P值例數(shù)/33 53 WBC/（×109·L-1）10.60（7.52，15.69）13.20（7.94，20.11）-0.38±12.63-0.932 0.351 CRP/（mg·L-1）107.00（47.49，210.50）142.00（76.35，232.50）-24.90±138.86-1.496 0.135 NLR/%8.78（5.36，25.68）10.85（5.61，22.26）0.70（-1.35～15.10）-0.067 0.947 Lac/（mmol·L-1）1.48（1.06，1.63）4.12（2.84，7.67）①-2.92（-3.48～-8.46）-7.767＜0.001 D-二聚體/（mg·L-1）3.86（2.17，10.27）10.35（4.32，23.25）①-5.6（-25.57～18.46）-2.899 0.004 CD4+/CD8+0.97（0.64，1.26）0.94（0.50，1.44）0.13（-2.81～0.88）-0.133 0.894 SOFA評(píng)分/分8.00（6.00，11.00）16.00（13.00，19.50）①-7.06±6.50-5.525＜0.001

2.6 CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞、Lac、D-二聚體、SOFA評(píng)分與膿毒癥患者不良預(yù)后的關(guān)系分析 CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞符合正態(tài)分布和方差齊性，采用Pearson相關(guān)分析；Lac、D-二聚體、SOFA評(píng)分不符合正態(tài)分布，采用Spearman相關(guān)分析。表7～表8結(jié)果顯示：CD8+淋巴細(xì)胞與膿毒癥患者不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；SOFA評(píng)分、Lac與膿毒癥患者不良預(yù)后呈正相關(guān)（P＜0.01）；CD4+淋巴細(xì)胞、D-二聚體與膿毒癥患者不良預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系（P＞0.05）。

表4 2組膿毒癥患者CD8+淋巴細(xì)胞水平比較Table 4 Comparison of CD8+lymphocyte level between the two groups of sepsis patients [±s，（×109·L-1）]

表4 2組膿毒癥患者CD8+淋巴細(xì)胞水平比較Table 4 Comparison of CD8+lymphocyte level between the two groups of sepsis patients [±s，（×109·L-1）]

注：①P＜0.01，與膿毒癥組比較

疾病分組膿毒癥組膿毒癥休克組例數(shù)/例33 53 CD8+0.66±0.15 0.32±0.15①差值[M（95%CI）]0.34（0.27～0.41）t值10.291 P值＜0.001

表5 2組膿毒癥患者急性生理與慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分比較Table 5 Comparison of Acute Physiological and Chronic Health Evaluation System II（APACHE II）scores between the two groups of sepsis patients（±s，分）

表5 2組膿毒癥患者急性生理與慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分比較Table 5 Comparison of Acute Physiological and Chronic Health Evaluation System II（APACHE II）scores between the two groups of sepsis patients（±s，分）

疾病分組膿毒癥組膿毒癥休克組例數(shù)/例33 53 APACHEⅡ評(píng)分24.12±8.44 27.49±8.14差值[M（95%CI）]-3.37（-7.01～0.27）t值-1.840 P值0.069

表7 CD4+、CD8+淋巴細(xì)胞與膿毒癥患者不良預(yù)后的相關(guān)性分析Table 7 Correlation of CD4+and CD8+lymphocyte levels with the poorprognosis of patients with sepsis

表8 SOFA評(píng)分、血Lac、D-二聚體與膿毒癥患者不良預(yù)后的相關(guān)性分析Table 8 Correlation of SOFA scores，blood Lac，and D-dimer level with the poorprognosis of patients with sepsis

3 討論

膿毒癥（sepsis）是涉及全身多系統(tǒng)反應(yīng)的綜合性疾病，近年來(lái)膿毒癥免疫功能障礙機(jī)制獲得越來(lái)越多學(xué)者認(rèn)同[10]?！鹅`樞·百病始生篇》[17]有云：“風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨(dú)傷人”，強(qiáng)調(diào)自身正氣不足與發(fā)病的關(guān)系，這與現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥免疫抑制的機(jī)制不謀而合。有研究[18]指出，80%以上的膿毒癥患者死于免疫抑制繼發(fā)的感染。因此，分析免疫細(xì)胞功能尤其是T淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)預(yù)測(cè)膿毒癥患者的預(yù)后具有較強(qiáng)的臨床實(shí)用價(jià)值[19-20]。

中醫(yī)辨治膿毒癥有減輕常規(guī)治療副反應(yīng)、提升總體療效、改善患者生活質(zhì)量、減少病死率等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[11-12]。目前膿毒癥的中醫(yī)辨證分型尚未統(tǒng)一[21]，多種辨證方式綜合應(yīng)用與臨床實(shí)際情況較貼切。本研究對(duì)86例膿毒癥患者進(jìn)行回顧性分析，綜合八綱、臟腑、病因辨證，發(fā)現(xiàn)其中陰竭陽(yáng)脫證型的患者占比為38.4%（33/86），肺脾氣虛證占比為15.1%（13/86），此兩種證型在臨床上以正虛表現(xiàn)較為突出，其余兩種證型以熱毒與痰熱的邪實(shí)表現(xiàn)較為突出，這一結(jié)果與周仙仕等[22]的研究結(jié)果基本相符。

序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）與急性生理與慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分是廣泛應(yīng)用于評(píng)估膿毒癥患者臨床預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)。本研究結(jié)果顯示：2組患者的SOFA評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；Pearson相關(guān)分析提示，SOFA評(píng)分與膿毒癥患者不良預(yù)后存在正相關(guān)關(guān)系（P＜0.01），與目前廣泛認(rèn)同的結(jié)論[23]相符。

T淋巴細(xì)胞亞群是近年受到關(guān)注較多的免疫細(xì)胞指標(biāo)，其中CD8+淋巴細(xì)胞在膿毒癥感染期間凋亡明顯，與病死率相關(guān)[24]。本研究結(jié)果顯示：膿毒癥休克組患者CD4+淋巴細(xì)胞、CD8+淋巴細(xì)胞明顯低于膿毒癥組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示膿毒癥休克期患者較膿毒癥期患者具有更嚴(yán)重的免疫抑制。Pearson相關(guān)分析提示，CD8+淋巴細(xì)胞水平與膿毒癥患者不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示CD8+淋巴細(xì)胞水平越低，膿毒癥患者的免疫抑制情況越嚴(yán)重，死亡率越高。在其余的觀(guān)察指標(biāo)中，膿毒癥休克組患者的Lac、D-二聚體水平均明顯高于膿毒癥組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；Spearman分析提示，Lac與膿毒癥患者不良預(yù)后呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示膿毒癥休克期患者存在更嚴(yán)重的組織缺氧以及更高死亡率[25]。APACHEⅡ評(píng)分、WBC、CRP、NLR、CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞比值在兩組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這可能與本研究的樣本量較小及存在選擇偏倚有關(guān)。

綜上所述，本研究納入的86例膿毒癥患者中，陰竭陽(yáng)脫證最常見(jiàn)，CD8+淋巴細(xì)胞與膿毒癥患者不良預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后的指標(biāo)。值得注意的是，在本研究中，肺部感染占總?cè)藬?shù)一半以上，且近三分之一的肺部感染患者合并真菌感染，需要引起重視。由于膿毒癥病程視病情嚴(yán)重程度而長(zhǎng)短不一，患者免疫功能存在動(dòng)態(tài)變化，未來(lái)在膿毒癥免疫動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)方面可做進(jìn)一步探索，以期對(duì)膿毒癥患者預(yù)后做出更準(zhǔn)確的判斷。另外，也可納入多中心數(shù)據(jù)做更多樣本量的回顧性分析，以獲得更具代表性的結(jié)論。