章璐

珠海市人民醫(yī)院，暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院，廣東 珠海 519000

我國是世界上乙型肝炎(簡稱乙肝)感染者最多的國家[1]，雖然有疫苗與治療藥物，但是乙肝病情發(fā)展終將導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌等并發(fā)癥[2]。肝硬化患者中有25%～35%在入院時或住院期間出現(xiàn)細(xì)菌感染，死亡率較高。感染是失代償性肝硬化患者最重要的死亡原因，與未感染的肝硬化患者相比，死亡風(fēng)險增加了4倍[3]。自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的無明確腹腔內(nèi)病變來源的腹腔感染，肝硬化合并SBP可迅速進展為肝腎功能衰竭，甚至導(dǎo)致死亡[4]。近年來，中醫(yī)對SBP的研究越來越多[5-7]，SBP常見證型有脾虛證及濕熱證，茵陳五苓散治療SBP的效果顯著，但臨床報道較少。本研究觀察茵陳五苓散治療脾虛濕熱證的乙型肝炎肝硬化合并SBP的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月至2020年5月珠海市人民醫(yī)院收治的脾虛濕熱型乙型肝炎肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎患者80例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組各40例。對照組男25例，女15例；年齡34～75(53.63±8.24)歲；病程5～18(8.26±3.14)年；病因：乙肝24例、丙肝10例、酒精性肝病1例、其他原因5例；疾病首發(fā)13例，復(fù)發(fā)或多發(fā)27例。觀察組男26例，女14例；年齡35～74(52.64±8.13)歲；病程5～18(8.12±3.09)年；病因：乙肝23例、丙肝11例、酒精性肝病2例、其他原因4例；疾病首發(fā)10例，復(fù)發(fā)或多發(fā)30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[8]和《美國肝臟研究協(xié)會成人患者肝硬化腹水處理實踐指南(2012修訂版)》[9]中的乙型肝炎和肝硬化腹水的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。自發(fā)性腹膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腹腔內(nèi)存在感染癥狀和體征；②腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性；③腹水中多形核白細(xì)胞計數(shù)>0.25×109L-1；④非繼發(fā)性感染[10]。肝硬化中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[11]：脾虛濕熱證分為三個階段：①濕熱蘊結(jié)證，此證為脾虛水濕內(nèi)蓄而熱化。腹大堅滿拒按，脘腹撐脹，煩熱口渴，目膚發(fā)黃，小便黃赤短少，大便秘結(jié)，不欲飲食，嗜臥，舌紅苔黃糙，脈弦數(shù)。②熱毒熾盛證，臨床表現(xiàn)為黃疸發(fā)作，快速加深，鮮黃色，體溫過高，多飲，頻繁嘔吐，腹脹，疼痛和拒絕按壓力，便秘，黃紅色的尿液，尿急，躁動，舌質(zhì)深紅色，舌苔黃色、粗糙或有刺，脈沖泛濫和濕滑。③痰瘀互結(jié)證，臨床表現(xiàn)包括惡心，嘔吐，痰多，口腔黏稠，胸悶，腹脹，或伴有目黃，舌苔白厚或黃厚，脈滑或澀。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)有嚴(yán)重心血管、腎臟或精神疾?。荒δ苷系K；妊娠期或哺乳期婦女；對本次研究藥物過敏。

1.4 治療方法所有患者均給予常規(guī)抗病毒治療，保肝、利尿，定期穿刺引流腹水。對照組給予頭孢噻肟(安徽威爾曼制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20043299，規(guī)格：3.0 g)靜脈注射，每日 6 g，分3次給藥。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予茵陳五苓散治療，方藥組成：茵陳160 g，澤瀉 30 g，豬苓9 g，茯苓9 g，白術(shù)9 g，桂枝6 g，水煎服，每日1劑，早晚服用。兩組均治療2個療程，7 d為1個療程。

1.5 觀察指標(biāo)分別于治療前后清晨空腹抽取患者靜脈血3 mL，3 000 r·min-1離心，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定血清降鈣素原(procalcitonin，PCT，檢測試劑盒由Abnova公司提供，貨號：KA1227)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α，檢測試劑盒由QIYBO公司提供，貨號：QY-H10038)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6，檢測試劑盒由Elabscience公司提供，貨號：E-ELN-H0102c)；使用由南京貝登醫(yī)療股份有限公司提供的邁瑞B(yǎng)S-280全自動生化分析儀檢測C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、Ⅲ型前膠原(procollagen type procollagen type III，PCⅢ)、血清Ⅳ型膠原(type IV collagen，Ⅳ-C)、層黏連蛋白(laminin，LN)和透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)。觀察并記錄治療前后兩組肝纖維化指標(biāo)(PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA)、細(xì)菌感染標(biāo)記物(PCT、CRP)以及炎性因子(IL-6、TNF-α)變化情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組乙型肝炎肝硬化合并SBP患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較具體結(jié)果見表1。

表1 兩組乙型肝炎肝硬化合并SBP患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.2 兩組乙型肝炎肝硬化合并SBP患者治療前后細(xì)菌感染標(biāo)記物水平比較具體結(jié)果見表2。

表2 兩組乙型肝炎肝硬化合并SBP患者治療前后細(xì)菌感染標(biāo)記物水平比較

2.3 兩組乙型肝炎肝硬化合并SBP患者治療前后炎性因子水平比較具體結(jié)果見表3。

表3 兩組乙型肝炎肝硬化合并SBP患者治療前后炎性因子水平比較

2.4 兩組乙型肝炎肝硬化合并SBP患者臨床癥狀改善時間比較具體結(jié)果見表4。

表4 兩組乙型肝炎肝硬化合并SBP患者臨床癥狀改善時間比較

3 討論

肝功能衰竭、肝功能失代償期肝硬化以及肝臟惡性腫瘤的患者極易合并SBP。肝臟庫普弗細(xì)胞的功能降低，使得患者的身體抵抗力下降，細(xì)菌入腹腔導(dǎo)致SBP。SBP的發(fā)生可能與門靜脈血液瘀滯、腸黏膜屏障功能障礙以及毛細(xì)血管通透性增加存在密切關(guān)系，細(xì)菌進入血液引發(fā)周身感染，其中，腹腔是最容易感染的部位。SBP沒有明顯的腹腔內(nèi)病灶，當(dāng)腹水中的中性粒細(xì)胞計數(shù)高于250 μL時，應(yīng)考慮為此病癥[12]。在住院期間存在腹水的肝硬化患者中，SBP的發(fā)生率為5%～25%[13-14]。細(xì)菌感染是肝硬化十分常見的并發(fā)癥，并且肝硬化患者發(fā)生感染的病因很多：肝功能不全、腸道營養(yǎng)不良、細(xì)菌易位、體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫力下降、門靜脈高壓加劇、遺傳因素等均為肝硬化患者感染的影響因素[15]。SBP患者預(yù)后較差，死亡率為20%～30%。目前，治療SBP的方式主要有抗生素和白蛋白輸入治療。因此，早期診斷、合理選用安全有效的藥物治療對改善預(yù)后非常重要。作為第3代頭孢菌素類的頭孢噻肟，具有抗菌譜廣、強大的對抗革蘭陰性桿菌的作用，且腎毒性小，不易并發(fā)二重感染，能迅速進入腹腔內(nèi)起到殺菌作用，臨床效果顯著，已廣泛應(yīng)用于SBP的抗菌治療中。

肝硬化合并SBP屬于中醫(yī)學(xué)“臌脹”的范疇，是中醫(yī)“風(fēng)、癆、臌、膈”四大重癥之一。肝硬化的病位在肝，乃邪毒未清，導(dǎo)致肝郁血停，久而耗傷氣血，結(jié)而成痞。本研究采用茵陳五苓散，茵陳清熱利濕、疏肝退黃，合以五苓散利水滲濕，佐以桂枝，增強除水濕之力，發(fā)揮溫陽化氣、利濕行水之功效，溫腎陽、調(diào)肝氣、健脾利濕則臌脹除。目前，肝硬化合并SBP的發(fā)生機制尚未明確，大量研究表明，炎性病變以及免疫系統(tǒng)被激活對SBP的疾病進展意義重大，腹水中的促炎細(xì)胞因子表達(dá)增多也是其中關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。同時，抗炎細(xì)胞因子也具有十分重要的作用，在炎性病變的發(fā)生發(fā)展中參與重要的調(diào)控，因此促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的動態(tài)變化決定SBP發(fā)展的預(yù)后和方向。肝硬化合并門靜脈高壓患者容易出現(xiàn)機體抵抗能力下降，腸黏膜屏障功能受損，腸壁瘀血，水腫，通透性增高，腸道細(xì)菌大量繁殖、擴散、移位，導(dǎo)致腹腔發(fā)生細(xì)菌感染[16]，上述情況與SBP的發(fā)生具有密切相關(guān)性。血液中的單核-巨噬細(xì)胞以及腹腔中的巨噬細(xì)胞被移位的細(xì)菌及其釋放的毒素持續(xù)激活，導(dǎo)致TNF-α高表達(dá)，誘發(fā)免疫活性細(xì)胞激活釋放炎性介質(zhì)，繼而參與抗感染過程，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子表達(dá)水平升高，且與機體產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子發(fā)生拮抗。國內(nèi)研究對比肝硬化腹水合并SBP與不合并SBP，發(fā)現(xiàn)合并SBP患者腹水中IL-10的水平較不合并SBP低，IL-18水平較不合并SBP高，說明合并SBP患者中抗炎細(xì)胞因子相比促炎細(xì)胞因子更有優(yōu)勢，這可能是引發(fā)SBP的原因之一[17-18]。隨著癥狀改善，兩項指標(biāo)均發(fā)生顯著變化，同時腹水中的兩項指標(biāo)改變最明顯。陳勇等[19]發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并SBP的患者腹水中白細(xì)胞介素水平高于血清，其機體腹水中大量中性粒細(xì)胞聚集引發(fā)了細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子高表達(dá)，導(dǎo)致腹水中白細(xì)胞介素的水平高于血清，提示血清中白細(xì)胞介素可能來自腹水。故在臨床對腹水中的相關(guān)指標(biāo)進行動態(tài)監(jiān)測可作為療效觀察指標(biāo)。

有研究表明，TNF-α對IL-6的產(chǎn)生起到正調(diào)節(jié)作用，TNF-α、IL-6增高與內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞導(dǎo)致過量分泌密切相關(guān)。PCT對肝硬化合并SBP的早期診斷相對于傳統(tǒng)標(biāo)記物(如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率等)具有較高的特異度和敏感度。IL-6屬于一種炎性因子，當(dāng)機體受損后，血清中 IL-6 水平迅速升高。PCT屬于一種常見的感染指標(biāo)，其正常狀態(tài)下水平極低，一旦發(fā)生細(xì)菌感染，通過炎癥機制，肝細(xì)胞、神經(jīng)元的PCT分泌量上升，繼而血清中的PCT水平升高。PCT的穩(wěn)定性較佳，易檢出，若感染得到控制，2 d內(nèi)血清PCT水平會迅速降低，故臨床上經(jīng)常將PCT作為感染指標(biāo)。PCT是一種糖蛋白，不具備激素活性，主要是甲狀腺C細(xì)胞分泌而來，在正常狀態(tài)下其值極低，檢測血清中是否存在PCT較困難，一旦機體發(fā)生細(xì)菌感染尤其是感染嚴(yán)重或周身感染，其水平異常升高。PCT對細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)的調(diào)控十分關(guān)鍵，在一些感染疾病中其值較高，原因可能在于其與IL-6、TNF-α等炎性因子的刺激存在一定關(guān)系。PCT在機體發(fā)生感染后會迅速升高，此時可在血清中檢出，其在機體中較為穩(wěn)定。相比其他感染指標(biāo)，未發(fā)生細(xì)菌感染其水平不會升高，并且在一些慢性或局部非特異性感染疾病中其水平升高程度較小，因此針對感染嚴(yán)重的SBP其具有較高的檢測價值[20-22]。

乙型肝炎十分常見，WHO統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，每年死于HBV導(dǎo)致的肝功能衰竭、肝硬化以及肝臟惡性腫瘤的患者高達(dá)百萬人數(shù)，乙型肝炎的預(yù)防和治療已成為當(dāng)前十分重要的公衛(wèi)問題。乙型肝炎的發(fā)生與機體的免疫存在緊密的關(guān)系，HBV復(fù)制以及因此引發(fā)的免疫反應(yīng)是引發(fā)肝臟受損和疾病惡化的重要原因。乙型肝炎治療的目的在于制止HBV復(fù)制以及清除HBV，中醫(yī)學(xué)中沒有乙型肝炎的病名，此病在中醫(yī)學(xué)中屬于“脅痛”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為，此病多因濕熱疫毒蘊結(jié)腸腑，病發(fā)之初邪毒內(nèi)盛，如果病情嚴(yán)重，用藥劑量不足，導(dǎo)致機體內(nèi)仍存在余邪，加之使用苦寒藥，藥物配伍不合理，脾胃受損，脾運化功能失常，脾氣虧虛，從而出現(xiàn)水液運化障礙，導(dǎo)致胸悶、飲食下降、舌苔厚膩等。濕熱邪毒郁積于肝脾，因此引發(fā)乙型肝炎，故乙型肝炎的中醫(yī)證型為肝膽濕熱證。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，此病多是因肝火亢盛、濕熱稽留脅痛，日久耗陰傷血，導(dǎo)致陰虛血燥。由于肝臟和腎臟本是同根同源，肝腎陰液虧虛，虛熱內(nèi)擾，肝病傳至脾導(dǎo)致脾腎虧虛。脾臟運化水液的功能出現(xiàn)問題，水濕停滯形成腹水，臟氣內(nèi)虛，功能失調(diào)，寒凝氣滯。

五苓散出自《傷寒論》，適用于陽氣不足，氣化不利，津液不布，水飲內(nèi)停之病機，病位涉及上中下三焦。因水飲之邪停留部位不同，臨床病癥變化多端，該方可用于心腦血管疾病、肝硬化腹水、慢性腹瀉、腸炎、各類泌尿系統(tǒng)疾病、特發(fā)性水腫、尿潴留等。肝硬化合并SBP患者屬脾虛濕熱內(nèi)盛、中焦氣化不利，水氣內(nèi)停之病機，正合五苓散健脾除濕利水之功，故用之療效良好。五苓散加茵陳為茵陳五苓散，全方六味，出自《金匱要略》，適用于內(nèi)生濕熱、氣化不利為基本病機的黃疸、脅痛、陽痿、眩暈、痹證、不寐等疾病。該方以綿茵陳為君藥，茵陳苦寒，苦能燥濕，寒能清熱，其氣清芬，善于滲濕而利小便。臣以澤瀉、茯苓、豬苓，取其甘淡滲利之性，輔以君藥，加強利水之功，且水散熱亦消也。葉天士謂：“滲濕于熱下，不與熱相搏”。佐以炒白術(shù)健脾利濕，桂枝助陽化氣，俾土實氣行，則水濕化矣。方中茵陳是治療濕熱的主藥，現(xiàn)代研究已證實，其具有保肝利尿的功效，茯苓、澤瀉具有利濕行水的功效。《藥品化義》認(rèn)為，茯苓“最為利水滲濕要藥”?！队盟幮姆ā吩疲骸败蜍撸芾[，甘以助陽，除濕之圣藥也。味甘平補陽，益脾逐水，生津?qū)狻??！侗静輩R言》中提到：“澤瀉有固腎治水之功，然與豬苓又有不同者，蓋豬苓利水，能分泄表間之邪；澤瀉利水，能宣通內(nèi)臟之濕。白術(shù)甘溫苦燥，善于補脾氣，燥化水濕，與脾喜燥惡濕之性相合，治療脾虛濕滯有標(biāo)本兼顧之效?！卑仔g(shù)可改善消化系統(tǒng)癥狀。此方中桂枝具有發(fā)汗解肌，溫通經(jīng)脈，助陽化氣的功效，與茯苓、豬苓、澤瀉同用可治療水濕內(nèi)停病證[23]。本研究以茵陳五苓散治療乙型肝炎肝硬化合并SBP，此方溫陽化氣，利濕行水，清除濕熱邪毒，水濕下行從尿道排出，具有清除患者機體內(nèi)的濕熱邪毒，清熱解毒的功效。

綜上所述，茵陳五苓散辨證治療可有效降低乙型肝炎肝硬化合并SBP患者的肝纖維化指標(biāo)、細(xì)菌感染標(biāo)記物、炎性因子的含量。