張文宏，王越

（1. 國家傳染病醫(yī)學中心（復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科），上海 200040；2. 江蘇省市場監(jiān)督管理局，江蘇 南京 210036）

在世界各國處于疫情高峰的時段，醫(yī)療資源都會受到極大的挑戰(zhàn)。2022年12月，我國也經(jīng)歷了奧密克戎毒株感染的高峰，各級醫(yī)療機構在應對疫情過程中發(fā)揮了重要作用。最終，我們走出了疫情大流行的陰霾，恢復了正常生活?；仡櫲昕挂邔嵺`，我們對于如何應對疫情大流行的策略已經(jīng)越來越清晰，而最終走出疫情大流行的科學支撐，就是如何在自主研發(fā)新藥方面能夠更早、更快、更有效，其為結束疫情提供了重要的保障，從某種意義上來講絕不亞于疫苗的作用。通過對三年來全球疫情的監(jiān)測以及對各項疫情控制措施進行評估，以下就該病的流行病學特征、疫情控制策略與成效，以及抗疫新藥研發(fā)的成果與啟示作一論述。

1 非藥物干預措施：疫情初期的防控策略

我國在疫情三年中，因時因勢不斷對防控措施進行調(diào)整，分別經(jīng)歷了封控、動態(tài)清零、開放這3個階段。自2023年1月8日起，我國對新型冠狀病毒感染實施“乙類乙管”。

在疫情的最初階段，人群普遍沒有免疫力，且未接種過疫苗，傳染病的致死率往往較高。美國疾病預防控制中心曾預估從2020年2月至2021年9月美國新型冠狀病毒感染的疾病轉歸（outcome）比率，包括感染率、有癥狀比率、住院率和死亡率。結果顯示在該時間段內(nèi)每10萬人中有44650人發(fā)生了新冠病毒感染，也就是說接近一半的人感染了新冠病毒；而每10萬人中有280.7人死亡，也就是說與新冠病毒感染相關的死亡近百萬人[1]。

2020年初，在沒有疫苗和特效藥物的情況下，非藥物干預措施（NPI）發(fā)揮了關鍵作用。我國在武漢疫情中采取了嚴格的非藥物干預措施，避免了大量的人員死亡。在早期的嚴格控制策略后，為平衡正常生活和疫情流行，流行病學家為應對新冠大流行制定了兩種防疫策略：緩疫（通常也被稱為“拉平曲線”）和消除[2]。

2 疫苗與新藥研發(fā)助力疫情防控

疫苗與藥物對于走出疫情至關重要。在疫苗問世后，國家迅速推廣了疫苗接種；采取一定程度的緩疫策略，旨在減少流行病的增長并防止醫(yī)療保健系統(tǒng)負擔過重，但仍然接受一定程度的持續(xù)病毒傳播。由于疫情仍會以一定水平進行傳播，高危人群如老年人和有潛在基礎疾病的患者，難以完全避免新型冠狀病毒感染的風險，在流行程度加重時，重癥和死亡的風險仍然較高。而在病毒變異頻率較高、疫苗的保護作用發(fā)生較大的衰減時，以小分子藥物為主導的特效抗病毒治療承擔了更重要的角色，有效降低了疾病的重癥化比例。

我國的高?？蒲性核八幤笞?020年1月起就加快了在抗新冠病毒治療領域的研發(fā)步伐，和全球各大研發(fā)機構共同進入了研發(fā)快車道。在抗病毒小分子藥物研發(fā)方面具備基礎與較強實力的研發(fā)機構，能夠迅速啟動小分子藥物的篩選，從早期的瑞德西韋到后期全球領先上市的小分子藥物奈瑪特韋/利托那韋和molnupiravir都體現(xiàn)出成熟平臺對于應對未來傳染病大流行的重要性[3-4]?？上驳氖俏覈男》肿铀幬镅邪l(fā)迅速跟進，無論是在3C樣蛋白酶（3CLpro）抑制劑還是在RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）抑制劑方面都獲得了令人滿意的成績，療效不亞于進口藥物，在某些性能方面甚至更優(yōu)[5]。

3 抗疫新藥研發(fā)歷程帶給我們的啟示

新冠病毒疫情暴發(fā)引發(fā)的危機雖然已逐漸淡去，但人類為抗擊病毒開展的預防和治療藥物研究至今仍有深遠的影響和意義。在面對大量感染患者病情轉為危重癥的緊迫情況下，抗病毒藥物研發(fā)既要符合科學原則，又要遵守藥物臨床試驗的管理要求。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了其與藥物管制當局國際聯(lián)盟（ICMRA）關于需要改進COVID-19藥物和疫苗全球監(jiān)管協(xié)調(diào)的聯(lián)合聲明[6]。中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）等監(jiān)管機構，先后發(fā)布了促進有關藥物研發(fā)的技術指南，在研究目的、總體設計、試驗人群、給藥方案及研究周期、有效性終點、評估及隨訪時間和安全性指標及風險控制等方面給出了非常具體的指導。我國藥審機構通過鼓勵溝通、研審同步、實行有條件批準等加快方式審批，充分體現(xiàn)了我國監(jiān)管側對于控制疫情的決心和科學監(jiān)管的堅守。至2021年4月，WHO的國際臨床試驗注冊平臺（ICTRP）已經(jīng)記錄了536項關于COVID-19預防和治療藥物的臨床研究[7]。從本期專欄幾家企業(yè)的研發(fā)經(jīng)驗也可以看到，只有較早布局，且有較好技術儲備的企業(yè)才有可能真正實現(xiàn)快速的突破。在近三年的抗疫藥物研發(fā)的歷程中，審評的早期介入甚至研審同步、快速審批路徑等制度性因素，也顯示出了重要作用。在未來，疫情緊急情況下獲批的藥品，還需要通過有效監(jiān)管下的市場體系建設來進一步保障公眾的安全和藥品公平可及。

4 疫情常態(tài)化流行階段，未雨綢繆預則立

如今，新冠病毒感染進入了常態(tài)化流行階段。常態(tài)化流行是大流行過后低水平的、呈現(xiàn)波動性的流行。WHO已宣布新冠疫情不再構成“國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”，主要原因是全球新冠病毒感染相關的絕對死亡人數(shù)逐波下降，現(xiàn)在已處于較低的水平，該疾病已經(jīng)有條件納入常態(tài)化管理。然而，未來充滿了各種不確定性，唯有未雨綢繆能夠讓我們在應對這些不確定性時能夠多一份從容。要建立“平戰(zhàn)結合”的藥物研發(fā)與儲備平臺以應對未來可能出現(xiàn)的傳染病大流行；在啟動疫情防控措施的能力建設方面，應包含重癥病人的救治能力擴容，及時監(jiān)控疫情并適時鼓勵啟動一定程度的非藥物干預措施；在常態(tài)化疫情防控階段，要重視對高危因素患者覆蓋抗病毒藥物，從而有效降低該類人群的重癥率，還要盡快提升60歲以上老年人疫苗全程接種和加強接種；需要加強基于基層社區(qū)醫(yī)療體系的三級分級診療體系，提高醫(yī)療體系效能。

5 結語與展望

經(jīng)此一役，全球對于新發(fā)傳染病的發(fā)現(xiàn)、傳播、暴發(fā)以及大流行有了更深入的實戰(zhàn)經(jīng)驗。從一開始的嚴格管控到逐步開放，往往需要數(shù)年時間，而我們對于新冠病毒的毒力與傳播特性也有了較為清晰的認識。疫苗的作用也基本厘清，雖然其不能完全阻斷病毒傳播，但是在全球范圍，疫苗注射的充分覆蓋降低了疾病的病死率，為建立免疫屏障、實施開放做好了準備。此外，研發(fā)靶向性小分子藥物也是人們應對疫情的重要技術保障，結合各種管控措施，人類終能控制新冠病毒感染對醫(yī)療資源的擠兌，戰(zhàn)勝疫病。在應對傳染病大流行方面，各國實施管控的方式存在差異，主要是在疾病危害和管控力度之間做權衡。對新發(fā)傳染病而言，早期整個人類群體不具備免疫屏障，如果疾病的致死率較高，則往往需要嚴格的非藥物干預措施減緩疾病的流行傳播，隨著病毒變異進化、自然感染率上升以及疫苗注射等多因素影響，疾病的致死率會隨著人群免疫屏障的逐步建立而降低，此時藥物研發(fā)和治療方案也會進一步成熟，從而進一步降低疾病的致死率，管控措施則可以逐漸放松直至完全開放?？傊昕挂呓?jīng)驗為未來防控類似的新發(fā)傳染病提供了寶貴的經(jīng)驗。未來如何應對大流行、如何提早做好技術儲備（特別是藥械研發(fā)平臺的建設），仍然是值得思考的問題，需要我們從法律法規(guī)、制度保障、技術突破等多個層面繼續(xù)努力。