★ 胥騫 戴慧 端木彥濤 李鳴 彭東明 王福東 李榮東 丁野 方磊（.湖南中醫(yī)藥大學藥學院 長沙 4008；.湖南省藥品檢驗研究院 長沙 4000）

冠狀病毒是冠狀病毒科的一種包被的、單鏈的、陽性的RNA 病毒［1］。根據(jù)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的臨床表現(xiàn)和流行趨勢，《新型冠狀病毒肺炎診療方案》第3～7 版都將COVID-19 歸類到中醫(yī)“疫”病的范疇，病因為感受“疫戾”，病位在肺，基本病機為“濕、熱、毒、瘀”。新冠病毒進入人體后，激活人體免疫細胞，釋放細胞因子，致使血漿中多種炎癥因子表達水平大幅提高，發(fā)生細胞因子風暴，又稱之炎癥風暴，它是COVID-19轉(zhuǎn)化為重癥的主要生理病理特征［2-3］。中醫(yī)藥對于疫病的治療已經(jīng)有幾千年的歷史，并且防治效果明顯。從許多現(xiàn)代藥理實驗研究可知，許多中藥中的有效成分具有直接抗病毒作用，同時還可以通過調(diào)節(jié)機體的炎癥狀態(tài)或免疫功能實現(xiàn)間接抗病毒作用，且毒副作用小，還有許多藥食兩用的中藥對免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用［4］。現(xiàn)選取代表性的中藥單味藥、中藥復(fù)方、中藥聯(lián)合西藥參與COVID-19 預(yù)防輔助治療的應(yīng)用、功效、作用機制等方面進行綜合闡述。

1 COVID-19 的防治現(xiàn)狀

2019 年底于武漢市出現(xiàn)的不明原因肺炎，經(jīng)春運高峰，不同程度地向全國各地擴散，病原體被鑒定為新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）。1937 年，冠狀病毒在雞的身上被首次發(fā)現(xiàn)。1968 年，這一種類的病毒被命名為冠狀病毒。2002 年—2003 年，在我國部分地區(qū)暴發(fā)的非典型性肺炎（SARS），以及2012 年于沙特阿拉伯暴發(fā)的中東呼吸綜合征（MERS），均被鑒定為由冠狀病毒引起的大規(guī)模重大疫情。2020 年2 月11 日，世界衛(wèi)生組織（WHO）將新型冠狀病毒感染引發(fā)的疾病正式命名為2019 冠 狀 病 毒 疾 ?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）。國際病毒分類委員會（ICTV）正式將新冠病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）。

截 至2020 年10 月18 日24 時，國 內(nèi) 累 計COVID-19 確診病例85 685 例，累計治愈出院病例80 802 例，累計死亡病例4 634 例。境外已有200多個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)有確診人群，世衛(wèi)組織網(wǎng)站最新數(shù)據(jù)顯示，截至歐洲中部時間10 月17 日10 時33 分，全球COVID-19 確診病例達39 023 292 例，死亡病例1 099 586 例。COVID-19 主要特征是有非常強的傳染性、較長的潛伏期、臨床癥狀復(fù)雜、廣泛的容易被感染人群［5］。截至2020 年9 月19 日消息：在全球180 多個COVID-19 候選疫苗中，中國已有25 個COVID-19 疫苗進入臨床試驗或者臨床前階段，其中11 個已經(jīng)進入臨床階段，4 個疫苗進入三期臨床，占全球三期臨床試驗總數(shù)的44%。對于此病，臨床上目前尚未有特效藥，但是中醫(yī)藥在傳染病的預(yù)防治療上已經(jīng)積累了數(shù)千年的經(jīng)驗［6］。針對COVID-19 中醫(yī)中藥不斷地發(fā)揮出自己的獨特優(yōu)勢，至今國家衛(wèi)健委協(xié)同國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布了七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，從第三版開始就新增加了中醫(yī)藥內(nèi)容，而且內(nèi)容在不斷地更新。在整個抗疫過程中，中藥發(fā)揮了不可替代的關(guān)鍵作用，在中國大多數(shù)地區(qū)有超九成的人接受了中醫(yī)藥治療，部分地區(qū)在中后期治療過程中，中醫(yī)藥的使用率甚至達到了100%。而且我國的醫(yī)療科研和疫情防控反應(yīng)快速，中國科研人員在醫(yī)療救治的同時，針對COVID-19 中醫(yī)藥防治、傳播和流行特征、社區(qū)防護管理、疫苗研發(fā)、診療方案、防控策略、臨床用藥等方面都積極地開展了研究。

2 單味中藥的應(yīng)用

具有抗病毒作用的中藥有許多種，在國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的診療方案中，以及之后運用到臨床實踐進行疫情防控輔助治療的處方中，常用的有金銀花、麻黃、黃芩、柴胡、連翹、甘草、廣藿香、黃芪、白術(shù)、防風等。

2.1 金銀花

金銀花中的有機酸類有效成分綠原酸和咖啡酸等均是抗病毒的有效成分。Ding 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在被流感病毒感染的犬腎細胞中，綠原酸可以通過與流感病毒的神經(jīng)氨酸酶結(jié)合來抑制病毒的早期復(fù)制，從而抑制病毒活性。Zhou 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，金銀花中存在一種植物mRNA 即microRNA2911，MIR2911 可以通過抑制H1N1 病毒的復(fù)制，從而產(chǎn)生抗病毒作用。

宋亞玲等［9］研究發(fā)現(xiàn)，金銀花中酚酸類成分游離的咖啡酸及其酯類化合物抗炎活性最強。其通過抑制脂多糖（LPS）誘導RAW264.7 細胞釋放的NO、TNF-α、IL-6 等炎癥介質(zhì)和炎癥因子產(chǎn)生抗炎作用。Park 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，從韓國金銀花中提取出的多酚類物質(zhì)，通過抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和NF -κB 通路來抑制COX-2、iNOS以及炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6等的分泌，進而產(chǎn)生抗炎作用。毛淑敏等［11］研究發(fā)現(xiàn)，金銀花多糖可以通過提高小鼠的臟器指數(shù)、血清溶血素水平以及IL-2 含量，從而提高環(huán)磷酰胺誘導的免疫低下小鼠模型的免疫功能。李立等［12］通過生物信息學分析研究發(fā)現(xiàn)，金銀花可通過調(diào)節(jié)免疫通路中的金屬蛋白酶家族（MMPs），從而對甲型流感產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 麻黃

麻黃中的生物堿類有效成分甲基麻黃堿、L-麻黃堿和D-偽麻黃堿均有明顯的抗病毒作用。Wei WenYang 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，麻黃湯和麻黃生物堿對甲型流感病毒感染的MDCK 細胞有顯著的抑制病毒在體外增殖的作用。

2.3 黃芩

從黃芩根中分離提取的異黃芩素-8-甲醚（5,7,4’-三羥基-8-甲氧基黃酮，F(xiàn)36）有抑制流感病毒增殖的作用。揚克文等［14］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)36能以劑量依賴的方式抑制MDCK 細胞中流感A 和B 病毒的增殖。同時F36（120μM）還可以通過抑制病毒與脂質(zhì)體融合來抑制病毒的增殖。Su 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以通過干擾甲型流感病毒mRNA 中后期的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，以及抑制神經(jīng)氨酸苷酶活性，從而達到抑制病毒增殖的作用。吳彤等［16］研究表明，黃芩苷可以通過抑制細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，以及抑制細胞凋亡，從而達到抗流感病毒的作用。黃芩苷在抗SARS 冠狀病毒時也表現(xiàn)出顯著的活性［17］。張海麗等［18］研究發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素可以通過降低NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子的核定位，導致其調(diào)控的炎癥相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄水平降低，從而抑制巨噬細胞的炎癥反應(yīng)。

2.4 柴胡

柴胡中的主要化學成分有柴胡皂苷、黃酮、木脂素等。Su 等［19］通過研究柴胡提取物對甲型流感病毒感染的MDCK 細胞的影響，發(fā)現(xiàn)柴胡丙酮提取物通過抑制細胞趨化因子（RANTES）的分泌，對MDCK 細胞有顯著的保護作用，且呈劑量依賴性，低濃度的柴胡提取物對MDCK 細胞的保護作用更明顯。周王誼等［20］通過二甲苯致炎的小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，揮發(fā)油含量高的柴胡浸膏有明顯的抗炎作用。

2.5 連翹

連翹的主要活性成分連翹酯苷、連翹苷具有良好的抗流感病毒作用。陳杲等［21］通過網(wǎng)絡(luò)生物學分析發(fā)現(xiàn)，以連翹為主要成分的連花清瘟顆粒/膠囊，通過阻斷絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，抑制病毒核糖核蛋白的輸出，從而抑制病毒的增殖。段林建等［22］通過測定連翹苷對甲型流感病毒NP 基因轉(zhuǎn)染的細胞內(nèi)和上清核蛋白表達情況的實驗研究，發(fā)現(xiàn)連翹苷可能通過抑制甲型流感病毒核蛋白與病毒RNA 結(jié)合，從而產(chǎn)生抗病毒作用。李立等通過生物信息學分析研究發(fā)現(xiàn)，連翹治療甲型流感是通過作用于蛋白激酶C-α（PRKCA），從而起到免疫調(diào)節(jié)作用。

2.6 甘草

甘草的主要活性成分甘草醇和甘草酸有抗病毒作用。Toshihito Nomura 等［23］通過甘草提取物處理被感染的MDCK 細胞實驗研究，發(fā)現(xiàn)甘草具有選擇性抑制流感病毒蛋白合成的作用。黃筱鈞等［24］通過探討甘草體外抗呼吸道合胞病毒（RSV）作用的實驗研究，發(fā)現(xiàn)甘草醇提取液在體外有顯著的抑制RSV 增殖的作用。Sachiko Matsui 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸及其相關(guān)化合物可下調(diào)人肺成纖維細胞中炎癥趨化因子IL-8 和Eotaxin 1 的生成。

2.7 廣藿香

廣藿香的主要活性成分廣藿香醇和廣藿香酮等有廣泛的抗病毒作用。彭紹忠［26］研究發(fā)現(xiàn)，廣藿香醇通過抑制促炎癥因子TNF-α 的表達，同時提高抗炎癥因子IL-10 及抗病毒因子IFN-γ 的表達，實現(xiàn)其抗病毒功能；通過抑制炎癥因子一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE-2）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，從而實現(xiàn)其抗炎作用；還可通過調(diào)節(jié)體液免疫和單核吞噬細胞功能實現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)作用。李楚文［27］的研究也發(fā)現(xiàn)，廣藿香醇和廣藿香酮通過抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，以及抑制COX-2 和INOS 的活性發(fā)揮其抗炎活性。

2.8 黃芪

黃芪的主要活性成分黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪黃酮有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用。宋澤慶等［28］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖通過影響IFN-γ、IL-4 分泌水平產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。Qin 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪提取物可通過激活巨噬細胞，增加肝素酶對免疫應(yīng)答介質(zhì)的遷移和釋放，從而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

此外，人參皂苷、茯苓多糖、三七皂苷、青蒿提取物等也具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)的作用，也是治療COVID-19 的潛在藥物。

3 中藥復(fù)方的應(yīng)用

在國家衛(wèi)健委辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室下發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中，確診病例又分為輕型的寒濕郁肺證、濕熱蘊肺證；普通型的濕毒郁肺證、寒濕阻肺證；重型的疫毒閉肺證、氣營兩燔證；以及危重型的中醫(yī)內(nèi)閉外脫證，各期各型均有相應(yīng)的推薦處方。清肺排毒湯作為適用范圍最廣的推薦處方，適用于確診病例全期治療使用。其基礎(chǔ)方劑為：麻黃9 g、炙甘草6 g、杏仁9 g、生石膏15～30 g先煎、桂枝9 g、澤瀉9 g、豬苓9 g、白術(shù)9 g、茯苓15 g、柴胡16 g、黃芩6 g、姜半夏9 g、生姜9 g、紫菀9 g、款冬花9 g、射干9 g、細辛6 g、山藥12 g、枳實6 g、陳皮6 g、藿香9 g［30］。經(jīng)過進一步的臨床救治觀察，證實治療COVID-19使用清肺排毒湯具有良好的療效。

侯雯倩等［31］通過統(tǒng)計全國20 個省市發(fā)布的COVID-19 中醫(yī)藥預(yù)防方案，包含66 個預(yù)防方，發(fā)現(xiàn)其中涉及到的中藥有解表藥、清熱藥、芳香化濕藥、補氣藥、補陰藥，當中出現(xiàn)頻次最多的是補氣藥，有扶助正氣的功效，如甘草、黃芪、白術(shù)等；第二是清熱藥，有清熱解毒、防御疫毒的功效，如石膏、金銀花、連翹、黃芩等；第三是解表藥，有祛風解表、提高衛(wèi)外功能等功效，如防風、柴胡、白芷等。不同人群根據(jù)體質(zhì)和具體情況用藥比重也不同，普通人群以補氣和清熱藥為主；密切接觸人群在補氣和清熱的基礎(chǔ)上，解表祛風用藥增多；而體虛易感人群則以補氣和解表藥為主，清熱藥使用比重降低；兒童因為其特殊的生理特點，用藥應(yīng)該以清熱藥為主，補氣藥為輔。各類中藥配伍為中藥復(fù)方同時服用，相輔相成，從而達到抗炎、抗病毒以及增強免疫調(diào)節(jié)的功效，為我國抗擊與預(yù)防COVID-19提供了有力的武器。

4 中藥聯(lián)用西藥輔助治療

對于此次突然暴發(fā)的COVID-19，國家衛(wèi)健委和國家中醫(yī)藥管理局也多次聯(lián)合發(fā)文，提倡中西醫(yī)結(jié)合治療，以縮短病程、提高療效，減少危重癥患者的發(fā)生率及病亡率。

夏文廣等［32］通過對2020 年1 月15 日—2 月8 日湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的52 例COVID-19 患者的調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，按照醫(yī)療干預(yù)方法不同，分為西藥組18 例和中西藥組34 例，具體干預(yù)方法見表1。研究結(jié)果如表2 所示，通過2 組患者的臨床癥狀消失時間、體溫復(fù)常時間、平均住院天數(shù)及中醫(yī)證候量表評分比較可以看出，中西藥組復(fù)常時間均少于西藥組。通過研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療方案能明顯縮短病程，減輕臨床癥狀，減少向危重型轉(zhuǎn)化。

表1 2組COVID-19患者醫(yī)療干預(yù)方法比較

表2 2組COVID-19患者臨床癥狀消失時間、體溫復(fù)常時間、平均住院天數(shù)及中醫(yī)證候量表評分比較s）

表2 2組COVID-19患者臨床癥狀消失時間、體溫復(fù)常時間、平均住院天數(shù)及中醫(yī)證候量表評分比較s）

韓園園等［33］研究發(fā)現(xiàn)對早期輕型以及普通型COVID-19 患者，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上附加中醫(yī)藥治療，可以快速緩解癥狀，有效防止向重癥轉(zhuǎn)化，加快恢復(fù)進程；而對于危重癥患者，可以通過西醫(yī)治療獲得有效的生命支持以及抑制并發(fā)癥的出現(xiàn)，同時再配合使用中藥注射液如參麥注射液、血必凈注射液等，從而達到控制血氧飽和度、減少炎癥因子釋放的作用。若配合安宮牛黃丸等中藥，可以有效保護臟器功能，降低危重癥患者的病亡率。

中西醫(yī)結(jié)合防治COVID-19 的方法在COVID-19的各個階段都有良好的作用，在疫情尚未結(jié)束的今天，更加需要發(fā)揮中西醫(yī)各自之長，相輔相成，優(yōu)勢互補，進一步提高COVID-19 治愈率，降低危重病人的病亡率，從而在抗擊疫情的臨床實踐過程中發(fā)揮更大的作用。

5 研究中藥參與抗COVID-19 潛在機制的方法和技術(shù)

為了進一步應(yīng)對因2019-nCoV 感染引發(fā)的COVID-19 疫情，各地科研機構(gòu)也根據(jù)相關(guān)方法和技術(shù)對一系列中藥和中成藥的化學成分、作用靶點和其核心活性化合物積極開展探索性研究。常用的方法和技術(shù)如數(shù)據(jù)挖掘、文獻挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學、分子對接技術(shù)等。相關(guān)方法和技術(shù)對應(yīng)的研究成果見表3。

表3 相關(guān)方法和技術(shù)對應(yīng)的研究成果

6 中藥合理應(yīng)用及用藥監(jiān)護

張力強等［37］通過對診療指南中中醫(yī)診療方案的仔細閱讀發(fā)現(xiàn)，對中藥投入臨床實踐應(yīng)用時應(yīng)有的注意事項是方案中暫時缺失的，當中所涉及的中藥在對特殊人群使用時可能會有不良反應(yīng)的產(chǎn)生，以及進行協(xié)同用藥時也可能會發(fā)生此類情況，隨即整合了關(guān)于中藥用藥時的注意事項與藥物聯(lián)合應(yīng)用時藥物間的相互作用等方面的信息，可以在治療COVID-19 時作為臨床用藥的參考信息。雖然中藥對于預(yù)防和治療COVID-19 有其一定的特色與優(yōu)勢，但應(yīng)該充分認識到中藥運用不合理及用藥監(jiān)護不當所帶來的危害，醫(yī)護人員爭取做到用藥前的謹慎小心，用藥中的密切觀察以及后期對信息反饋的收集。

7 討論及展望

中藥的治療特征主要是多成分、多靶點、多途徑，而這些特點對于復(fù)雜的疫情情況的防治匹配度極高，因此在病毒性肺炎的防治方面中醫(yī)藥具有明顯的優(yōu)勢。單味中藥既可以通過抗病毒的方式治療病毒性肺炎，還可以通過抗炎和免疫調(diào)節(jié)的方式緩解COVID-19 引起的炎癥風暴帶來的損傷，增強自身免疫力、提高抗病毒能力，間接為治療COVID-19 發(fā)揮作用。中藥復(fù)方則可通過多味中藥配伍，從不同的途徑、不同的靶點同時發(fā)揮作用，各藥相互協(xié)同，達到治療COVID-19 的最佳療效。中藥聯(lián)合西藥治療方法中，西藥以抗病毒、抗感染和對癥支持治療為主，加以中藥的抗病毒、抗炎性反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)治療，對癥治療的同時改善機體免疫功能。中藥西藥各取所長、優(yōu)勢互補，在此次疫情的救治中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的作用。

至今對于COVID-19 的研究還處于初級階段。疫苗研發(fā)雖已有突破性進展，但疫苗的具體臨床療效還需要時間進行考察，針對性治療藥物的開發(fā)也尚未完成。中醫(yī)藥在COVID-19 的防治方面盡管暫時取得了不錯的臨床效果，但是其治療能力、精準預(yù)防能力還需要進一步地提高；其準確的作用機制、作用靶點、信號通路等方面也需要進一步研究。加強中醫(yī)藥理論現(xiàn)代化研究和多學科基礎(chǔ)研究，不僅是未來研究中藥治療COVID-19 的理論基礎(chǔ)，更是未來中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的絕對方向。