時(shí)凱旋， 王曉京， 侯莉娟

［1中國(guó)地質(zhì)大學(xué)（北京）體育部，北京 100083；2北京師范大學(xué)體育與運(yùn)動(dòng)學(xué)院，北京 100875］

帕金森?。≒arkinson disease， PD）是一種易發(fā)于老年人群的神經(jīng)退行疾病，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)徐緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及情緒情感障礙和睡眠紊亂等非運(yùn)動(dòng)癥狀［1］。PD發(fā)生時(shí)，紋狀體負(fù)責(zé)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)控制的尾殼核（posterior putamen）內(nèi)多巴胺（dopamine， DA）最先減少，導(dǎo)致習(xí)慣化行為（如步行）的嚴(yán)重缺損；PD患者逐漸依賴(lài)于背內(nèi)側(cè)紋狀體（dorsomedial striatum， DMS）的目標(biāo)導(dǎo)向控制系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)行為執(zhí)行，運(yùn)動(dòng)徐緩的發(fā)生可能是習(xí)慣化控制不力和目標(biāo)導(dǎo)向負(fù)荷過(guò)載導(dǎo)致［2］。

目前臨床尚無(wú)有效手段治愈PD，運(yùn)動(dòng)康復(fù)能最大程度提高藥物療效并減少繼發(fā)性損傷，從而延緩PD進(jìn)程［3］。運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)神經(jīng)可塑性機(jī)制研究對(duì)運(yùn)動(dòng)康復(fù)在PD防治中的應(yīng)用具有重要的支撐和推動(dòng)作用。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以調(diào)節(jié)黑質(zhì)DA能和皮層谷氨酸（glutamate， Glu）能神經(jīng)傳導(dǎo)，影響突觸發(fā)生，增加腦血流量，但確切機(jī)制尚未明確，這在一定程度上阻礙了運(yùn)動(dòng)處方的開(kāi)發(fā)與發(fā)展［4］。本文聚焦于目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化控制雙系統(tǒng)，扼要綜述目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化控制控制雙系統(tǒng)參與PD發(fā)生發(fā)展中和運(yùn)動(dòng)改善PD的神經(jīng)可塑性機(jī)制，以期推動(dòng)臨床PD治療策略的發(fā)展及對(duì)病理機(jī)制的深入理解。

1 基底神經(jīng)節(jié)解剖構(gòu)筑經(jīng)典直接-間接通路模型

基底神經(jīng)節(jié)是皮層下一系列核團(tuán)的總稱(chēng)，主要功能與技能習(xí)得和運(yùn)動(dòng)控制有關(guān)。紋狀體基底神經(jīng)節(jié)主要的信息輸入核團(tuán)，內(nèi)部中等多棘神經(jīng)元（me-dium spiny neurons， MSNs；約占 95%）接受皮層 Glu能興奮性輸入和黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta， SNpc）的DA能調(diào)控；同時(shí)發(fā)出γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid， GABA）纖維投射至下游核團(tuán)。MSNs依據(jù)受體表達(dá)類(lèi)型可分為兩類(lèi)：（1）表達(dá)多巴胺1型受體的MSNs（D1-MSNs）投射纖維至黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantia nigra pars reticulate， SNr）和蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internus， GPi）復(fù)合體，構(gòu)成直接通路；（2）表達(dá)多巴胺2型受體的MSNs（D2-MSNs）將纖維投射至蒼白球外側(cè)部（globus pallidus externus，GPe），GPe-丘 腦 底 核（subthalamic nucleus， STN）-SNr/GPi的纖維投射構(gòu)成了間接通路［5］。

經(jīng)典的直接-間接通路模型于1989年由Albin等［6］首次提出，該模型認(rèn)為激活直接通路會(huì)易化運(yùn)動(dòng)，間接通路負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)抑制，直接和間接通路平衡維持基底神經(jīng)節(jié)功能的正常執(zhí)行。但新的解剖學(xué)證據(jù)顯示：D1-MSNs有部分纖維投射至GPe；間接通路中，GPe的神經(jīng)元不僅投射至STN，其部分側(cè)枝纖維可投射至SNr/GPi；STN接受皮層及多個(gè)核團(tuán)的投射，同時(shí)發(fā)出纖維至GPe形成突觸連接，復(fù)雜的神經(jīng)纖維連接打破了原有間接通路的自上而下的前饋模型［7］。此外，電生理學(xué)研究證實(shí)，DA能神經(jīng)元呈現(xiàn)相位性（phasic）和持續(xù)緊張性（tonic）兩種放電模式，相位性的放電模式與基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)運(yùn)動(dòng)選擇有關(guān)；而感覺(jué)信息誘發(fā)的緊張性放電模式為操作條件反射提供了學(xué)習(xí)信號(hào)［8］。以上證據(jù)顯示，基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的神經(jīng)連接和功能分區(qū)都超出了經(jīng)典模型的理論范圍。隨后，示蹤和成像技術(shù)表明，基底神經(jīng)節(jié)各核團(tuán)輸出信號(hào)與其接受的功能信號(hào)輸入高度一致，基于聯(lián)合學(xué)習(xí)模式（主要為操作性條件學(xué)習(xí)）可將基底神經(jīng)節(jié)劃分為邊緣、聯(lián)想和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)三大并聯(lián)神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)［9-10］。并聯(lián)模型將直接-間接通路視為皮層-基底神經(jīng)節(jié)環(huán)狀網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的子集，該閉環(huán)網(wǎng)絡(luò)存在高度分化的功能特征。本文主要關(guān)注基底神經(jīng)節(jié)聯(lián)想和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能區(qū)，分別負(fù)責(zé)反應(yīng)-結(jié)果聯(lián)結(jié)和刺激-反應(yīng)自動(dòng)化的動(dòng)態(tài)學(xué)習(xí)過(guò)程，是目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化雙系統(tǒng)控制。見(jiàn)圖1。

Figure 1. Classical and parallel neural pathways of basal ganglia. The classical model simplifies basal ganglia connectivity by highlighting the role of dopamine on direct and indirect pathway activity and motor output. In the healthy condition， dopamine（blue） from the substantia nigra pars compacta（SNpc） to the striatum activates direct pathway（green） and inhibits indirect pathway （red） of medium spiny neurons （MSNs）. This effect decreases globus pallidus internus （GPi） output， releasing inhibition on the thalamus and cortex and promoting movement. Limbic， associative， and sensorimotor information from excitatory cortical afferents is distributed in parallel to regions of the striatum. As an example， inhibitory projections from sensorimotor striatum innervate sensorimotor regions of the GPi either directly or intermediately through the globus pallidus externus （GPe） and subthalamic nucleus （STN）. Projections from sensorimotor regions of GPi then innervate the motor thalamus， which projects back to sensorimotor regions of the cortex. SNr： substantia nigra pars reticulate.圖1 基底神經(jīng)節(jié)經(jīng)典與并聯(lián)神經(jīng)通路

2 基底神經(jīng)節(jié)功能分區(qū)：目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化環(huán)路模型

目標(biāo)導(dǎo)向行為是對(duì)行為反應(yīng)與潛在結(jié)果的聯(lián)結(jié)進(jìn)行深入加工的動(dòng)態(tài)過(guò)程，可根據(jù)結(jié)果的價(jià)值變化調(diào)整行為反應(yīng)，具有高度的靈活性，但要消耗較多的認(rèn)知資源，會(huì)增加工作記憶的編碼負(fù)荷。習(xí)慣化行為被稱(chēng)為刺激-反應(yīng)聯(lián)結(jié)，它是對(duì)已有的刺激-反應(yīng)聯(lián)結(jié)進(jìn)行強(qiáng)化，具有自動(dòng)化、高效但不靈活的特征。前人的研究推動(dòng)雙系統(tǒng)控制模式理論完善，研究者提出了二者競(jìng)爭(zhēng)和協(xié)作的多種模型［10］。

2.1 目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化雙系統(tǒng)控制的協(xié)同與競(jìng)爭(zhēng)目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化控制系統(tǒng)研究起源于心理學(xué)的刺激-反應(yīng)理論與認(rèn)知地圖理論。刺激-反應(yīng)理論認(rèn)為隨訓(xùn)練次數(shù)的增加，動(dòng)物達(dá)到目標(biāo)結(jié)果的時(shí)間縮短、錯(cuò)誤率降低，增強(qiáng)了刺激-反應(yīng)聯(lián)結(jié)從而習(xí)得行為；而認(rèn)知地圖理論則認(rèn)為個(gè)體行為習(xí)得是基于對(duì)環(huán)境認(rèn)知為導(dǎo)向進(jìn)行的反應(yīng)［11-12］。兩種理論的對(duì)立碰撞激發(fā)了目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化控制系統(tǒng)進(jìn)行了初始研究，早期研究者基于研究范式設(shè)計(jì)了大量精巧的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，能夠較好的判斷行為是由目標(biāo)導(dǎo)向或習(xí)慣化控制。隨著計(jì)算科學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)方法的推進(jìn)，研究者認(rèn)為個(gè)體在對(duì)外界環(huán)境做出行為應(yīng)答時(shí)，雙系統(tǒng)能夠?qū)崟r(shí)密切配合、靈活切換，并基于強(qiáng)化理論建立了相應(yīng)模型。Balleine等［13］和Ostlund等［14］的研究表明多數(shù)技能可以分解為目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化系統(tǒng)共同調(diào)控的順序組合，Daw等［15］采用算法闡釋雙系統(tǒng)的串聯(lián)工作機(jī)制，顯示連接皮層和基底神經(jīng)節(jié)的相關(guān)功能區(qū)域的環(huán)狀結(jié)構(gòu)很可能在習(xí)慣性和目標(biāo)導(dǎo)向的行為控制模式之間的切換中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

2.2 基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化雙系統(tǒng)控制 Yin等［16-17］采用神經(jīng)染毒或局部注射毒蠅蕈醇（GABA的激動(dòng)劑）使DMS失活，結(jié)果顯示動(dòng)物行為反應(yīng)對(duì)結(jié)果貶值不敏感，表明目標(biāo)導(dǎo)向控制被阻斷。通過(guò)過(guò)度訓(xùn)練建立習(xí)慣化行為后再進(jìn)行結(jié)果貶值，背外側(cè)紋狀體（dorsolateral striatum， DLS）損傷組的動(dòng)物對(duì)行為結(jié)果仍十分敏感，表明DLS失活后阻礙了習(xí)慣化控制的建立［16］。在示蹤技術(shù)和光遺傳的技術(shù)推動(dòng)下，證實(shí)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的背內(nèi)側(cè)DMS和背外側(cè)紋狀體DLS分別接受來(lái)自前額葉皮層（prefrontal cortex， PFC）和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層（sensory motor cortex，SMC）的纖維束連接構(gòu)筑目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化控制通路，是運(yùn)動(dòng)技能習(xí)得的神經(jīng)基礎(chǔ)［18］。

習(xí)得理論認(rèn)為，成熟運(yùn)動(dòng)技能的形成需要經(jīng)歷認(rèn)知、刺激-反應(yīng)耦聯(lián)和習(xí)慣化或自動(dòng)化等三個(gè)階段［19］。認(rèn)知階段主要激活PFC-DMS通路；刺激-反應(yīng)耦聯(lián)是目標(biāo)導(dǎo)向控制向習(xí)慣化控制過(guò)渡階段，SMCDLS通路控制占據(jù)主導(dǎo)地位；至習(xí)慣化階段，動(dòng)作程序啟動(dòng)自動(dòng)化，激活SMC-DLS通路即可完成，該階段通常占用較少認(rèn)知資源［20］。運(yùn)動(dòng)技能習(xí)得是目標(biāo)導(dǎo)向控制向習(xí)慣化控制過(guò)渡的過(guò)程，達(dá)到運(yùn)動(dòng)自動(dòng)化執(zhí)行的條件是過(guò)度訓(xùn)練，同時(shí)雙系統(tǒng)可根據(jù)行為反應(yīng)進(jìn)行配合和切換。見(jiàn)圖2。

目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化通路控制系統(tǒng)在人類(lèi)、非人靈長(zhǎng)類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物腦具有相同的神經(jīng)基礎(chǔ)。Balleine等［21］研究顯示，人PFC和尾狀核區(qū)域在執(zhí)目標(biāo)導(dǎo)向行為時(shí)血氧水平較高，如姿勢(shì)轉(zhuǎn)換、行為執(zhí)行和認(rèn)知操作；長(zhǎng)時(shí)間的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練促進(jìn)行為由目標(biāo)導(dǎo)向控制轉(zhuǎn)向習(xí)慣化控制，激活的腦區(qū)進(jìn)而由DMS過(guò)渡至DLS。來(lái)自解剖學(xué)和影像學(xué)的研究證實(shí)，人類(lèi)腦中與目標(biāo)導(dǎo)向控制相關(guān)的腦區(qū)還包括腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（ventromedial prefrontal cortex， vmPFC）、眶額葉皮質(zhì)（orbitofrontal cortex， OFC）、前扣帶回皮質(zhì)（anterior cingulate cortex， ACC）等，殼核、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplementary motor area， SMA）等則直接參與習(xí)慣化行為控制［22］。

3 基底神經(jīng)節(jié)目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化環(huán)路的紊亂與PD

PD患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙癥狀時(shí)，SNpc的多巴胺能神經(jīng)元和紋狀體DA含量已經(jīng)發(fā)生不同程度的缺損，正電子發(fā)射斷層（positron emission tomography， PET）掃描顯示，DA損耗主要發(fā)生在紋狀體尾部［23］；人體尸檢結(jié)果也證實(shí)PD患者尾殼核內(nèi)DA損耗最嚴(yán)重，患者多表現(xiàn)為已習(xí)得的習(xí)慣化行為執(zhí)行（或選擇）障礙（如眨眼、擺臂、面部表情、步速、語(yǔ)速和吞咽）［24］。當(dāng)習(xí)慣化控制的腦區(qū)功能障礙時(shí)，行為任務(wù)的執(zhí)行將不得不依靠消耗認(rèn)知資源的目標(biāo)導(dǎo)向控制，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究也提供了雙系統(tǒng)失衡的直接證據(jù)。選擇6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine， 6-OHDA）腦內(nèi)注射建立單側(cè)PD大鼠模型，過(guò)度訓(xùn)練后PD大鼠行為模式依然為目標(biāo)導(dǎo)向控制，無(wú)法建立習(xí)慣化行為［25］。PD病理?xiàng)l件下，患者依賴(lài)慢速的目標(biāo)導(dǎo)向控制系統(tǒng)處理多項(xiàng)任務(wù)，那么對(duì)原有的目標(biāo)任務(wù)會(huì)產(chǎn)生干擾，這也可以解釋PD患者在日常生活中的動(dòng)作執(zhí)行通常是緩慢的；比如，PD患者需要集中注意啟動(dòng)步態(tài)，一旦受到外界的刺激或新任務(wù)的影響，會(huì)出現(xiàn)突然停止的現(xiàn)象［26-27］。盡管PD患者執(zhí)行習(xí)慣化運(yùn)動(dòng)或任務(wù)的頻率、振幅和速度有所降低，但習(xí)慣化控制并未完全消失，這背后的機(jī)制可能是紋狀體內(nèi)剩余的DA發(fā)揮了功能［28］。

Figure 2. Intracerebral neural basis of motor skill acquisition. Early in training， most neurons in the dorsolateral striatum （DLS） region were in a resting state. At the same time， neurons in the dorsomedial striatum （DMS） region showed high excitability，suggesting that prefrontal cortex （PFC）-DMS pathway encoded the striatum as the main output signal. Automatically in training， the overall activity of PFC-DMS pathway decreased while sensory motor cortex （SMC）-DLS habitualized control took over the main motor control.圖2 運(yùn)動(dòng)技能習(xí)得的腦內(nèi)神經(jīng)基礎(chǔ)

并行的目標(biāo)導(dǎo)向和習(xí)慣化控制環(huán)路信號(hào)會(huì)在下游的腦區(qū)交匯共同調(diào)控運(yùn)動(dòng)，紋狀體去DA能神經(jīng)支配后，目標(biāo)導(dǎo)向系統(tǒng)的信號(hào)需要拮抗習(xí)慣化控制系統(tǒng)的強(qiáng)抑制作用才能有效執(zhí)行動(dòng)作；PD患者和動(dòng)物模型基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)均存在異常的信號(hào)傳導(dǎo)，典型的是STN和GPi內(nèi)神經(jīng)元放電頻率的增加和異常的同步振蕩模式［29-31］。PD患者的影像學(xué)研究顯示，SMCDMS通路的活動(dòng)增強(qiáng)但活性下降；且技能習(xí)得過(guò)程的第二階段，PFC-DLS通路的功能連接較正常對(duì)照組人群無(wú)減少，意味著神經(jīng)控制沒(méi)有從目標(biāo)導(dǎo)向通路過(guò)渡到習(xí)慣化通路［32-33］。以上結(jié)果提示我們目標(biāo)導(dǎo)向控制系統(tǒng)需克服習(xí)慣化控制系統(tǒng)的病理性信號(hào)才能使原有的習(xí)慣化運(yùn)動(dòng)得以執(zhí)行，這可以解釋運(yùn)動(dòng)徐緩的許多特征，如運(yùn)動(dòng)時(shí)的收縮肌的幅度和重復(fù)運(yùn)動(dòng)的次數(shù)均顯著降低。

外科手術(shù)損毀基底神經(jīng)節(jié)相應(yīng)核團(tuán)（如STN或GPi）可以遏制PD病情進(jìn)展，其機(jī)制可能與習(xí)慣化通路的振蕩的強(qiáng)抑制性輸入減少有關(guān)，從而減輕了動(dòng)作執(zhí)行的負(fù)擔(dān)，且不會(huì)誘發(fā)新的運(yùn)動(dòng)障礙［34］。深部腦刺激術(shù)（deep brain stimulation， DBS）可顯著緩解PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀，研究者認(rèn)為DBS通過(guò)高頻刺激壓抑了習(xí)慣化通路的抑制性輸入發(fā)揮治療作用［35］。據(jù)此推測(cè)，任何能夠停止或減少習(xí)慣化控制回路病理性信號(hào)的療法，都會(huì)易化目標(biāo)導(dǎo)向控制的執(zhí)行。

4 運(yùn)動(dòng)與PD

運(yùn)動(dòng)是身體活動(dòng)的一種形式，可以改變參數(shù)設(shè)置以適應(yīng)身體任何一部分鍛煉的需要；根據(jù)腦內(nèi)神經(jīng)控制通路及形式的不同，可以分為目標(biāo)導(dǎo)向運(yùn)動(dòng)和習(xí)慣化運(yùn)動(dòng)。目標(biāo)導(dǎo)向運(yùn)動(dòng)需要認(rèn)知參與并且可以改變運(yùn)動(dòng)參數(shù)（運(yùn)動(dòng)間隔、重復(fù)次數(shù)、種類(lèi)、難度、和練習(xí)的復(fù)雜度），習(xí)慣化運(yùn)動(dòng)則是不需要或很少認(rèn)知參與的自動(dòng)化運(yùn)動(dòng)，這類(lèi)運(yùn)動(dòng)具有一定的節(jié)律性（如步行），二者均可介導(dǎo)腦內(nèi)經(jīng)驗(yàn)-依賴(lài)可塑性的產(chǎn)生［36-37］。運(yùn)動(dòng)康復(fù)是臨床重要的非DA藥理替補(bǔ)療法，針對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知障礙，常采用有氧運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)認(rèn)知復(fù)合訓(xùn)練（即目標(biāo)導(dǎo)向控制）兩種干預(yù)手段。

4.1 運(yùn)動(dòng)在PD臨床康復(fù)中的治療意義 PD進(jìn)程中，雖然DA損耗會(huì)導(dǎo)致習(xí)慣化控制部分缺損，但在疾病的早中期患者仍保留顯性學(xué)習(xí)能力［27］。因此，“運(yùn)動(dòng)技能再習(xí)得”的康復(fù)理念即通過(guò)訓(xùn)練學(xué)習(xí)促進(jìn)目標(biāo)導(dǎo)向控制向習(xí)慣化控制過(guò)度，重塑運(yùn)動(dòng)技能。已有的證據(jù)表明，有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)有助于PD患者習(xí)慣化運(yùn)動(dòng)（如步態(tài)）的恢復(fù)，但相關(guān)神經(jīng)控制通路功能重塑的證據(jù)不足［36-37］。

影像學(xué)結(jié)果顯示，8周跑步機(jī)訓(xùn)練（單一有氧訓(xùn)練）可降低PD患者腦內(nèi)SMC區(qū)的活性，同時(shí)上調(diào)紋狀體背側(cè)D2受體表達(dá)，患者的UPDRS（unified Parkinson disease rating scale）評(píng)分和生活質(zhì)量均有改善，這種康復(fù)效應(yīng)在停訓(xùn)后仍能保持一段時(shí)間［38］。采用認(rèn)知參與的跑步機(jī)（目標(biāo)導(dǎo)向運(yùn)動(dòng)）訓(xùn)練方案的研究結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)顯著改善輕癥PD患者的步態(tài)，包括速度、步長(zhǎng)、姿勢(shì)穩(wěn)定、步態(tài)節(jié)奏型以及連貫性等［36，39］。但有研究結(jié)果與此相異，目標(biāo)導(dǎo)向運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，未出現(xiàn)顯著的改善效應(yīng)［40-41］。造成結(jié)果差異的原因推測(cè)可能是跑步機(jī)訓(xùn)練中反饋和認(rèn)知參與的比重不同；另一影響因素是PD的進(jìn)程，由于疾病晚期的患者存在認(rèn)知障礙甚至癡呆，此時(shí)進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練的效果甚微。Silveira等［42］對(duì)比了有氧運(yùn)動(dòng)和目標(biāo)導(dǎo)向運(yùn)動(dòng)對(duì)中晚期PD患者（存在認(rèn)知損傷）神經(jīng)康復(fù)效應(yīng)，結(jié)果顯示，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)正常個(gè)體和PD患者的執(zhí)行功能提升優(yōu)于目標(biāo)導(dǎo)向運(yùn)動(dòng)；同時(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)健康老年組的額葉及頂葉區(qū)的反應(yīng)抑制能力。推測(cè)有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)通過(guò)調(diào)控額葉區(qū)的注意過(guò)程以避開(kāi)PD習(xí)慣化運(yùn)動(dòng)控制缺陷，目標(biāo)導(dǎo)向運(yùn)動(dòng)可能會(huì)加重運(yùn)動(dòng)合并認(rèn)知損傷的患者腦區(qū)負(fù)擔(dān)而削弱康復(fù)效應(yīng)。此外，臨床采用語(yǔ)言或本體感覺(jué)訓(xùn)練應(yīng)用于早中期的PD患者康復(fù)以激活認(rèn)知的參與，也可通過(guò)間歇訓(xùn)練提高注意力或加強(qiáng)訓(xùn)練動(dòng)機(jī)，從而易化認(rèn)知參與，以此鞏固已經(jīng)習(xí)得的行為［43］，這意味著通過(guò)目標(biāo)導(dǎo)向-學(xué)習(xí)系統(tǒng)切入重塑運(yùn)動(dòng)技能的康復(fù)策略在PD進(jìn)程早期有望執(zhí)行?？傊?，PD康復(fù)效應(yīng)對(duì)運(yùn)動(dòng)處方的參數(shù)設(shè)置敏感，康復(fù)策略的制定應(yīng)充分考慮PD病情、運(yùn)動(dòng)能力等個(gè)性化特征，闡明運(yùn)動(dòng)康復(fù)機(jī)制有助于為臨床康復(fù)提供更精密的運(yùn)動(dòng)參數(shù)及多種聯(lián)用的運(yùn)動(dòng)干預(yù)手段的開(kāi)發(fā)。

4.2 運(yùn)動(dòng)改善PD癥狀的神經(jīng)可塑性機(jī)制 運(yùn)動(dòng)療法對(duì)PD運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)功能障礙的康復(fù)效應(yīng)有諸多支撐，其核心機(jī)制為運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性，即運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能性的改變，包括對(duì)DA系統(tǒng)和非DA系統(tǒng)突觸傳導(dǎo)的調(diào)控及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能重組。

運(yùn)動(dòng)被證實(shí)可調(diào)控PD病理進(jìn)程中DA的神經(jīng)傳導(dǎo)。中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)干預(yù)可顯著改善黑質(zhì)內(nèi)線(xiàn)粒體電子傳遞效率，增加ATP合成，抑制黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的凋亡［44］。多數(shù)研究者認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)DA系統(tǒng)抗氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護(hù)作用受運(yùn)動(dòng)介入時(shí)間的影響，運(yùn)動(dòng)介入越早且病情越輕，抗氧化應(yīng)激效果越顯著［45］。采用神經(jīng)染毒建立嚙齒類(lèi)動(dòng)物PD模型，證實(shí)早期中等強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)干預(yù)可減緩黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的變性缺失及紋狀體內(nèi)DA的損耗，相關(guān)機(jī)制包括運(yùn)動(dòng)降低了DA能神經(jīng)元內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase， TH）和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter， DAT）的表達(dá)有關(guān)，最終促進(jìn)DA的合成、加速DA傳導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用［46］。運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的可塑性也可能是通過(guò)調(diào)控非DA能神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，如皮層-紋狀體Glu能突觸傳導(dǎo)，Glu及其受體介導(dǎo)的可塑性和突觸興奮性是動(dòng)作學(xué)習(xí)和執(zhí)行的基礎(chǔ)。紋狀體去DA支配后，皮層-紋狀體Glu能突觸的過(guò)度激活影響了長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long term potentiation， LTP）和長(zhǎng)時(shí)程抑制（long term depression，LTD）介導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶信息處理過(guò)程［1］。運(yùn)動(dòng)可調(diào)控PD模型皮層-紋狀體突觸Glu能受體及大麻素受體1（endocannabinoid receptor 1， CB1）的表達(dá)，抑制突觸前Glu能過(guò)度釋放及突觸后興奮毒作用，降低Glu的過(guò)度驅(qū)動(dòng)以重塑皮層-紋狀體通路的信息傳導(dǎo)［47-50］。見(jiàn)圖3。

除對(duì)突觸傳導(dǎo)的調(diào)控外，運(yùn)動(dòng)作用的靶蛋白還包括促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）及膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor， GDNF）的表達(dá)，為神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)和突觸可塑性提供營(yíng)養(yǎng)支持。自主活動(dòng)可增加大鼠小腦、紋狀體、杏仁核和海馬區(qū)的BDNF的蛋白表達(dá)；與此一致，身體鍛煉被證實(shí)可上調(diào)健康人群及PD患者的BDNF水平［51-53］。Fontanesi等［54］研究表明，4周綜合性康復(fù)（功能性、有氧和目標(biāo)導(dǎo)向的復(fù)合訓(xùn)練）訓(xùn)練可以改善PD患者（臨床分期2～3期）運(yùn)動(dòng)與非運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)顯著上調(diào)BDNF-酪氨酸激酶B（tyrosine kinase B， TrkB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；進(jìn)一步分析表明，PD患者的UPDRS得分與TrkB蛋白的上調(diào)呈現(xiàn)顯著正相關(guān)關(guān)系，可能由此減緩疾病的進(jìn)程。

運(yùn)動(dòng)依賴(lài)可塑性還可促進(jìn)腦功能區(qū)的重組，處于病情早期的PD患者在接受了為期12周的有氧訓(xùn)練后學(xué)習(xí)能力顯著提升，與學(xué)習(xí)相關(guān)的海馬體、紋狀體和小腦等腦區(qū)的激活模式呈現(xiàn)功能性重組，額葉皮質(zhì)間的連接增強(qiáng)［55-56］。侵入式電生理技術(shù)采集與分析結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)可調(diào)控PD動(dòng)物的鋒電位（spike）和局部場(chǎng)電位（local field potientials， LFPs）的時(shí)-頻共振的同步性，遏制SMC-DLS的異常振蕩信號(hào)，從而重塑皮層-紋狀體功能環(huán)路功能傳導(dǎo)［57-58］。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)處方與策略對(duì)神經(jīng)可塑性的產(chǎn)生至關(guān)重要，已有的研究在突觸傳導(dǎo)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)因子等水平上取得了運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性證據(jù)，但闡明運(yùn)動(dòng)調(diào)控目標(biāo)導(dǎo)向-習(xí)慣化控制神經(jīng)通路康復(fù)PD行為的證據(jù)不足，限制了運(yùn)動(dòng)處方制定時(shí)相關(guān)參數(shù)的設(shè)置，而這可能是精準(zhǔn)個(gè)性化運(yùn)動(dòng)處方開(kāi)發(fā)的重要突破口。

5 結(jié)語(yǔ)

Figure 3. Motor-mediated neuroplasticity. Both aerobic exercise and goal-directed exercise reduce oxidative stress effect， promote excitation-inhibition balance of dopamine （DA）-glutamate （Glu） neurotransmitter， and enhance synaptic structural and functional plasticity by regulating neurotransmitter conduction in DA and non-DA systems. In addition， exercise improves brain health by promoting the expression of neurotrophic and anti-inflammatory factors. Motor-mediated neuroplasticity is the neural basis of Parkinson disease （PD） motor control， learning and memory， and improved behavioral performance.圖3 運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性

綜上所述，目標(biāo)導(dǎo)向、有氧運(yùn)動(dòng)是實(shí)現(xiàn)PD患者臨床康復(fù)的有效方法；康復(fù)效應(yīng)機(jī)制涉及到運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)神經(jīng)可塑性及對(duì)執(zhí)行功能、認(rèn)知和學(xué)習(xí)能力的提升；神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能的重塑推動(dòng)PD患者重建習(xí)慣化運(yùn)動(dòng)控制，其機(jī)制是技能再習(xí)得亦或目標(biāo)導(dǎo)向的代償控制尚未明確。動(dòng)物和人體研究提供了在微觀(guān)和宏觀(guān)水平上評(píng)測(cè)運(yùn)動(dòng)康復(fù)的手段；將動(dòng)物和人體測(cè)量方法和平行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)聯(lián)系起來(lái)是闡明運(yùn)動(dòng)依賴(lài)神經(jīng)可塑性機(jī)制的重要突破點(diǎn)，將有助于評(píng)估身體活動(dòng)對(duì)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知影響，通過(guò)結(jié)果反饋實(shí)現(xiàn)PD臨床康復(fù)的全面化、精準(zhǔn)化的管理。