郭蓉蓉，楊娟利，劉玲莉，吉兆華，遆新宇

(空軍軍醫(yī)大學：1西京醫(yī)院呼吸與危重癥科，2軍事預防醫(yī)學系軍隊防疫與流行病學教研室，陜西 西安 710032)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以慢性呼吸系統(tǒng)癥狀、結(jié)構(gòu)性肺異常、肺功能損害為特征的臨床綜合征[1]。目前全球COPD患者約有3.84億，2016年統(tǒng)計報告提示COPD在全球慢性病死亡率中排名第三[2]。據(jù)統(tǒng)計，中國和印度占世界所有COPD病例的50%以上[1,3]。吸煙仍是導致全球COPD的主要原因。在低收入國家，污染燃料或煙霧吸入占比較高，環(huán)境污染和二手煙接觸情況在近20年內(nèi)大幅增加，未來可能成為COPD發(fā)生的主要原因[2]，遺傳因素也發(fā)揮重要作用，COPD的發(fā)生呈家族聚集性[4]。

根據(jù)《COPD全球倡議指南》，按照第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占預計值百分比(FEV1%)可將COPD分為輕度(FEV1%≥80%)、中度(50%≤FEV1%<80%)、重度(30%≤FEV1%<50%)、極重度(FEV1%<30%)[5]4個等級，F(xiàn)EV1與COPD死亡率密切相關(guān)，是體質(zhì)量指數(shù)、氣流阻塞、呼吸困難和運動能力指數(shù)的組成部分之一[6]，因此不同的肺功能分級對患者的預后情況有重要的預測價值，有研究表明免疫功能指標和炎癥因子指標與肺功能分級相關(guān)[7-9]，這些研究大都基于實驗室檢測，有一定診斷價值，但對預防肺功能惡化的意義較小，近年來隨著環(huán)境污染加重、人們經(jīng)濟水平提高、生活方式快速變化及疾病防護意識加強，COPD發(fā)生的危險因素構(gòu)成也發(fā)生一定變化，與COPD相關(guān)的危險因素是否與其嚴重程度相關(guān)，目前研究報道較少。因此，為了更早發(fā)現(xiàn)高危人群和預防COPD患者肺功能惡化，我們采用病例對照研究方法，探討COPD發(fā)病和不同分級相關(guān)的危險因素，為預防COPD發(fā)生及肺功能的惡化提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究選取2020年12月至2021年10月在空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診確診的COPD患者168例作為病例組，納入標準：①根據(jù)《COPD全球倡儀指南》確診為COPD的患者；②年齡≥40歲；③有近1個月內(nèi)肺功能報告。排除標準：①有認知障礙，不能配合完成調(diào)查問卷；②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病(哮喘除外)。采取頻數(shù)匹配選取154例患者作為對照組，納入標準：①年齡≥40歲；②同期到呼吸科門診檢查肺功能擬行外科手術(shù)的患者；③肺功能正常。排除標準：合并呼吸系統(tǒng)疾病。本研究通過空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院倫理委員會倫理審查批準(許可證號：KY20212201-C-1)。所有調(diào)查者均簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 問卷調(diào)查 采用問卷調(diào)查方式，詢問調(diào)查由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的調(diào)查員以面對面詢問的方式完成。調(diào)查內(nèi)容主要包括：研究對象一般資料、危險因素暴露史、COPD治療情況、COPD評估測試(COPD Assessment Test，CAT)評分以及改良版英國醫(yī)學研究會呼吸困難量表(modified Medical Research Council dyspnea scale，mMRC)評分。其中職業(yè)粉塵接觸史定義為：既往從事采礦、采石、鑄造、谷塵、油漆、化工和其他職業(yè)超過1年[10]。長期使用的家庭燃料類型定義為：在COPD確診前20年中使用時間最長的燃料，包括污染燃料和清潔燃料。污染燃料指在烹飪、取暖等家庭活動中由于低效燃燒造成家庭空氣污染的家庭能源，包括生物燃料(木頭、動物糞便、木炭、柴草、農(nóng)作物廢料)、煤和煤油；清潔燃料指電、石油氣、天然氣、沼氣、太陽能和乙醇[11]。本研究的參與者使用的家庭污染燃料主要為煤炭、柴草，清潔燃料主要為電和天然氣。距離公路的距離是指家庭居住點或者戶外活動點距離最近繁華馬路的直線距離，繁華馬路定義為每日有10 000輛以上的機動車經(jīng)過的馬路[12]。

1.2.2 肺功能檢測 所有參與者均接受肺功能檢查，主要包括基礎肺功能測試、支氣管舒張實驗兩部分，測量指標主要包括FEV1、用力肺活量等。參與者完成基礎肺功能測試后，進行支氣管舒張實驗。肺功能檢查采用德國JAEGER自動肺功能儀，肺功能測試采用深吸氣法流速容量測試，由醫(yī)生統(tǒng)一操作，支氣管舒張劑使用硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑(萬托林，葛蘭素史克公司)，用量為200 μg/(次·人)。

1.2.3 胸部CT檢查 研究對象于影像科完成胸部CT檢查，由影像科醫(yī)生出具診斷報告，呼吸科醫(yī)生再次閱片，如結(jié)果不一致由研究組指定的呼吸系統(tǒng)影像學專家閱片確認。

1.2.4 質(zhì)量控制 經(jīng)由統(tǒng)一培訓的調(diào)查員，對所有參與者面訪調(diào)查，調(diào)查結(jié)束后，調(diào)查員對問卷進行審核，發(fā)現(xiàn)問題及時予以糾正并剔除不合格問卷。

1.2.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS23.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計學分析。采用χ2檢驗對病例組和對照組一般人口學特征進行均衡性檢驗。采用二元logistic回歸分析模型分析危險因素與COPD的關(guān)系，計算OR及其95%CI。采用Kruskal-WallisH非參數(shù)秩和檢驗分析肺功能不同分級、mMRC及CAT評分相關(guān)危險因素的平均秩與P值。采用Mantel-Haenszelχ2檢驗檢測mMRC、CAT與疾病加重次數(shù)和肺功能分級的相關(guān)性。上述方法均為雙側(cè)檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

病例組和對照組均衡性檢驗，性別、年齡、文化程度均衡可比(P>0.05)，BMI差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 病例組和對照組的一般特征 [n(%)]

2.2 COPD影響因素的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：BMI>24 kg/m2、吸煙史、14歲前長期與吸煙者同住、居住于磚瓦平房或窯洞、長期使用煤炭/柴草作為燃料、工作接觸有害氣體和粉塵、有害氣體和粉塵接觸時間>20年及父母呼吸道有慢性病史均與COPD發(fā)病風險呈正相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示：COPD發(fā)病風險與有吸煙史、使用時間最長的燃料類型是煤炭/柴草、工作中接觸粉塵、父母有呼吸道慢性病史呈正相關(guān)。吸煙者與不吸煙者相比風險增加(OR=2.154，95%CI：1.160～3.998，P<0.05)。長期使用煤炭/柴草燃料與使用天然氣/電磁爐相比風險增加(OR=2.560，95%CI：1.060～6.185，P<0.05)。工作接觸粉塵與未接觸粉塵相比風險增加(OR=2.388，95%CI：1.204～4.738，P<0.05)。父母有呼吸道慢性病史與無慢性病史相比風險增加(OR=5.488，95%CI：2.634～11.430，P<0.01，表2)。

表2 COPD影響因素的單因素和多因素logistic回歸分析

2.3 與肺功能分級相關(guān)的因素

病例組共入組168人，5人因肺功能報告不全剔除，其余163人按照FEV1%分為輕度、中度、重度、極重度組，各組病例數(shù)分別為40(24.5%)，59(36.2%)、34(20.9%)、30(18.4%)。為明確與肺功能損傷相關(guān)的因素，行Kruskal-WallisH檢驗，結(jié)果顯示BMI、最初開始吸煙年齡、出現(xiàn)癥狀時間、過去使用吸入性藥物及合并哮喘與COPD嚴重程度相關(guān)。隨后使用Bonferroni法進行兩兩組間比較(圖1)，發(fā)現(xiàn)輕度組和重度組在是否合并哮喘差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；輕度組和重度組、極重度組，中度組和重度組、極重度組出現(xiàn)癥狀的時間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)；輕度組和重度組最初開始吸煙的年齡差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；輕度組與重度組、極重度組的BMI差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)；輕度組與中度組、重度組、極重度組在過去是否使用吸入性藥物上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)。

圖1 不同肺功能分組相關(guān)因素的Kruskal-Wallis H檢驗(aP<0.05， bP<0.01)

2.4 與mMRC相關(guān)的因素

mMRC是根據(jù)患者呼吸困難的程度由輕到重分為0～4級。為明確與mMRC相關(guān)的因素，行Kruskal-WallisH檢驗，結(jié)果顯示目前使用的燃料類型和是否吸氧與mMRC分級相關(guān)，采用Bonferroni法行組間兩兩比較提示，mMRC的0級和2級在目前使用燃料類型上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；0級和3級，1級和3級，2級和3級之間在是否長期吸氧治療上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01，圖2)。

mMRC：改良版英國醫(yī)學研究會呼吸困難量表。 aP<0.05，bP<0.01。

2.5 與CAT相關(guān)的因素

根據(jù)患者的CAT評分，分為3組：A組(<15分)、B組(15～25分)、C組(>25分)。為明確與CAT相關(guān)的危險因素，行Kruskal-WallisH檢驗，結(jié)果顯示，與CAT相關(guān)的危險因素為：確診前居住時間最長的房屋類型、確診前使用時間最長的燃料類型、目前使用的燃料類型，采用Bonferroni法行兩兩組間比較提示(圖3)，A組和C組、B組和C組在居住時間最長的房屋類型之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組和C組、B組和C組在確診前使用時間最長的燃料類型之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，P<0.01)；A組和C組、B組和C組在目前使用的燃料類型上差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.6 mMRC和CAT與過去一年加重次數(shù)及肺功能分級的相關(guān)性

為明確mMRC和CAT與過去一年COPD加重次數(shù)及肺功能分級的相關(guān)性，行Mantel-Haenszelχ2檢驗，結(jié)果提示：mMRC與過去一年加重次數(shù)、肺功能分級存在正相關(guān)關(guān)系，r值分別為0.265、0.213，CAT與過去一年加重次數(shù)、肺功能分級存在正相關(guān)關(guān)系，r值分別為0.325、0.184。

A組：CAT評分<15分；B組：15≤CAT評分≤25分；C組：CAT評分>25分。CAT：COPD評估測試。 aP<0.05， bP<0.01。

3 討論

吸煙是公認的COPD最主要危險因素之一，煙草煙霧中至少有20種已知的致癌物質(zhì)[13]，長期暴露于吸煙環(huán)境會激活活性氧，導致炎癥、氧化應激和細胞凋亡，造成肺泡間隙增大和肺氣腫發(fā)生[14]。本研究中吸煙者的患病風險為不吸煙者的2.154倍(OR=2.154，95%CI：1.160～3.998)，與既往研究一致[15]。戒煙、控煙依舊是全社會需要重視的問題。全世界約一半人口持續(xù)暴露在污染燃料煙霧環(huán)境中，尤其是發(fā)展中國家的偏遠地區(qū)，烹飪時各種污染燃料的煙霧暴露使女性患COPD的概率增加[16]。本研究結(jié)果顯示長期以煤炭、柴草為燃料，COPD發(fā)病風險是使用天然氣/電的2.560倍(OR=2.560，95%CI：1.060～6.185)，與現(xiàn)有文獻報道一致[15,17]，污染燃料的煙霧排放可同時造成空氣污染，增加空氣中PM2.5[18]，由此可見，大力提倡使用清潔燃料烹飪、取暖可預防經(jīng)濟條件落后地區(qū)COPD的發(fā)生。工作中接觸有害粉塵者COPD發(fā)病風險為未接觸者的2.388倍(OR=2.388，95%CI：1.204～4.738)，我國人群職業(yè)粉塵煙霧總暴露率為20.5%，約23.6%的COPD患者(男性24.2%，女性22.6%)有職業(yè)粉塵煙霧暴露[10]，職業(yè)粉塵接觸和吸煙?；旌洗嬖冢S著人口戒煙意識提高，職業(yè)粉塵對COPD的影響逐漸凸顯，對職業(yè)粉塵的防護教育普及也應開始重視[19]。本研究結(jié)果提示父母有呼吸道慢性病者發(fā)生COPD的風險是父母無該疾病患者的5.488倍(OR=5.488，95%CI：2.634～11.430)，關(guān)于COPD的遺傳易感性逐漸成為研究者關(guān)注的重點，它是由基因和蛋白質(zhì)組成的生物網(wǎng)絡共同發(fā)揮作用[4]。因此，對于直系親屬中有呼吸道慢性疾病者，應當有更強的戒煙決心和職業(yè)粉塵接觸防護意識，出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀及時行肺功能檢查。

本研究進一步探索了與COPD嚴重程度相關(guān)的危險因素，結(jié)果提示輕度組與重度組患者最初開始吸煙年齡有差別，其余組之間無差異。這表示較晚吸煙可防止輕度患者的肺功能繼續(xù)損傷，而當肺功能惡化到達中、重度時，這些因素對肺功能的影響減弱。輕、中度組與重度組、極重度組出現(xiàn)COPD癥狀的時間有差異，這意味著出現(xiàn)癥狀及時規(guī)范治療可預防輕、中度患者的肺功能繼續(xù)下降，也充分說明早期行肺功能篩查的重要性。合并哮喘的COPD患者的呼吸道癥狀重，病情惡化和住院的風險增加[20]，本研究結(jié)果提示輕、重度組是否合并哮喘有差異，提示合并哮喘會加劇肺功能的惡化。既往研究提示低BMI與COPD的發(fā)病風險相關(guān)[13]，本研究發(fā)現(xiàn)重度組和極重度組與輕度組的BMI有差異，因此，在COPD的治療過程中注意改善患者營養(yǎng)狀態(tài)。對患者mMRC和CAT評分的危險因素研究發(fā)現(xiàn)，吸氧、燃料類型和居住環(huán)境與患者生活質(zhì)量和癥狀相關(guān)，因此改善居住環(huán)境，使用清潔燃料對COPD患者生活質(zhì)量的提高有重要意義。最后，本研究提示mMRC和CAT分別與過去一年加重次數(shù)、肺功能分級存在正相關(guān)關(guān)系，由此可見在臨床工作中對于依從性較差和不能配合肺功能檢查的患者，可根據(jù)其癥狀和生活質(zhì)量評分估測肺功能的變化，并指導治療。

綜上，吸煙、長期以煤炭和柴草為家庭燃料、既往工作中接觸粉塵、父母呼吸道慢性病史是COPD的主要影響因素，最初開始吸煙年齡、出現(xiàn)COPD癥狀的時間、BMI以及是否合并哮喘與COPD的嚴重程度相關(guān)，吸氧、使用的燃料類型和居住環(huán)境影響患者的生活質(zhì)量和癥狀。戒煙仍舊是未來需要關(guān)注的重點問題，醫(yī)務人員應將戒煙干預與臨床工作結(jié)合，使吸煙者在就診時獲得有效的戒煙幫助。在此基礎上提示患者做好特殊工作環(huán)境中的防護工作，大力提倡使用家庭清潔燃料，做好COPD的宣傳教育，出現(xiàn)癥狀及時治療，改善COPD患者的營養(yǎng)狀態(tài)，以減少COPD的發(fā)生或加重。