王俊杰， 陳 誠(chéng)， 吳涯昆

1 遵義醫(yī)科大學(xué) 研究生院， 貴州 遵義 563000； 2 遂寧市中心醫(yī)院 肝膽外科， 四川 遂寧 629000

黏液表皮樣癌是唾液腺最常見(jiàn)的惡性腫瘤。一項(xiàng)關(guān)于黏液表皮樣癌的文獻(xiàn)回顧分析[1]發(fā)現(xiàn)，在8525例原發(fā)性黏液表皮樣癌患者中，來(lái)源于腮腺4843例(56.8%)，硬腭1536例(18.0%)，其他部位占25.2%，包括食道、肛管、乳房皮膚、淚囊、胸腺、甲狀腺、肺或子宮頸[2-3]。原發(fā)性肝黏液表皮樣癌極其罕見(jiàn)，目前文獻(xiàn)報(bào)道的原發(fā)性肝黏液表皮樣癌共18例[2,4-12]，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道，其發(fā)病機(jī)制及起源目前尚不明確，臨床診斷較困難，易誤診誤治。近期本院收治1例原發(fā)性肝黏液表皮樣癌的病例，現(xiàn)就其發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀、影像學(xué)特點(diǎn)、病理學(xué)特點(diǎn)及治療方式進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，希望通過(guò)其診治經(jīng)過(guò)及轉(zhuǎn)歸為原發(fā)性肝黏液表皮樣癌的診療提供借鑒。

1 病例資料

患者女性，47歲，因“右上腹疼痛20天”入院。18年前因膽囊結(jié)石及肝內(nèi)膽管結(jié)石于本院行開(kāi)腹肝左葉部分切除術(shù)及膽囊切除術(shù)，7年前再次因右肝內(nèi)膽管結(jié)石及膽總管結(jié)石于本院行膽總管切開(kāi)取石及膽道探查術(shù)。查體：皮膚鞏膜未見(jiàn)黃染，腹部平坦，肋緣下及劍突下未捫及肝臟，腹部無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，移動(dòng)性濁音陰性。腫瘤標(biāo)志物：AFP及CEA均在正常范圍內(nèi)，CA19-9>1000 U/mL，CA12～5 238.8 U/mL；肝功能：ALT 37 U/L，AST 25.0 U/L，總膽紅素及直接、間接膽紅素均在正常范圍內(nèi)；血常規(guī)無(wú)明顯異常；無(wú)HBV、HCV感染。上腹部磁共振平掃+增強(qiáng)提示：肝臟形態(tài)不規(guī)則，肝左葉體積縮?。桓蝺?nèi)膽管擴(kuò)張，其內(nèi)多發(fā)T1WI高信號(hào)(圖1a)，T2WI低信號(hào)結(jié)節(jié)影，考慮結(jié)石，肝外膽管稍擴(kuò)張；肝右后葉見(jiàn)約4.1 cm×6.7 cm的T1WI稍低信號(hào)為主團(tuán)塊(圖1a)，增強(qiáng)掃描病灶呈不均勻強(qiáng)化，中心可見(jiàn)壞死灶(圖1b、c)；肝臟右下方見(jiàn)局限性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)影，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)包膜及分葉樣強(qiáng)化改變，與肝臟團(tuán)塊緊密相連，界限不清，囊腫內(nèi)可見(jiàn)實(shí)性組織與肝臟團(tuán)塊相連(圖1d～f)。

結(jié)合患者病史及輔助檢查，初步診斷肝右后葉占位性病變伴肝周積液，合并肝內(nèi)膽管結(jié)石，予以患者彩超引導(dǎo)下肝周積液穿刺引流，并行肝右后葉穿刺活檢。活檢病理示：肝右后葉病灶穿刺組織查見(jiàn)腺癌。免疫組化示腫瘤細(xì)胞：CK7(+)、CK19(+)、CK20(-)、CDX2(-)、Villin(+)、SATB2(-)、MUC5AC(部分+)、HepPar1(-)、MLH1(+)、PMS2(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、p53(強(qiáng)+，錯(cuò)義突變型)。考慮肝右后葉膽管癌可能性較大，排除手術(shù)禁忌證后予以右肝部分切除術(shù)及膽道探查術(shù)。術(shù)中見(jiàn)腹腔無(wú)明顯腹水，肝周廣泛粘連，膽囊及左肝缺失，膽總管稍粗，直徑約1.2 cm，右肝內(nèi)膽管多發(fā)結(jié)石，右肝后葉可見(jiàn)大小約7 cm×8 cm×7 cm實(shí)性病灶，質(zhì)地稍硬，剖面呈不規(guī)則形狀，色灰白，與周?chē)M織無(wú)明顯間隙，可見(jiàn)衛(wèi)星病灶。術(shù)后病理示：肝右后葉癌，癌腫大小為7 cm×5.5 cm×4 cm， 累及肝被膜，可見(jiàn)脈管侵犯；周?chē)谓M織未見(jiàn)肝硬化改變；手術(shù)切緣組織中未見(jiàn)癌。顯微鏡下可見(jiàn)角化不明顯的上皮細(xì)胞及中間細(xì)胞，免疫組化示：P63(+)(圖2a)；并可見(jiàn)大量黏液分泌細(xì)胞，CK7及CK19(+)(圖2b、c)；HE染色可見(jiàn)胞漿內(nèi)及胞漿外黏液成分(圖2d、e)；腫瘤特殊染色(PAS)陽(yáng)性(圖2f)，考慮診斷原發(fā)性肝黏液表皮樣癌。

注: a，P63陽(yáng)性(免疫組化，×100); b，CK7陽(yáng)性(免疫組化，×100);c，CK19陽(yáng)性(免疫組化，×100); d、e，胞漿內(nèi)及胞漿外黏液成分(HE染色，d：×100；e：×200); f，PAS陽(yáng)性(免疫組化，×100)。

患者術(shù)后第2天出現(xiàn)發(fā)熱伴白細(xì)胞升高(44.1×109/L)，中性粒細(xì)胞比率96.8%，胸部CT示胸腔大量積液，遂予以彩超引導(dǎo)下右側(cè)胸腔穿刺置管引流術(shù)，同時(shí)予以抗感染對(duì)癥，患者康復(fù)后出院。術(shù)后40天患者因胸悶氣促返院治療，胸部CT示大量胸腔積液，右側(cè)為主，予以胸腔穿刺引流及抗感染治療后癥狀緩解出院。術(shù)后2個(gè)月因咳嗽、氣促再次返院住院治療，胸部CT示雙側(cè)胸腔積液，左側(cè)較多，雙下肺部分膨脹不全，左側(cè)為甚(圖3a)，雙肺多發(fā)滲出(圖3b)，考慮炎癥；腹部增強(qiáng)CT示原術(shù)區(qū)少許環(huán)形強(qiáng)化結(jié)節(jié)影(圖3c)，腹腔脂肪間隙、系膜筋膜腹膜腫脹，局部脂肪間隙新增不規(guī)則條索狀影，考慮腫瘤復(fù)發(fā)及腹腔內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，再次予以胸腔穿刺引流及抗感染治療，患者肺部癥狀改善不明顯并出現(xiàn)呼吸衰竭，患者家屬拒絕繼續(xù)住院治療，自動(dòng)出院2天后死亡。

注: a，左側(cè)胸腔中-大量積液(箭頭); b，雙肺多發(fā)炎性灶(箭頭)；c，原術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)灶(箭頭)。

2 討論

原發(fā)性肝黏液表皮樣癌是一種極其罕見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，迄今為止文獻(xiàn)所報(bào)道的原發(fā)性肝黏液表皮樣癌僅18例， 其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，部分學(xué)者提出其可能起源于末端膽管，并伴有鱗狀上皮化生[3,6,10]，一些學(xué)者也提出可能起源于先天性囊腫，主要依據(jù)是腫瘤位于多個(gè)漿液-黏液性囊腫附近，與膽道系統(tǒng)無(wú)連接，囊腫內(nèi)沒(méi)有膽汁[7,9]。

肝黏液表皮樣癌臨床癥狀無(wú)特異性，現(xiàn)有文獻(xiàn)[2,4-12]報(bào)道中多數(shù)患者是因腹痛(10例，55.6%)或者黃疸(4例，22.2%)就診。實(shí)驗(yàn)室檢查如肝腎功能及腫瘤標(biāo)志物無(wú)特異性，在完善腫瘤標(biāo)志物患者中，多數(shù)患者AFP均在正常范圍內(nèi)，2例患者AFP稍高，其中1例AFP為12.5 ng/mL，術(shù)前診斷為肝細(xì)胞癌，另1例AFP為20 ng/mL，術(shù)前診斷不明性質(zhì)占位；4例患者CA19-9升高，其中1例患者術(shù)前診斷為肝膿腫，其余3例患者均診斷為膽管細(xì)胞癌，這符合對(duì)于肝臟占位性病變合并CA19-9升高的常規(guī)診斷思維，但是對(duì)于影像學(xué)表現(xiàn)不典型的肝占位性病變，在排除相關(guān)禁忌證后可予以患者肝臟占位性病變穿刺活檢明確病變性質(zhì)。

黏液表皮樣癌的診斷基于病理檢查發(fā)現(xiàn)病變組織存在不同比例混合的上皮細(xì)胞、黏液分泌細(xì)胞及中間細(xì)胞[13-14]，免疫組化檢查CK5/6、CK7、P63、CA125呈陽(yáng)性[15-16]，腫瘤特殊染色AB/PAS陽(yáng)性可協(xié)助診斷[17]。本例患者術(shù)前穿刺活檢鏡下圖像與腺癌十分相似，大多為中間細(xì)胞，黏液細(xì)胞較少、上皮細(xì)胞不典型，穿刺組織破碎，且原發(fā)性肝黏液表皮樣癌罕見(jiàn)，術(shù)前誤診為膽管癌。術(shù)后活檢鏡下可見(jiàn)角化不明顯的上皮細(xì)胞及中間細(xì)胞，加做PAS染色及P63免疫組化檢查，結(jié)果陽(yáng)性，遂修正診斷為原發(fā)性肝黏液表皮樣癌。再次查看術(shù)前病理切片，發(fā)現(xiàn)顯微鏡下可見(jiàn)角化不明顯的上皮細(xì)胞、黏液分泌細(xì)胞及胞漿外黏液，若術(shù)前行P63染色及PAS染色，可能觀察到上皮細(xì)胞、中間細(xì)胞、黏液分泌細(xì)胞及所分泌的黏液。

肝黏液表皮樣癌的影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，部分病例報(bào)告腫瘤合并肝囊腫[4,7,9]，腫瘤中心常壞死，邊緣呈不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化[9-12]，再次分析術(shù)前磁共振結(jié)果，發(fā)現(xiàn)肝周積液是感染性積液可能性較小，結(jié)合既往文獻(xiàn)[7,9]報(bào)道，考慮肝黏液表皮樣癌合并肝囊腫。雖然沒(méi)有直接證據(jù)表明肝臟黏液表皮樣癌起源于肝囊腫的上皮，但是肝臟右下方囊腫與肝臟團(tuán)塊緊密相連，界限不清，且囊腫內(nèi)可見(jiàn)實(shí)性組織與肝臟團(tuán)塊相連，推測(cè)肝黏液表皮樣癌與囊腫組織密切相關(guān)。

一般情況下，黏液表皮樣癌是一種生長(zhǎng)緩慢的腫瘤，其預(yù)后優(yōu)于普通惡性腫瘤[18]，但是原發(fā)性肝黏液表皮樣癌惡性程度較高、預(yù)后極差，多數(shù)患者術(shù)后在較短時(shí)間內(nèi)死于并發(fā)癥及腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[2]。治療方面，外科手術(shù)是黏液表皮樣癌的主要治療方案[19-20]，放療、化療有一定的效果。近年來(lái)，分子靶向及免疫治療成為黏液表皮樣癌的研究熱點(diǎn)[21-24]。但現(xiàn)有報(bào)道[6,11]表明，化療對(duì)于肝黏液表皮樣癌的預(yù)后無(wú)明顯改善，目前對(duì)于肝黏液表皮樣癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。最新報(bào)道1例原發(fā)性肝黏液表皮樣癌合并CRTC1-MAML2融合的患者行手術(shù)治療聯(lián)合放、化療，術(shù)后隨訪10年仍存活，對(duì)原發(fā)性肝黏液表皮樣癌的治療提供了新思路[12]。

綜上，原發(fā)性肝臟黏液表皮樣癌是一種極其罕見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，因其特殊的發(fā)病部位及病理學(xué)特征，穿刺活檢及免疫組化有助于其準(zhǔn)確診斷。肝黏液表皮樣癌與肝囊腫密切相關(guān)，但其病因和發(fā)病機(jī)制、與肝囊腫的相互作用等尚需進(jìn)一步研究。對(duì)于肝臟不典型占位性病變合并肝囊腫，應(yīng)注意原發(fā)性肝黏液表皮樣癌的可能性。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王俊杰負(fù)責(zé)撰寫(xiě)初稿；陳誠(chéng)負(fù)責(zé)圖片加工；吳涯昆負(fù)責(zé)修改并最終定稿。