孫 鑫， 張婷玉， 姚俞昊， 郭紫薇， 張嘉鑫,2， 葉永安,2， 李小科,2

1 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院， 北京 100700； 2 北京中醫(yī)藥大學 中醫(yī)肝病研究院， 北京 100700

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是硬化性膽管炎的一種，以肝內、外膽管多灶性狹窄和膽汁淤積為特征。PSC的發(fā)病機制尚未闡明，目前認為是遺傳因素、免疫因素、膽汁酸代謝紊亂和腸道菌群失調等多種原因共同參與導致[1-5]。PSC診斷主要依賴膽管影像學，血清評價指標仍缺乏足夠的特異性[6-7]。此外，隨疾病長期進展，其臨床表現(xiàn)多變，并發(fā)癥多樣，50%～80%的患者常合并炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)，增加罹患膽管和結直腸惡性腫瘤的風險[8-9]。目前尚無可治愈PSC的藥物，肝移植是唯一有效的終末期治療手段[7]，其在我國也是重要的難治性疾病，且是終末期肝病的重要原因之一。2022年歐洲肝病學會(EASL)新版《歐洲肝病學會硬化性膽管炎臨床實踐指南》[10]更新了硬化性膽管炎的診療推薦意見(全文共56條)。其中，大部分條目(53條)主要針對PSC的診斷與治療。本文旨在對2022年的更新要點進行解讀，并與我國指南進行對比分析[11-12]，服務臨床實踐。

1 概述

新版指南首先強調硬化性膽管炎、繼發(fā)性硬化性膽管炎(secondary sclerosing cholangitis,SSC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)的定義和關系。硬化性膽管炎是多種病因導致，表現(xiàn)為膽管纖維化和狹窄，常伴膽汁淤積、膽管阻塞等相關并發(fā)癥，包括SSC和PSC。SSC是一組臨床癥狀與PSC相似，但病因明確的疾病[13]。我國指南將其區(qū)別單獨作為“鑒別診斷”的內容在后文作具體論述，新版指南較之在開篇進行著重強調，有利于明確新版指南的主要管理人群，即PSC患者。新版指南發(fā)表了最新的歐洲流行病學資料，PSC在北歐的患病率和發(fā)病率分別約為每年1/10 000和1/100 000，較南歐高10倍左右。亞洲的流行病學資料主要來源于新加坡和日本，我國指南并沒有基于本國國情的患病率和發(fā)病率統(tǒng)計[14]，有學者提出，可能與部分欠發(fā)達地區(qū)診斷率較低有關[15]。

2 診斷

2.1 主要診斷方式 2017年版EASL指南著重推薦了歐洲胃腸道內窺鏡學會(ESGE)的意見，將磁共振胰膽管造影(MRCP)作為優(yōu)于內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)的主要診斷方式。我國2021年中華醫(yī)學會指南主要依據(jù)影像學檢查，以膽管成像是否具有PSC典型特征為基礎，并結合堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉移酶(GGT)等相關肝酶指標升高或膽汁淤積癥狀等表現(xiàn)，作為大/小膽管型PSC的推薦診斷標準。相比之下，我國指南更加強調MRCP和血清膽管酶共同診斷的價值。

相較2017年EASL指南和2021年我國指南，2022年EASL新版指南的主要變化之一，是對“成人”及“兒童”PSC的診斷要點進行了分別說明。對于成人的診斷標準，新版指南與我國指南內容基本相同，區(qū)別之處在于，新版指南首先關注生化指標中ALP的情況，并納入2017年EASL關于原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)的慢性膽汁淤積癥診斷措施的算法[16-17]，將ALP升高作為進一步評估的關鍵因素?？紤]到ALP可來源于如肝臟、腸、骨、胎盤等不同組織，孤立的ALP升高除可見于PSC一類的膽汁淤積性肝病，還可以見于兒童骨骼快速生長、骨疾病(如佩吉特骨病)或懷孕[16]。因此，ALP的升高需要GGT和膽紅素的同時升高來支持，并結合MRCP呈肝內和肝外膽道樹的多灶性狹窄和擴張的影像學表現(xiàn)，排除繼發(fā)性因素，明確大膽管型PSC的診斷。

2022年EASL新版指南和2021年我國指南在涉及兒童PSC的診斷時均提出，需要在成人診斷標準基礎上，關注是否合并自身免疫性肝炎(AIH)。這是由于兒童PSC患病率雖然較低，但患兒常合并AIH。美國一項基于人群的多中心研究[18]估計成人PSC患病率是兒童的8倍。一項包括781例兒童和年輕人PSC患者的多中心國際回顧性研究[19]中，PSC重疊AIH比例達67%，而在一項包括7121例成人的類似研究[20]中，這一比例僅為6.6%。因此，應在診斷中高度重視兒童PSC與AIH的重疊共患情況。

三版指南均推薦MRCP為首選影像學檢查。ERCP診斷精度高，因而既往被認為是診斷PSC的“金標準”。但MRCP具有EPCP不具備的非侵入性優(yōu)勢，無輻射而成本較低。且準確性與ERCP相似(MRCP診斷PSC的敏感度和特異度為86%和94%[21])。此外需要注意的是，MRCP的局限性在于其對外周肝內分支的可視性差，無法成像于三級以下的細小膽管(ERCP同樣如此)[22]，故對小膽管型PSC診斷效能較低。

2.2 其他診斷方式 約10%的PSC患者病變只累及小膽管[9]，小膽管型PSC膽管成像無異常改變，故需要借助其他方式(如肝組織學)提升診斷率。此外，各類自身免疫性肝病常出現(xiàn)重疊綜合征，如PSC重疊AIH。目前對重疊綜合征的診斷標準尚缺乏足夠共識。2021年我國指南認為，肝組織學檢查對于PSC重疊其他肝臟疾病具有診斷價值。2022年EASL新版指南在此基礎上肯定了肝活檢的作用，并建議ALT>5×ULN和/或IgG>1.5×ULN的PSC患者進行肝活檢以診斷是否合并AIH。

肝組織學檢查對于大膽管造影正常情況下確定小膽管疾病有重要診斷意義，并可評估纖維化進展[23]。但在實踐中，多次活檢較難開展。且僅不足20%的患者能被發(fā)現(xiàn)“洋蔥皮樣”典型病理學改變[24]，不到一半的樣本可以觀察到小膽管PSC的特征組織學表現(xiàn)[7]。因此，各版指南均主張，具備典型影像學特征和臨床表現(xiàn)的PSC患者，無需再行肝組織學檢查，不建議將肝活檢作為PSC的常規(guī)診斷手段。

在免疫學指標方面，我國指南與EASL新版指南均建議檢測AMA除外PBC，以及IgG4檢查以診斷IgG4相關性SC(IRC)，此外，新版指南建議確診為大膽管型硬化性膽管炎的患者檢查IgG4。IRC臨床表現(xiàn)類似于大膽管型硬化性膽管炎，IgG4血清水平>4×ULN對于鑒別IRC和PSC的特異度較高[25]。

所有指南均不主張將臨床癥狀作為主要診斷依據(jù)，因大多數(shù)患者可無癥狀，少數(shù)出現(xiàn)為乏力、右上腹疼痛、黃疸和瘙癢，或結合發(fā)熱而出現(xiàn)類似急性膽管炎的表現(xiàn)，這類表現(xiàn)通常與膽道阻塞、膽汁淤積有關，缺乏特異度。

綜上，新版指南對診斷PSC的實驗室檢查先后順序提出參考意見，增加了對肝組織活檢和IgG4水平的診斷作用評價，為AIH重疊PSC的生化指標提供了更為詳細的參考范圍，說明了肝組織學檢查和免疫學檢查的指征與條件。對于醫(yī)務工作者來說，有助于厘清各診斷方式以提升臨床診斷有效率；對于患者來說，有助于減少檢查，降低醫(yī)療負擔。

3 治療

3.1 藥物治療 用于治療PSC的藥物主要有熊去氧膽酸(UDCA)、糖皮質激素、免疫抑制劑和抗生素。UDCA作為核心治療藥物，2021年我國指南建議使用小劑量15 mg·kg-1·d-1以達到改善臨床和生化學指標的目的，中等劑量17～23 mg·kg-1·d-1，可改善肝組織學，但不能提高5年生存率，并指出大劑量(未給予建議范圍)可能增加死亡、肝移植風險。2022年新版EASL指南建議UDCA的治療劑量范圍為15～20 mg·kg-1·d-1，且強烈不推薦使用高劑量UDCA(指南定義為28～30 mg·kg-1·d-1)。UDCA具有保護細胞、抗炎、抗纖維化和抗膽汁淤積的作用，也能夠被用于治療包括PSC在內的多種膽汁淤積性肝病，但其在PSC上的生存治療效益仍在臨床研究試驗中。而既往實驗[26-27]證明，使用高劑量UDCA治療PSC會提高嚴重不良事件發(fā)生率，這也是現(xiàn)有指南均不推薦高劑量UDCA治療的原因。

EASL新版指南與我國指南對于糖皮質激素、免疫抑制劑以及抗生素的使用意見基本相同。均提出糖皮質激素不用于PSC的常規(guī)治療，但可用于合并AIH或有AIH特征的PSC患者。在此基礎上，新版指南明確提出，免疫抑制劑不作為PSC的常規(guī)治療藥物，亦不被推薦用于血清IgG4輕度升高(<2×ULN)的PSC患者。盡管從免疫學角度出發(fā)，使用免疫抑制劑治療PSC被認為是可行的，但是通過研究證實多種免疫抑制藥物(包括潑尼松龍、布地奈德、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、甲氨蝶呤、麥考酚酸酯和他克莫司)未能產生足夠的臨床獲益[28]。

3.2 瘙癢癥狀治療 在治療PSC瘙癢癥狀方面，新版EASL指南與2017年版EASL指南對于內鏡解除膽道狹窄治療瘙癢的建議相同。與我國指南的推薦治療方案略有不同，新版指南提出可從藥物和內鏡兩方面著手治療，而對于藥物治療重度瘙癢，相較于我國指南推薦舍曲林、利福平、納曲酮或考來烯胺，EASL新版指南精簡了藥物推薦意見，建議應用苯扎貝特或利福平。在一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗[29]中，苯扎貝特被推薦作為PSC中至重度瘙癢和其他形式的纖維性膽管病的首選治療藥物；目前，利福平仍被認為是治療膽汁淤積相關瘙癢的最有效的循證治療藥物[17]。

3.3 并發(fā)癥的治療 膽囊息肉的惡性發(fā)展風險隨著息肉體積變大而增加[30]，2021年我國指南建議膽囊息肉超過8 mm需要行切除治療，新版指南在此基礎上增加了息肉小于8 mm但體積增長也需切除的建議，利于高風險息肉的早期治療決策。

原發(fā)性硬化性膽管炎-炎癥性腸病(PSC-IBD)的特點是增加大腸炎的發(fā)病風險，且這種慢性炎癥進展與結直腸癌的風險增加相關。在治療PSC-IBD方面，2017年版EASL指南建議內鏡下切除任何可見的病變并評估周圍的黏膜，當黏膜出現(xiàn)異型增生或當病變不能完全切除時進行結直腸切除術。新版指南優(yōu)化了對手術指征的建議，即經過藥物最佳治療后炎癥癥狀仍不緩解者考慮結直腸切除。進行上述調整的可能原因是，雖然黏膜的炎癥伴隨大腸癌的高風險，但是術后的風險收益比也應作重點考量?；啬c儲袋肛管吻合術后發(fā)生儲袋炎和儲袋失敗的風險增加(PSC-IBD患者高于普通IBD患者6倍和2倍[31])，且術后直腸癌變的風險依舊存在，因此要在積極的藥物干預并慎重權衡利弊后再考慮行結直腸切除術。

綜上，并發(fā)癥治療的更新要點是在原有治療方案的基礎上，對部分治療方案的應用條件和具體措施進行了更為細化的建議，在權衡各治療方式的風險與收益的同時，強調阻止PSC惡性化發(fā)展的主要目標。

4 疾病監(jiān)測

4.1 PSC疾病監(jiān)測 在監(jiān)測PSC疾病進展方面，目前的隨訪方案依然缺乏足夠高級別證據(jù)的共識，各版指南的建議均是基于專家經驗和有限的臨床研究數(shù)據(jù)制訂的。2021年我國指南強調根據(jù)PSC發(fā)展的不同階段，使用不同的預后評估模型進行隨訪，主要推薦了3種模型：UK-PSC風險評分模型、AOM模型和PREsTo模型。2022年EASL新版指南在隨訪建議的方式上與我國指南有較大不同。相較于預測模型的風險評估，新版指南推薦了具體的隨訪方案。包括生化檢查(膽紅素、白蛋白、ALP、AST、血小板、凝血酶原時間檢測)、肝臟彈性成像、肝臟超聲、腹部核磁共振成像(MRI)和MRCP等在內的檢查方式和具體間隔時間與次數(shù)?？梢钥闯?，我國的推薦方式更強調個體化風險的評估和隨訪策略。而新版EASL指南則采取定期隨訪建議。前者更加靈活高效，后者相對保守但更為穩(wěn)健。

PSC作為一種尚無法治愈的慢性難治性疾病，其長期隨訪監(jiān)測以及風險預測，是臨床關注的重點。這其中既包括對臨床體征和癥狀、血清學指標的評價，也包括對膽道受累程度、實質纖維化、肝硬化、門靜脈高壓及肝衰竭風險的評估。膽紅素被認為是PSC臨床預后的預測指標[32]，但PSC的進程伴隨著膽管的高級別狹窄導致膽紅素自發(fā)波動，預后模型難以準確預測[33]。而包括APRI、GPR、FIB-4等在內的肝組織學預測模型，主要用于預測肝硬化進展，但缺乏對于PSC患者膽汁淤積、膽管損傷等治療矛盾的預測效能[34-39]。因此，PSC的預后難以通過單一模型或指標加以預測，聯(lián)合包括肝臟彈性測定、超聲或MRI等物理方法的評價則顯得尤為重要。兩項大型回顧性研究[40-41]證實了肝臟彈性成像對PSC進展的預后效用。此外，增強肝纖維化試驗可以預測PSC的無移植生存期，并在疾病發(fā)展的各階段保持良好的預測價值[42]。肝活檢在PSC晚期的診斷價值存在爭議，肝臟超聲、腹部MRI、MRCP是評估PSC大膽管病變的最佳非侵入性工具[16]。PSC作為持續(xù)進展型疾病，監(jiān)測效果決定預后轉歸，因此，新版EASL指南相對保守的定期隨訪策略不失為一種更穩(wěn)健的方案。

4.2 PSC并發(fā)癥監(jiān)測 在臨床實踐中，對PSC疾病進展的監(jiān)測、PSC并發(fā)癥的監(jiān)測及惡性腫瘤的早期檢測是并行的。PSC的并發(fā)癥主要有IBD、肝膽腫瘤、代謝性骨病、脂溶性維生素缺乏等。更新要點主要體現(xiàn)于IBD和肝膽腫瘤的隨訪監(jiān)測，具體如下：

對于PSC并發(fā)IBD患者，所有指南均建議每年進行1次結腸鏡隨訪，新版指南強調在此基礎上應聯(lián)合活檢，有助于對IBD相關腫瘤的早診早治。對不合并IBD的PSC患者，兩版EASL指南均建議每5年復查腸鏡，我國2021年指南建議每3年復查。而增加檢測頻率的成本-效益比仍有待更多研究加以明確。

膽管癌(CCA)居PSC患者易患各種肝膽惡性腫瘤的首位(3.3%～36.4%)[9]。對于CCA的篩查，2021年我國指南建議每6～12個月行超聲、CT、MRI/MRCP和CA19-9檢查；2022年EASL新版指南則建議至少每年1次超聲和/或MRI/MRCP，且不推薦CA19-9監(jiān)測。目前尚缺乏鑒別惡性腫瘤高?；颊叩木_工具，與其他檢查相比，超聲和MRI的定期監(jiān)測已在全球范圍內取得大多數(shù)的臨床實踐研究[43]。而考慮到CA19-9敏感度較高而特異度不足，尤其在膽汁淤積病例中，其診斷CCA的效能較低，因此未被推薦為監(jiān)測手段。

5 特殊人群的管理

針對兒童PSC，2021年我國指南建議通過檢測GGT判斷兒童是否存在膽汁淤積，2022年EASL新版指南明確首選MRCP診斷兒童PSC，并提出有關兒童PSC患者的診斷標準、內鏡治療、IBD篩查、腫瘤監(jiān)測以及過渡成人醫(yī)療管理的銜接等等。針對女性PSC，新版指南還增加了女性PSC患者使用避孕藥的推薦意見和妊娠期的管理說明?？傮w來說，新版指南對PSC患者人群的劃分更加具體，提供詳盡的意見有助于臨床實踐決策。

6 結語

2022年EASL新版指南從PSC的診斷、治療、監(jiān)測、特殊人群管理等方面著手，在一些2017年版EASL和2021年中華醫(yī)學會指南未能明確的問題(如高劑量UDCA不建議使用的劑量范圍，PSC患者長期隨訪的具體策略)上，提供了更為細化的推薦意見。盡管例如UDCA建議用量等個別方面與我國指南不同，而其在我國的適用性尚待商榷，但其總體意見與我國最新指南相仿，并為優(yōu)化臨床策略提供了一定幫助。

結合既往指南，由于PSC的發(fā)病原因和機制尚不清楚，逆轉疾病進展以避免終末期肝病和惡性并發(fā)癥的管理方案仍尚未明確，肝移植是唯一有效的終末期治療方式。目前已有較多研究從遺傳易感性、免疫異常、膽汁酸代謝紊亂和腸道菌群失調等多種PSC潛在機制角度出發(fā)，試圖在阻斷、逆轉PSC病情進展方面提供更多治療的選擇，但目前PSC尚有一系列治療問題待解決：(1)以UDCA為代表的指南推薦藥物難以阻斷疾病進展；(2)盡管與發(fā)病相關的多個相關危險基因被鑒定[44]，但基于基因治療和免疫病因治療的有效藥物仍開發(fā)不足[45]；(3)針對腸肝軸免疫協(xié)作這一潛在靶點的治療方案及其適用條件尚缺乏足夠共識[46]；(4)PSC惡性并發(fā)癥CCA的最佳篩查方法目前尚不清楚。此外，PSC相對較低的發(fā)病率使其臨床研究難度較高。因而PSC作為一種難治性疾病，其臨床治療仍具有挑戰(zhàn)性。目前新的治療藥物如成纖維細胞生長因子-19類似物[47]、法尼醇X受體激動劑[48]和利妥昔單抗[49]在內的治療方案仍在研究，可作為現(xiàn)有藥物的積極補充。相信在指南框架下，上述候選藥物或可為PSC這一難治性疾病帶來更多的治療選擇，前景值得期待。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李小科、葉永安對確定論文設計有關鍵性的貢獻；孫鑫起草了論文；張婷玉、姚俞昊、郭紫薇、張嘉鑫參與了論文撰寫；李小科對論文的主要內容進行了修訂。