尤凈葉，應(yīng) 倩，程元輝，石禮鋒

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科，上海 200090)

動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是新生兒出生后動脈導(dǎo)管未能閉合而持續(xù)開放的病理狀態(tài)，在早產(chǎn)兒中比較常見，尤其在小于28周早產(chǎn)兒中的發(fā)病率可高達(dá)60%[1]，且伴有血流動力學(xué)改變的PDA可引起一系列的并發(fā)癥，如肺水腫、腎衰竭、小腸腸炎壞死等。盡管心臟超聲是診斷PDA及隨訪的常用方法，但臨床上仍在致力于尋求能夠早期預(yù)測、診斷或治療PDA的替代方法。近年越來越多的研究揭示了血小板與PDA之間存在某種聯(lián)系[2-3]。對于足月新生兒，分娩后動脈導(dǎo)管收縮減少了靜脈腔內(nèi)和血管內(nèi)的血流，導(dǎo)致靜脈壁缺氧關(guān)閉動脈導(dǎo)管，此時血小板在動脈導(dǎo)管中聚集發(fā)揮的作用微乎其微，而早產(chǎn)兒的動脈導(dǎo)管壁較薄且血管較少，動脈導(dǎo)管的收縮不能達(dá)到足夠的狹窄和缺氧的效果，需要血小板聚集才可能完全閉合。有研究認(rèn)為血小板通過內(nèi)皮細(xì)胞的交互作用可能在PDA的關(guān)閉中起重要作用[4]，血小板減少可造成動脈導(dǎo)管持續(xù)開放。除血小板計數(shù)(platelet，PLT)外，血小板的其他相關(guān)參數(shù)，如平均血小板體積、壓積、分布寬度等在激活血小板促進(jìn)動脈導(dǎo)管關(guān)閉中是否也發(fā)揮積極作用有待進(jìn)一步探究?；谏鲜銮闆r，本文主要針對早產(chǎn)兒生后3天內(nèi)血小板及其相關(guān)參數(shù)進(jìn)行分析，探討相關(guān)因素是否對早產(chǎn)兒有血流動力學(xué)意義的動脈導(dǎo)管關(guān)閉存在影響，以及對促進(jìn)早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管閉合的治療是否有臨床指導(dǎo)意義。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2019年1月至2020年6月期間在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護(hù)病房住院的低出生體重早產(chǎn)兒92例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①生后立即入院；②胎齡<37周且出生體重<2 500g；③分別于生后1天、2天、3天完善血常規(guī)檢查，1周內(nèi)完善心臟超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①生后未立即入院或體重≥2 500g的早產(chǎn)兒；②有先天性遺傳代謝??；③合并其他心臟病，如完全大動脈轉(zhuǎn)位、肺動脈異位引流等。

根據(jù)心臟超聲結(jié)果將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒分為PDA組57例與無PDA(no-patent ductus arteriosus，nPDA)組35例，其中PDA組為心臟超聲檢查有動脈導(dǎo)管未關(guān)閉，以左向右分流為主，且PDA直徑≥1.5mm。在PDA組中，根據(jù)臨床血流動力學(xué)改變情況篩選出有血流動力學(xué)改變的PDA(hemodynamic significant patent ductus arteriosus，hsPDA)組17例。

hsPDA組為：除心臟超聲檢查有動脈導(dǎo)管未關(guān)閉、以左向右分流為主、PDA直徑≥1.5mm外，還有以下臨床表現(xiàn)之一，①胸骨左側(cè)可聞及連續(xù)性雜音；②心前區(qū)搏動增強(qiáng)；③安靜情況下心率>180次/min；④不明原因的呼吸情況惡化；⑤胸片見心影增大或肺血管影增多，脈壓差>25mmHg[5]。

1.2研究方法

收集患兒的一般資料，包括性別、胎齡、出生體重、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素的使用、發(fā)生呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)、生后3天內(nèi)血常規(guī)檢查情況[大血小板比率(platelet-large cell ratio，P-LCR)、血小板體積(mean platelet volume，MPV)、PLT、血小板壓積(plateletcrit，PCT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)]。收集母親的一般資料，包括合并妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓疾病情況。

除非有任何禁忌癥，給予hsPDA組患兒布洛芬混懸滴劑口服(國藥準(zhǔn)字：H19991012)治療關(guān)閉動脈導(dǎo)管，首次10mg/kg，間隔24h后給予5mg/kg，再次間隔24h后予5mg/kg，3天為1個療程，共給藥3次；若PLT<50×109/L，則停止治療(本資料病程觀察中未見患兒血小板低于此標(biāo)準(zhǔn))；在服藥24h后，復(fù)查心臟超聲，評估早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管閉合情況，若動脈導(dǎo)管閉合1mm以上或關(guān)閉，視為有效，若無上述情況，則視為無效，72h后重復(fù)心臟超聲。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1 PDA組與nPDA組相關(guān)資料的比較

在一般臨床特征方面，PDA組與nPDA組早產(chǎn)兒的胎齡、出生體重，以及足量產(chǎn)前激素的使用、發(fā)生RDS的比例比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；PDA組與nPDA組早產(chǎn)兒的性別、分娩方式、支氣管肺發(fā)育不良、喂養(yǎng)不耐受的比例，以及P-LCR、MPV、PLT、PCT、PDW比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；PDA組與nPDA組早產(chǎn)兒母親合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病的比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 PDA組與nPDA組早產(chǎn)兒基本情況及生后3天內(nèi)血小板相關(guān)參數(shù)的比較Table 1 Comparison of the basic information and platelet related parameters within 3 days after birth between the PDA group and the nPDA

2.2 hsPDA組與nPDA組相關(guān)資料的比較

在一般臨床特征方面，hsPDA組與nPDA組早產(chǎn)兒的胎齡、出生體重，以及足量產(chǎn)前激素的使用、發(fā)生RDS、喂養(yǎng)不耐受的比例比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；hsPDA組與nPDA組早產(chǎn)兒的P-LCR、PLT、PCT比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；hsPDA組與nPDA組早產(chǎn)兒的性別、分娩方式、支氣管肺發(fā)育不良的比例，以及MPV、PDW比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；hsPDA組與nPDA組早產(chǎn)兒母親合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病的比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 hsPDA組與nPDA組早產(chǎn)兒基本情況及生后3天內(nèi)血小板相關(guān)參數(shù)比較Table 2 Comparison of the basic information and platelet related parameters within 3 days after birth between the hsPDA group and the nPDA

2.3早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的多因素Logistic回歸分析情況

將hsPDA組與nPDA組比較中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的自變量(胎齡、出生體重、足量產(chǎn)前激素、發(fā)生RDS、喂養(yǎng)不耐受、P-LCR、PLT、PCT)代入多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)：胎齡、足量產(chǎn)前激素、喂養(yǎng)不耐受、PLT均與早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA無明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)，而出生體重、發(fā)生RDS、P-LCR、PCT均與早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA存在獨(dú)立相關(guān)性(P<0.05)，其中發(fā)生RDS、P-LCR、低PCT均是早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，但出生體重是早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)，見表3。

表3 早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of hsPDA in preterm infants

3討論

3.1 PDA與一般臨床特征及血液學(xué)指標(biāo)的關(guān)系

新生兒生后隨氧分壓升高且前列腺素[如前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)等)]下降使動脈導(dǎo)管的平滑肌收縮，導(dǎo)致其功能上的關(guān)閉，而之后殘留的間隙則通過缺氧誘導(dǎo)血小板形成血栓將其填充，達(dá)到動脈導(dǎo)管解剖上的徹底關(guān)閉。PDA左向右分流越大、時間越久、代償能力越差，其并發(fā)癥越嚴(yán)重。因此早期識別PDA并積極干預(yù)對早產(chǎn)兒預(yù)后至關(guān)重要。

新生兒生后若動脈導(dǎo)管持續(xù)開放3天以上為PDA。早產(chǎn)兒因動脈導(dǎo)管平滑肌發(fā)育不佳且生后呼吸功能不良等造成動脈導(dǎo)管大多不能閉合[6]，其發(fā)生率與早產(chǎn)兒的胎齡、出生體重成反比。本研究顯示，PDA組的早產(chǎn)兒較nPDA組胎齡小、出生體重低，而足量產(chǎn)前激素的使用，發(fā)生RDS的比例較高(分別為87.72%、57.89%)。胎齡越小、出生體重越低的胎兒在宮內(nèi)既已存在肺部發(fā)育不良，為了改善其肺部發(fā)育狀況，產(chǎn)前激素的使用率增高，并且生后肺泡少，肺部血管少且橫截面積小，氣體有效交換差，更易發(fā)生早產(chǎn)兒RDS。但是，PDA組與nPDA組的血小板及相關(guān)參數(shù)比較并未發(fā)現(xiàn)明顯差異(P>0.05)。Sallmon等[7]對1 350例早產(chǎn)兒研究發(fā)現(xiàn)，生后24h的血小板及相關(guān)參數(shù)與其動脈導(dǎo)管的關(guān)閉無關(guān)。這與本研究結(jié)果基本一致。有研究顯示，與nPDA組比較，PDA組的PDW較低，因此認(rèn)為其對PDA的早期預(yù)測有一定的臨床價值，但該研究主要針對極低出生體重兒，多數(shù)胎齡<28周，其中60%～70%的早產(chǎn)兒PDA伴有臨床血流動力學(xué)改變，需要藥物或手術(shù)治療[8]。

3.2 hsPDA與一般臨床特征及血液學(xué)指標(biāo)的關(guān)系

本研究顯示，與nPDA組相比，hsPDA組的胎齡、出生體重均更低，hsPDA組早產(chǎn)兒的胎齡約在30周以內(nèi)，出生體重<1 500g，足量產(chǎn)前激素的使用、發(fā)生RDS的比例均更高(分別為100.00% vs.20.00%，70.59% vs.31.43%)，且喂養(yǎng)不耐受的比例高于nPDA組(41.18% vs.11.43%)，這可能也與早產(chǎn)兒腸道黏膜細(xì)胞連接完整性低、胃腸蠕動差有關(guān)。當(dāng)早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA時，腸黏膜血流明顯減少，引起腸黏膜應(yīng)激反應(yīng)，且早產(chǎn)兒本身的免疫、屏障受損等導(dǎo)致了喂養(yǎng)不耐受及新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的發(fā)生[9]。

本研究顯示，hsPDA組與nPDA組早產(chǎn)兒的P-LCR、PLT、PCT比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Alyamac Dizdar等[10]研究了361例胎齡為26～29周、出生體重在892～1 250g的早產(chǎn)兒，評估hsPDA與血小板之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)PLT減少對hsPDA有著微小但重要的影響，既PLT減少與早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA之間有關(guān)聯(lián)。有研究顯示，口服對乙酰氨基酚與輸注含血小板血漿對促進(jìn)早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管閉合的療效相似，當(dāng)發(fā)生hsPDA的早產(chǎn)兒有對乙酰氨基酚禁忌癥或藥物干預(yù)失敗時，輸注含血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)可作為備選治療措施之一，以促進(jìn)早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管閉合[2]。這表明血小板對早產(chǎn)兒hsPDA是有影響的。但也有研究發(fā)現(xiàn)，PLT減少或增多對早產(chǎn)兒hsPDA的發(fā)生無明顯影響[7-8]。這可能是因為新生兒生后PLT隨著日齡不同而有所變化，只觀察生后24h血小板易受母體因素影響，如子癇、HELLP等。因此，本研究分析了早產(chǎn)兒生后3天內(nèi)血小板及相關(guān)參數(shù)，同時進(jìn)行了多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，未見PLT對早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA有明顯影響。相比PLT，血小板功能可能在動脈導(dǎo)管的關(guān)閉中起著更重要的作用，如MPV、PDW等影響血小板反應(yīng)的活性，是臨床狀態(tài)下血小板活化的指標(biāo)，并且MPV、PDW與一些炎癥反應(yīng)過程相關(guān)。本研究顯示，hsPDA組與nPDA組的MPV、PDW比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示MPV和PDW不會增加早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的風(fēng)險，也有可能與收集病例中炎癥感染病例較少有關(guān)。

3.3早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的影響因素分析

本研究顯示，在多因素Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)低P-LCR、低PCT均是早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的獨(dú)立危險因素(OR>1，P<0.05)。有研究顯示，在納入的760例小于34周早產(chǎn)兒中，PCT越低發(fā)生PDA且持續(xù)開放程度越高，生后低PCT是早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的獨(dú)立危險因素[3]。這與本研究結(jié)果相符。PCT是表示血小板質(zhì)量的一個指標(biāo)，優(yōu)于PLT，代表血小板總質(zhì)量，在成人中PCT與心血管疾病相關(guān)，臨床上PCT可被應(yīng)用于指導(dǎo)血小板的輸注[11]，推測低PCT可能提示血小板消耗的增加和導(dǎo)管關(guān)閉中血小板的作用缺陷阻礙了PDA的關(guān)閉。有研究回顧性分析了115例hsPDA早產(chǎn)兒和120例nPDA早產(chǎn)兒的PLT、PCT，僅PCT被確定為早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的獨(dú)立危險因素，并認(rèn)為PCT是促進(jìn)早產(chǎn)兒hsPDA關(guān)閉中重要指標(biāo)[12]。因此有理由相信是PCT而不是PLT對促進(jìn)早產(chǎn)兒hsPDA的閉合有更密切的影響。生后低P-LCR，增加了早產(chǎn)兒hsPDA的幾率，因大血小板較小血小板質(zhì)量更好，相比小血小板，大血小板在酶促的作用下會變得更活躍，可通過激活凝血系統(tǒng)促進(jìn)微循環(huán)中纖維蛋白的沉積，形成一個更加有效的血小板栓子，并且大的血栓含有更多的凝血原物質(zhì)，如血栓烷A2、血栓烷B2等[13]。其表明P-LCR在早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管關(guān)閉的作用中具有臨床意義。本研究顯示，發(fā)生RDS也是早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，這可能與早產(chǎn)兒發(fā)生RDS造成肺損傷破壞了血小板的產(chǎn)生及功能血小板本身的消耗有關(guān)，進(jìn)而增加了早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的風(fēng)險。有研究顯示，血小板及相關(guān)參數(shù)參與了肺泡及肺血管的發(fā)育和修復(fù)[14]，其也進(jìn)一步證實了本研究的結(jié)果。本研究顯示，出生體重是早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的獨(dú)立保護(hù)性因素(OR<1，P<0.05)。隨著胎齡、出生體重的增加，早產(chǎn)兒并發(fā)癥也會減少，發(fā)生hsPDA的可能性就減少。在小兒外科臨床中，常以PDA直徑/體重評估hsPDA與手術(shù)結(jié)扎相關(guān)的指標(biāo)，生后48h內(nèi)的PDA直徑/體重>1.5mm/kg聯(lián)合FiO2>0.3可作為手術(shù)結(jié)扎的預(yù)測指標(biāo)[15]。由此顯示出生體重對指導(dǎo)干預(yù)早產(chǎn)兒hsPDA的重要價值。早產(chǎn)兒出生體重越低，心肌纖維發(fā)育不成熟，出生后體循環(huán)阻力升高，生理性肺動脈壓力下降延遲，極易造成早產(chǎn)兒PDA的持續(xù)開放，很容易出現(xiàn)血流動力學(xué)紊亂，這也表明出生體重在早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA中具有臨床意義。

綜上所述，發(fā)生RDS、低P-LCR、低PCT、出生體重均為早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的影響因素，并且發(fā)生RDS、低P-LCR、低PCT是早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的危險因素，而出生體重為其保護(hù)因素。P-LCR和PCT可作為評價早產(chǎn)兒發(fā)生hsPDA的臨床指標(biāo)。未來可能需要更大范圍多中心資料做進(jìn)一步的研究驗證。