馬曉艷， 陳 云， 劉嘉城， 李 婕， 吳 超

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院， 南京 210008； 2 南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床學(xué)院， 南京 210008； 3 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 感染疾病科， 南京 210008

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式的改變，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率迅速增長(zhǎng)，在我國(guó)其患病率約為30%[1]。同時(shí)，NAFLD合并CHB患者的數(shù)量也明顯上升，高達(dá)32.8%[2]。病理學(xué)診斷NAFLD的最低標(biāo)準(zhǔn)為5%脂肪變性，1%～4%的脂肪變性被認(rèn)為是極輕度或偏低的脂肪變性[3]。多項(xiàng)研究分析了CHB合并NAFLD的危險(xiǎn)因素，而CHB合并極輕脂肪變性的研究則較少。既往研究[4]表明，約有1/4的CHB患者合并極輕肝臟脂肪變性，此類(lèi)患者中大多數(shù)將進(jìn)展至NAFLD。分析該類(lèi)患者臨床特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素，有助于疾病的早期識(shí)別及干預(yù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2018年7月—2022年3月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院感染疾病科行肝穿刺活檢的CHB患者179例，依據(jù)組織病理學(xué)脂肪變性程度分為無(wú)脂肪變性組(n=98)、極輕脂肪變性組(n=81)。無(wú)脂肪變性定義為肝組織病理學(xué)未見(jiàn)脂肪變性，極輕脂肪變性定義為存在1%～4%的脂肪變性。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)HBsAg陽(yáng)性大于6個(gè)月；(2)未行抗病毒治療；(3)脂肪變性程度<5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝組織病理學(xué)脂肪變性程度≥5%；(2)合并HCV、HIV、HDV、EBV、CMV等；(3)已接受抗病毒治療；(4)合并其他肝臟疾病(如肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病、藥物性肝病、酒精性肝病、HCC等)；(5)服用引起肝臟脂肪變性的藥物(主要是皮質(zhì)類(lèi)固醇、他莫昔芬和甲氨蝶呤等)；(6)服用降脂類(lèi)藥物和降尿酸藥物；(7)飲酒史(男性酒精攝入量>20 g/d，女性>10 g/d)。

1.2 研究方法

1.2.1 基本信息及臨床資料 收集患者年齡、性別、飲酒史、疾病史、用藥史等。人體測(cè)量包括身高、體質(zhì)量、BMI。臨床數(shù)據(jù)包括生化學(xué)、乙型肝炎五項(xiàng)定量、HBV DNA、血常規(guī)和肝臟脂肪受控衰減參數(shù)(CAP)。臨床數(shù)據(jù)檢查時(shí)間在肝穿刺活檢前不超過(guò)2周。

1.2.2 肝組織病理學(xué)檢查 肝活檢在經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下進(jìn)行。脂肪變性分級(jí)參照NASH-CRN評(píng)估方案[3]。肝臟炎癥和纖維化病理診斷采用Scheuer評(píng)分系統(tǒng)[5]。顯著炎癥分級(jí)定義為≥G2，顯著纖維化分級(jí)定義為≥S2。

2 結(jié)果

2.1 無(wú)脂肪變性組與極輕脂肪變性組的基線特征 極輕脂肪變性組男性及顯著纖維化比例、BMI、尿酸(UA)、TG、CAP、ALT、AST、GGT水平高于無(wú)脂肪變性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。兩組炎癥及纖維化等級(jí)分布見(jiàn)圖1。

注：a，炎癥等級(jí)；b，纖維化等級(jí)。

表1 CHB患者的臨床及病理特征

2.2 正常體質(zhì)量組與超重組的基線特征分析 依據(jù)BMI將CHB患者分為體質(zhì)量過(guò)低組(BMI<18.5 kg/m2)、正常體質(zhì)量組(18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2)與超重組(BMI≥24 kg/m2)。隨著B(niǎo)MI升高，極輕脂肪變性比例逐漸增加，分別為0、38.4%、66.7%，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。不同BMI水平極輕脂肪變性分布情況見(jiàn)圖2。正常體質(zhì)量組，極輕脂肪變性患者UA、HBV DNA高于無(wú)脂肪變性患者(P值均<0.05)。超重組，極輕脂肪變性者PLT低，顯著纖維化比例高(P值均<0.05)(表2)。

圖2 不同BMI水平極輕脂肪變性的分布

表2 不同 BMI分組的基線特征

正常體質(zhì)量組，UA四分位間距水平分別為Q1(<259.25 μmol/L)、Q2(259.25～301 μmol/L)、Q3(301～350 μmol/L)、Q4(≥350 μmol/L)。隨著UA水平的升高，極輕脂肪變性的比例逐漸升高，分別為21.4%、28.0%、44.8%、56.7%，4組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)，Q1與Q4比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)(圖3)。

圖3 BMI正常組不同UA水平的患者極輕脂肪變性分布

2.3 UA與肝組織學(xué)特征相關(guān)性分析 在不同組別的CHB合并極輕脂肪變性患者中，UA與炎癥及纖維化分級(jí)均無(wú)顯著相關(guān)性(P值均>0.05)(表3)。

表3 UA與肝組織學(xué)特征相關(guān)性分析

2.4 CHB合并極輕脂肪變性的危險(xiǎn)因素 多因素Logistic分析結(jié)果顯示，BMI和UA為CHB合并極輕脂肪變性的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表4)。在正常體質(zhì)量組，多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，CHB合并極輕脂肪變性的危險(xiǎn)因素為UA(OR=1.007，95%CI：1.001～1.013，P=0.022)(表5)。

表4 CHB合并極輕脂肪變性危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

表5 正常體質(zhì)量組CHB合并極輕脂肪變性危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

3 討論

隨著對(duì)CHB合并NAFLD的深入研究，發(fā)現(xiàn)該類(lèi)患者與單純CHB相比，在代謝及病毒因素方面存在較多差異。但極輕脂肪變性未達(dá)到NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故研究較少。依照疾病發(fā)展的規(guī)律，該部分患者可認(rèn)為是CHB合并NAFLD的前期病變，探討該部分患者臨床特征及危險(xiǎn)因素，對(duì)CHB合并NAFLD的預(yù)防具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，CHB合并極輕脂肪變性組中，男性比例明顯升高，可能與男性較易合并代謝危險(xiǎn)因素相關(guān)。顯著纖維化比例亦明顯升高，一方面，與該組患者男性比例、肝酶水平、HBeAg陽(yáng)性比例及HBV DNA載量較高相關(guān)，與既往的研究結(jié)果一致[6-8]；另一方面，隨著對(duì)代謝因素的重視，很多研究認(rèn)為BMI增加(如肥胖、超重等)在促進(jìn)肝纖維進(jìn)展[9-11]/抑制肝纖維化減輕[12]中發(fā)揮重要的作用，BMI的增加對(duì)肝臟疾病的進(jìn)展有促進(jìn)作用。這一現(xiàn)象在超重組中更加明顯，但本研究結(jié)果顯示，極輕脂肪變性可能對(duì)CHB患者肝纖維化也產(chǎn)生影響，需要進(jìn)一步的大樣本臨床研究來(lái)證實(shí)。

CAP可以對(duì)肝臟脂肪含量進(jìn)行定量評(píng)估，是目前臨床應(yīng)用較廣泛的無(wú)創(chuàng)檢查。但極輕脂肪變性病變程度輕微，超聲檢查及肝臟彈性檢測(cè)技術(shù)暫無(wú)法對(duì)其進(jìn)行評(píng)估及診斷，臨床上很難診斷極輕脂肪變性。筆者對(duì)CHB合并極輕脂肪變性的CAP進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)該類(lèi)患者的CAP較無(wú)脂肪變性的高，更接近于輕度脂肪肝cut-off值，提示CAP在一定程度上可以反映極輕肝臟脂肪變性的存在與否。在正常體質(zhì)量組和超重組也觀察到CAP增高的趨勢(shì)。但因樣本量較小，且存在缺失數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量以確定其臨床參考價(jià)值。

本研究對(duì)極輕脂肪變性危險(xiǎn)因素的分析結(jié)果顯示，BMI、UA為CHB合并極輕脂肪變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而與HBV DNA載量、HBsAg水平無(wú)關(guān)，這與既往CHB合并NAFLD危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果相一致[13-17]。提示肝臟脂肪變性與代謝因素相關(guān)，而與病毒因素關(guān)系不大。既往有研究結(jié)果認(rèn)為正常范圍內(nèi)的UA升高也增加NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)[18]，增加的UA水平與NAFLD獨(dú)立相關(guān)[19]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[20]認(rèn)為UA水平與NAFLD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈獨(dú)立正相關(guān)，且在疾病初期獨(dú)立于其他代謝因素。Zheng等[21]對(duì)非肥胖NAFLD患者的研究中得出相同的結(jié)論，均與本研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果提示UA對(duì)脂肪變性的影響可能貫穿于疾病的進(jìn)展過(guò)程。但超重患者亞組中未發(fā)現(xiàn)UA水平存在差異，推測(cè)BMI升高對(duì)超重患者極輕脂肪變性的發(fā)生發(fā)揮更為重要的作用。由此，推測(cè)疾病不同階段、不同臨床特征的患者，UA發(fā)揮的作用及作用方式可能存在差別?；蛘遀A對(duì)脂肪變的發(fā)生沒(méi)有直接作用，僅為代謝紊亂的標(biāo)志物。但該研究為橫斷面研究，無(wú)法明確UA與極輕脂肪變性的因果關(guān)系。而UA對(duì)肝臟脂肪變性及肝組織學(xué)改變的作用，已有報(bào)道[22]表明，高尿酸血癥和肥胖對(duì)肝臟脂肪變性和纖維化具有明顯的協(xié)同作用，建議對(duì)肥胖的NAFLD進(jìn)行UA管理。UA水平不僅與肝臟脂肪變性有關(guān)，還與肝損傷[23-24]或肝組織學(xué)改變[25-26]有關(guān)。但筆者觀察到UA與肝組織病理學(xué)分級(jí)無(wú)明顯的相關(guān)性。造成上述研究不一致的原因可能與本文入組患者脂肪變性程度輕、BMI較低，且未嚴(yán)格定義高尿酸血癥有關(guān)。因此，UA對(duì)脂肪變性程度較輕患者的肝臟病理影響作用需要進(jìn)一步探討，以便確定其在脂肪變性中的臨床價(jià)值。

極輕脂肪變性是NAFLD前期的病理學(xué)改變，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)對(duì)改善疾病的預(yù)后有重要的意義。本研究數(shù)據(jù)顯示，CHB合并極輕脂肪變性組患者的顯著纖維化比例明顯高于無(wú)脂肪變性的CHB患者，提示極輕脂肪變性對(duì)CHB患者肝纖維化也可能產(chǎn)生影響。BMI、UA是CHB患者發(fā)生極輕脂肪變性的危險(xiǎn)因素，尤其對(duì)于正常體質(zhì)量的患者，UA升高可能與極輕脂肪變性的發(fā)生關(guān)系更為密切，臨床上需要重視該類(lèi)患者，必要時(shí)需對(duì)高?；颊哌M(jìn)行干預(yù)。但本研究存在一定的局限性：首先，本研究為橫斷面研究，需要前瞻性研究以進(jìn)一步明確UA在肝脂肪變性及肝組織病理學(xué)中的作用；第二，本研究為回顧性研究，CAP有缺失，對(duì)合并極輕脂肪變性患者的CAP的評(píng)估可能存在偏倚；第三，樣本量較小，需要大樣本、多中心的研究進(jìn)一步探討UA的作用。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2008年12月29日經(jīng)由南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2008022，所納入患者均簽署知情同意書(shū)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馬曉艷負(fù)責(zé)實(shí)施研究過(guò)程，采集整理數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)論文框架，起草論文，修訂論文；陳云、劉嘉城參與了研究數(shù)據(jù)的獲取分析解釋過(guò)程，提供指導(dǎo)性支持；李婕、吳超參與起草或修改文章關(guān)鍵內(nèi)容，終審論文。