李小濤，劉書娟，高 原，王惠娟，王子牛，王顏晴，張劍鋒

(1西安電子科技大學(xué)特殊環(huán)境生理與體能訓(xùn)練軍民融合創(chuàng)新研究中心，陜西 西安 710126；2中國航天員科研訓(xùn)練中心航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國家重點實驗室，北京 100094；3空軍軍醫(yī)大學(xué)航空航天醫(yī)學(xué)系航空航天生物動力學(xué)教研室，陜西 西安 710032)

長期航天飛行面臨的失重環(huán)境會誘發(fā)人體心血管功能減退、肌肉萎縮、骨質(zhì)流失等一系列不良生理效應(yīng)[1]。運動鍛煉雖然是當(dāng)前相對最為有效的對抗策略，但其所需時間較長、負荷較大，且對鍛煉器械的性能配置要求較高。有研究表明，小負荷抗阻鍛煉結(jié)合血流限制(blood flow restriction，BFR)訓(xùn)練即可達到有效的訓(xùn)練刺激，在有效提高肌肉力量的同時增加肌肉體積[2]。小負荷BFR訓(xùn)練誘導(dǎo)的肌肉質(zhì)量和力量增加與大負荷訓(xùn)練方案相當(dāng)，而且可以有效降低大強度高負荷訓(xùn)練伴隨的運動損傷風(fēng)險。ABE等[3]研究發(fā)現(xiàn)，基于BFR的小負荷慢跑或快走即可有效提升有氧代謝能力。航天醫(yī)學(xué)實驗中采用的下肢加壓套帶可對心血管系統(tǒng)施加一種類似重力的刺激，可一定程度減弱失重導(dǎo)致的體液頭向轉(zhuǎn)移[4]，其本質(zhì)也是BFR效應(yīng)。因此，BFR與運動鍛煉相結(jié)合的失重對抗策略或許可以同時在多方面獲益。

1 目前空間站基于運動鍛煉的失重對抗

1.1 空間站采用的運動鍛煉負荷不斷增加

國際空間站(International Space Station，ISS)和中國空間站(China Space Station，CSS)均配置了跑臺和自行車等鍛煉器械。ISS采用跑臺和自行車進行有氧鍛煉，同時采用升級版的抗阻鍛煉器(advanced resistance device，ARED)進行抗阻鍛煉[5]。CSS也采用了自主研發(fā)并通過“地星二號”實驗驗證的、以運動鍛煉為主的失重防護方案。但按計劃CSS前期暫未部署大型抗阻鍛煉設(shè)備，神舟十二號和十三號飛行乘組采用的均是以跑臺和自行車的有氧鍛煉為主，同時輔助彈力帶鍛煉的過渡性方案[6]。

ISS配置的ARED極其占用空間，且有較大的故障風(fēng)險。太多的運動鍛煉占用航天員大量時間，同時消耗大量物資補給。即便航天員每日進行兩個多小時的鍛煉，在返回時仍有不同程度的不良生理機能改變[4]。因此，ISS的鍛煉設(shè)備和方案一直在優(yōu)化升級。部分航天醫(yī)學(xué)專家認為高負荷的訓(xùn)練刺激才能有效防止失重性肌肉萎縮和骨質(zhì)流失，因此運動鍛煉時間不斷延長、負荷強度不斷增加。但高強度鍛煉伴隨更高的損傷風(fēng)險，運動損傷也是ISS航天員最常見的損傷來源[4,6-7]。

1.2 高負荷大強度訓(xùn)練作用機制

高負荷機械張力可觸發(fā)肌肉蛋白合成、骨礦物質(zhì)積累及肌腱剛度增加。施加于骨骼肌的機械力被機械傳感器轉(zhuǎn)換為細胞內(nèi)合成代謝信號，由雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路介導(dǎo)發(fā)揮作用。機械張力可直接刺激mTOR或通過mTOR作用于下游p70核糖體蛋白S6激酶，兩者的磷酸化均可增加骨骼肌細胞的蛋白質(zhì)合成[8]。此外，機械張力可激活機械敏感的黏附斑激酶，從而上調(diào)mTOR促進蛋白質(zhì)合成。但單獨肌肉張力并不能刺激肌肉生長，除了機械張力，拉伸、細胞腫脹、全身激素釋放、缺氧、肌肉損傷和活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生均可能參與肌細胞中的合成代謝信號的激活[9]。

施加于骨骼的較大強度機械刺激可導(dǎo)致骨基質(zhì)變形，從而產(chǎn)生剪切應(yīng)力。受剪切應(yīng)力負荷和血管內(nèi)壓的影響，骨髓內(nèi)壓發(fā)生改變從而激活合成代謝。骨形成的生物標(biāo)志物骨鈣素或骨特異性堿性磷酸酶在抗阻力鍛煉后顯著增加，高負荷訓(xùn)練后反應(yīng)更為強烈。由于骨細胞在機械刺激下會迅速脫敏，必須通過間歇性高負荷訓(xùn)練對骨細胞機械感受器進行重復(fù)刺激。ROCHEFORT等[10]研究認為，β-catenin信號通路是這一過程的重要調(diào)節(jié)因子，該通路使骨細胞將感知到的機械信號傳遞給骨表面的成骨細胞，完成骨基質(zhì)的合成、增殖和分化。ARAMPATZIS等[11]研究認為，施加于肌腱的機械張力激活機械應(yīng)力傳導(dǎo)途徑，刺激組織的合成代謝反應(yīng)。但施加的機械張力需要超過一定閾值才可以誘導(dǎo)肌肉和肌腱機械和形態(tài)性能的適應(yīng)性。

2 BFR訓(xùn)練提升運動能力的生物學(xué)機制

2.1 BFR訓(xùn)練的生物學(xué)基礎(chǔ)

2.1.1 酸性代謝物介導(dǎo)的合成活性增強 BFR訓(xùn)練產(chǎn)生的大量代謝副產(chǎn)物，可導(dǎo)致相關(guān)肌群內(nèi)環(huán)境pH值下降，酸性環(huán)境進而刺激傳入神經(jīng)感受器促使腦垂體釋放大量生長激素，其濃度增加幅度可能達到靜息時的數(shù)百倍[12]。生長激素的分泌可促使肝臟胰島素樣生長因子的大量釋放，生長激素和胰島素樣生長因子有助于促進肌纖維的合成。此外，作為滲透活性代謝物乳酸的積累促使體液從細胞外空間進入細胞內(nèi)，以平衡滲透梯度，進而導(dǎo)致肌肉纖維腫脹。由此產(chǎn)生的細胞內(nèi)壓力的改變，可被整合素介導(dǎo)的細胞理學(xué)信號感受器感知，從而激活mTOR和胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，通過該通路觸發(fā)肌肉蛋白的合成[13]。

2.1.2 反應(yīng)性充血介導(dǎo)的血管結(jié)構(gòu)功能重塑 有學(xué)者研究認為，在BFR訓(xùn)練超過1 h后血流量會增加兩倍，這種持久的剪切力刺激有可能是BFR訓(xùn)練后阻力血管擴張能力提高的原因之一[14]。BFR訓(xùn)練還可促使毛細血管增生，微血管通透濾過能力增強，肌纖維的充分灌注可有效促進肌肉生長[15]。因此，BFR導(dǎo)致的充血及其對毛細血管系統(tǒng)的影響可能是BFR訓(xùn)練誘導(dǎo)肌纖維肥厚的重要因素。

2.1.3 缺血缺氧誘導(dǎo)的蛋白合成增強 BFR造成的肌肉缺血、缺氧可導(dǎo)致一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)與熱休克蛋白(hot shock protein，HSP)活性增強。NOS可通過激活mTOR通路增強蛋白合成，同時通過干細胞生長因子激活衛(wèi)星細胞的分化融合促使肌纖維增粗[16]。HSP有助于蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運組裝，并在維持細胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，而HSP可抑制肌肉萎縮相關(guān)分子信號通路，并降低大負荷量活動可能誘發(fā)的肌肉蛋白降解。此外，BFR引起的缺血導(dǎo)致內(nèi)皮NOS和缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)上調(diào)，影響自分泌因子IGF-1和衛(wèi)星細胞的激活，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成增加。有研究認為，活性氧和糖原儲存增加或肌肉生長抑制素減少均是肌肉蛋白質(zhì)合成促進因素[17]。此外，在持續(xù)缺血再灌注后血液供應(yīng)恢復(fù)時，ROS的產(chǎn)生會增加，BFR相關(guān)的缺血-再灌注加劇了依賴于HIF-1α缺氧信號的級聯(lián)通路，從而進一步促進肌肉蛋白合成。

2.2 小負荷BFR訓(xùn)練的生理作用機制

通常中等強度有氧鍛煉的負荷多指60%～80%的最大攝氧量(maximal oxygen uptake，VO2max)，中等強度的抗阻鍛煉多指63%～75%的1次重復(fù)次數(shù)的最大負荷(1 repetition maximum，1RM)或12～25RM；而小負荷的有氧鍛煉多用30%左右或者20%～40%VO2max，小負荷的抗阻鍛煉多用50RM或30%的1RM[18]。

2.2.1 小負荷BFR訓(xùn)練對肌肉的影響 小負荷BFR訓(xùn)練中的機械負荷很低，代謝應(yīng)激是誘導(dǎo)肌肉產(chǎn)生適應(yīng)性改變的主要原因[13]。BFR訓(xùn)練導(dǎo)致的肌肉肥厚和力量增加與肌內(nèi)pH值的降低和無機磷酸鹽的積累關(guān)系密切。BFR訓(xùn)練時血流量減少導(dǎo)致氧供應(yīng)減少，進而誘發(fā)相關(guān)代謝應(yīng)激，促使有氧代謝受損和有氧慢肌纖維過早疲勞[19]。因此，骨骼肌在較低的外部負荷作用下，被迫提前招募快速收縮肌纖維以維持肌肉做功的輸出，從而進一步加劇了代謝產(chǎn)物的積累。累積的代謝副產(chǎn)物可通過Ⅲ型和Ⅳ型傳入神經(jīng)觸發(fā)α-運動神經(jīng)元的反射抑制，導(dǎo)致Ⅱ型運動單位補充動員的進一步增加。因此，肌纖維的募集快速動員是BFR觸發(fā)肥大的中心機制之一[19]。生長激素與代謝應(yīng)激密切相關(guān)，生長激素等合成激素的急性釋放在BFR介導(dǎo)的肌肉生長效應(yīng)中也發(fā)揮著重要作用。局部積累的代謝副產(chǎn)物可激活代謝受體，進而激活下丘腦-垂體軸，去甲腎上腺素等兒茶酚胺的急性釋放是運動誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)合成的重要因素之一[17,20]。

2.2.2 小負荷BFR訓(xùn)練對骨骼的影響 小負荷BFR訓(xùn)練對骨代謝、形成和再吸收均有積極影響。血管閉塞引起的骨髓內(nèi)壓力增加和間質(zhì)液體流動被認為是影響骨重塑的主要機制[21]。BFR訓(xùn)練后骨吸收標(biāo)志物Ⅰ型膠原C端肽(C-telopeptide of type I collagen，CTX)和Ⅰ型膠原N端肽降低，反映成骨細胞活性的血清骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，B-ALP)升高。KARABULUT等[22]研究了老年男性高強度抗阻鍛煉和低強度BFR訓(xùn)練后破骨和成骨活性標(biāo)志物，結(jié)果顯示B-ALP和B-ALP與CTX的比值在兩種訓(xùn)練后均有所改善。因此，小負荷BFR訓(xùn)練可產(chǎn)生類似高強度抗阻鍛煉的骨代謝效果。

2.2.3 小負荷BFR訓(xùn)練對肌腱的影響 低氧刺激可促進肌腱干細胞增殖，缺氧對骨肌腱連接的愈合至關(guān)重要，其中HIF-1α發(fā)揮關(guān)鍵作用[23]。MOHMARA等[24]研究了30%的1RM低強度腿-小腿抬高單獨或結(jié)合BFR對跟腱厚度的影響，發(fā)現(xiàn)兩種情況下的肌腱厚度在運動后即刻和24 h均無顯著差異。然而，這種急性反應(yīng)可能并不真實反映肌腱對長期BFR訓(xùn)練產(chǎn)生的適應(yīng)改變。KUBO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)12周、每周3 d的阻力訓(xùn)練僅高強度80%的1RM BFR訓(xùn)練提高了股外側(cè)肌肌腱腱膜復(fù)合體的剛度，20%的1RM低強度BFR則沒有。根據(jù)現(xiàn)有的文獻，如果需要肌腱的適應(yīng)性，高機械力似乎是不可缺少的。但這方面的數(shù)據(jù)相對較少，仍需進一步的實驗研究和探討。

2.2.4 小負荷BFR訓(xùn)練對有氧運動能力的影響 基于BFR的有氧耐力鍛煉通常結(jié)合步行、慢跑或自行車等小負荷的運動方式進行，多數(shù)觀點認為，有氧鍛煉不會提升肌肉力量和肌肉體積，甚至較大訓(xùn)練量的有氧鍛煉還會降低力量訓(xùn)練的效果。但有研究發(fā)現(xiàn)，基于BFR的20%～40%VO2max低強度有氧耐力鍛煉可以同時獲得肌肉力量和有氧代謝能力的提升；以20%VO2max的負荷進行為期3周、每周2次BFR的步行訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)，腿部力量的1RM增加了8%，大腿肌肉橫截面提升了約6%，而未結(jié)合BFR的單純步行鍛煉組未見明顯改變[2]。ABE等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與相同速度的正常步行相比，BFR時的身體代謝提高了約3%，心率增加了約30次/min；同樣，持續(xù)3周、每周進行3次、每次持續(xù)15 min，負荷為40%VO2max的BFR結(jié)合自行車鍛煉，發(fā)現(xiàn)大腿橫截面提升3.4%，膝關(guān)節(jié)力量提升7.7%，VO2max提升6.4%，而對照組在進行相同強度并持續(xù)40 min干預(yù)后，并沒有產(chǎn)生肌肉力量或有氧運動能力的改變。通常有氧運動鍛煉的強度維持在75%VO2max以改善有氧運動能力，而在結(jié)合BFR后，可通過更低強度與更短訓(xùn)練時間達到提升有氧運動能力的效果[27]。

3 航天飛行中BFR訓(xùn)練的風(fēng)險與獲益

3.1 基于BFR訓(xùn)練的失重對抗方案的優(yōu)勢

失重條件下流體靜壓梯度消失，血液頭向轉(zhuǎn)移，可導(dǎo)致胸內(nèi)壓和顱內(nèi)壓升高，從而誘發(fā)頸內(nèi)靜脈血流紊亂甚至逆流，進而增加局部血液凝固和血栓形成的風(fēng)險。BFR訓(xùn)練主要是將加壓袖帶固定于四肢近端，主要作用于四肢。BFR訓(xùn)練通過限制回心血流，促使更多的血液聚集在四肢，緩解體液的頭向轉(zhuǎn)移，從而一定程度地改善上半身回心血流增加造成的頭面部充血腫脹等不適感。有研究認為，BFR訓(xùn)練后纖維蛋白溶解活性增加，血栓發(fā)生率低于普通人群[28]。BFR對心血管系統(tǒng)的主要影響與回心靜脈血量減少有關(guān)，而失重環(huán)境對人體心血管系統(tǒng)構(gòu)成的最大影響是體液頭向分布、回心血流增加、心臟前負荷增加導(dǎo)致的心臟做功負荷不足及其誘發(fā)的心肌收縮力減退、心功能減弱等一系列連鎖效應(yīng)。因此，基于BFR的運動鍛煉或許可以有效對抗失重導(dǎo)致的心血管負荷降低、鍛煉不足導(dǎo)致的肌肉及心血管機能下調(diào)。

航天飛行中采用BFR通過減少失重導(dǎo)致的血液頭向轉(zhuǎn)移，還可能對抗下肢靜脈順應(yīng)性的改變，達到預(yù)防短期失重后立位耐力不良的效果[4]。模擬失重期間，采取下肢近端加壓套帶BFR可在一定程度上產(chǎn)生類似重力應(yīng)激的心血管及內(nèi)分泌生理效應(yīng)；基于BFR的低強度抗阻鍛煉即可產(chǎn)生明顯的運動刺激，且與下體負壓作用下的重力應(yīng)激反應(yīng)類似?；贐FR的小負荷抗阻鍛煉可極大程度降低大強度高負荷訓(xùn)練可能誘發(fā)的運動損傷風(fēng)險。在空間站或其他航天飛行器中使用這一鍛煉手段，可大幅度降低對于抗阻訓(xùn)練設(shè)備的最大阻力參數(shù)要求，從而有效減少運載負荷和航天器空間資源的占用。

3.2 航天飛行中采用BFR訓(xùn)練有待解決的問題

當(dāng)前BFR的袖帶壓力和寬度尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，較大強度的袖帶加壓有可能造成袖帶下軟組織挫傷、淤血，有報道稱其發(fā)生率約13.1%[20]。太空中若發(fā)生運動損傷可能造成一系列不良后果。個體化的加壓方案或許可以減少局部壓力過大誘發(fā)的潛在風(fēng)險，有研究認為動脈閉塞壓力的50%足以激發(fā)BFR介導(dǎo)的肌肉骨骼系統(tǒng)效應(yīng)并降低局部血流阻滯相關(guān)的副作用風(fēng)險[29]。因此，有必要通過測試了解航天員個體化的動脈閉塞壓力制定必要的個體化壓力標(biāo)準(zhǔn)。此外，鑒于失重環(huán)境中血壓的相應(yīng)改變，可能并不適宜在飛行前確定太空失重中訓(xùn)練所需的壓力[30]。因此，有必要開發(fā)可自動測量個體動脈閉合壓力并相應(yīng)地調(diào)整袖帶壓力的BFR訓(xùn)練設(shè)備。

3.3 航天飛行中采用BFR訓(xùn)練存在的潛在風(fēng)險及應(yīng)對

較長時間的血流完全閉塞有可能導(dǎo)致缺血性損傷，在4～6 h的閉塞后肌肉組織可能發(fā)生不可逆的損傷[31]，而通常采用50%血流阻斷壓力的BFR訓(xùn)練則可以有效降低受傷風(fēng)險。但仍有研究認為，BFR訓(xùn)練可增加肌肉疼痛感和肌膜通透性，甚至降低血管內(nèi)皮功能[32]。失重環(huán)境暴露可能導(dǎo)致人體觸覺輸入反饋下降、肌肉本體感覺減退、血管內(nèi)皮功能改變等一系列去重力應(yīng)激性適應(yīng)。基于BFR的加壓應(yīng)激或許可在一定程度上對抗失重導(dǎo)致的去應(yīng)力性適應(yīng)，其具體機制還需通過地基模擬失重和天基航天失重條件下的進一步實驗研究進行驗證。只有從生物學(xué)、醫(yī)學(xué)及運動科學(xué)等多層次多角度開展整合研究，才能充分揭示重力生理的作用機制，從而解決失重生理效應(yīng)的防護問題[33]。

4 結(jié)語

長期航天飛行必須面對的失重暴露對航天員身體機能提出了更為嚴峻的挑戰(zhàn)。運動鍛煉雖然是當(dāng)前最為有效的失重對抗防護措施，但仍不能完全有效地對抗所有不良生理效應(yīng)。當(dāng)前基于運動鍛煉的失重防護方案耗時過多、效率較低，而且對運動設(shè)備的性能配置要求較高。因此，有必要對現(xiàn)行運動鍛煉失重防護方案進行優(yōu)化，以盡可能小的設(shè)備和負荷獲得最大的訓(xùn)練效果。小負荷BFR訓(xùn)練可在降低高負荷大強度訓(xùn)練相關(guān)運動損傷風(fēng)險的基礎(chǔ)上，有效改善肌肉質(zhì)量和力量，同時增加骨密度。因此，小負荷BFR訓(xùn)練或許可作為當(dāng)前基于運動鍛煉的失重對抗防護手段的有力補充和輔助。但BFR訓(xùn)練的相關(guān)研究結(jié)果均來自于地面常規(guī)實驗，未來必須在地基模擬失重環(huán)境和天基航天失重環(huán)境中對其有效性進行進一步驗證。運動科學(xué)與航天醫(yī)學(xué)“體醫(yī)融合”的多層次多維度整合研究，有利于制定更為高效的失重防護方案，為中國空間站航天員長期駐留和未來深空探測提供更為有力的健康和安全保障。