孫璇，苗德田，田昕彤，田之魁，王東軍，張乃金，曾仙月，王泓午

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301600；2.濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濱州256699

糖尿病是常見的慢性代謝性疾病，糖尿病患病率及發(fā)病率呈倍增趨勢[1]。隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，加之人們對(duì)于糖尿病的重視程度不足，糖尿病尤其以2型糖尿病已經(jīng)成為我國甚至全球的一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2-3]。糖尿病足病、糖尿病腎病、糖尿病周圍血管神經(jīng)病變等并發(fā)癥影響患者生活質(zhì)量甚至危及生命[4]。

糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》已有相關(guān)記載，認(rèn)為乃多種病因共同作用所致，病變臟腑涉及肺、脾、腎，病位可分為上、中、下“三消”，臨床癥狀以多飲、多食、多尿、消瘦為主要表現(xiàn)[5]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療該病主要采用口服降糖藥物或配合胰島素，長期使用可出現(xiàn)耐藥性，影響控糖效果。中醫(yī)藥治療糖尿病，在控制血糖的同時(shí)可降低并發(fā)癥發(fā)病率，中藥、中醫(yī)傳統(tǒng)功法、中醫(yī)膳食療法、針灸等方法治療糖尿病效果確切，受到廣泛關(guān)注[6-7]。

中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ChiCTR）的建立在一定程度上保證了研究的透明化，可避免重復(fù)性試驗(yàn)研究，減少資源浪費(fèi)[8]。本研究通過檢索ChiCTR數(shù)據(jù)庫，對(duì)中醫(yī)藥防治糖尿病相關(guān)注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，了解該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，為今后臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“糖尿病”“消渴”為檢索詞，檢索（ChiCTR）收錄的中醫(yī)藥防治糖尿病注冊(cè)臨床試驗(yàn)。檢索時(shí)間范圍為建庫至2021年12月31日。納入與糖尿病中醫(yī)藥預(yù)防、治療、預(yù)后相關(guān)的臨床試驗(yàn)，無論采用何種試驗(yàn)設(shè)計(jì)或是否完成。

1.2 數(shù)據(jù)篩選與資料提取

由2 名研究者獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取工作并交叉核對(duì)，若出現(xiàn)分歧，則進(jìn)行討論或與第三方協(xié)商解決。首先通過閱讀題目刪除明顯不相關(guān)研究，進(jìn)一步查看研究內(nèi)容是否符合主題。

采用Excel軟件錄入、整理數(shù)據(jù)。資料提取主要包括4項(xiàng)內(nèi)容：①注冊(cè)研究的基本信息；②研究的設(shè)計(jì)信息；③研究經(jīng)費(fèi)資助來源情況；④其他。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入臨床試驗(yàn)的注冊(cè)時(shí)間、地區(qū)及機(jī)構(gòu)、經(jīng)費(fèi)來源、研究類型及設(shè)計(jì)方案、隨機(jī)方法和盲法、臨床分期及研究中心、樣本量、干預(yù)措施進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料采用頻數(shù)、百分比描述。

2 結(jié)果

初檢獲得ChiCTR相關(guān)注冊(cè)臨床試驗(yàn)1 696項(xiàng)，經(jīng)查重及篩選，最終納入糖尿病中醫(yī)藥相關(guān)注冊(cè)臨床試驗(yàn)207項(xiàng)。

2.1 注冊(cè)時(shí)間

ChiCTR建庫至2021年12月，中醫(yī)藥防治糖尿病相關(guān)的臨床注冊(cè)數(shù)量呈現(xiàn)不斷上升趨勢，在2019年及2020年時(shí)注冊(cè)試驗(yàn)數(shù)量達(dá)到峰值，為40項(xiàng)，占總量的19.32%。臨床預(yù)注冊(cè)數(shù)量也呈現(xiàn)逐年上升趨勢，共182項(xiàng)。臨床試驗(yàn)補(bǔ)注冊(cè)共25項(xiàng)。見圖1。

圖1 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)時(shí)間分布

2.2 地區(qū)及機(jī)構(gòu)

納入的207項(xiàng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)單位分布在全國23個(gè)省級(jí)行政區(qū)，101家臨床注冊(cè)機(jī)構(gòu)，見圖2。分布最多的3個(gè)地區(qū)分別為北京市、上海市、四川省，分別占注冊(cè)糖尿病中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)的21.26%、17.87%、16.43%，共占臨床試驗(yàn)注冊(cè)總數(shù)的55.56%。

圖2 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)地區(qū)分布

101家臨床注冊(cè)機(jī)構(gòu)中，注冊(cè)臨床試驗(yàn)≥5項(xiàng)的機(jī)構(gòu)共9家，見表1。其中以成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院注冊(cè)數(shù)量最多（22項(xiàng)），占總注冊(cè)試驗(yàn)量的10.63%。

表1 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)注冊(cè)機(jī)構(gòu)（≥5項(xiàng)）

2.3 經(jīng)費(fèi)來源

納入207項(xiàng)研究中，明確獲得經(jīng)費(fèi)來源的項(xiàng)目共196項(xiàng)，占所有臨床項(xiàng)目的94.69%。經(jīng)費(fèi)來源排名前3位依次為地方財(cái)政75項(xiàng)（36.23%）、國家財(cái)政42項(xiàng)（20.30%）、醫(yī)院資助26項(xiàng)（12.56%）。糖尿病中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)注冊(cè)經(jīng)費(fèi)資助情況見圖3。

圖3 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)來源

2.4 研究類型及設(shè)計(jì)方案

納入的207項(xiàng)研究，研究類型以干預(yù)性研究為主，共190項(xiàng)，占總數(shù)的91.79%；居第2位的為觀察性研究，共13項(xiàng)，占總數(shù)的6.28%，見表2。

表2 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)研究類型

研究設(shè)計(jì)方案共11類，其中以隨機(jī)平行對(duì)照研究最多（84.06%），其次依次為單臂研究、病例對(duì)照研究、非隨機(jī)對(duì)照研究、橫斷面調(diào)查研究、隊(duì)列研究、單病例隨機(jī)對(duì)照研究、隨機(jī)交叉對(duì)照研究、半隨機(jī)對(duì)照研究、回顧性研究、析因設(shè)計(jì)。見表3。

表3 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案

2.5 隨機(jī)方法和盲法

納入的207項(xiàng)研究中包括178項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究。隨機(jī)方法方面，占比最高的為簡單隨機(jī)，共96 個(gè)項(xiàng)目（46.38%），其次為計(jì)算機(jī)隨機(jī)法37項(xiàng)（17.87%）、區(qū)組隨機(jī)法23項(xiàng)（11.11%）。共47項(xiàng)研究應(yīng)用了盲法，占總數(shù)的22.71%；121 項(xiàng)研究未提及盲法使用情況，占試驗(yàn)總數(shù)的58.45%。見表4、表5。

表4 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)隨機(jī)方法情況

表5 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)盲法情況

2.6 臨床分期及研究中心

納入207項(xiàng)研究中排名前5位的臨床分期依次為預(yù)試驗(yàn)（63項(xiàng)，30.43%）、其他（63項(xiàng)，30.43%）、Ⅳ期臨床試驗(yàn)（44項(xiàng)，21.26%）、治療新技術(shù)臨床試驗(yàn)（16項(xiàng)，7.73%）、Ⅰ期臨床試驗(yàn)（13，6.28%），見表6。從研究中心分析，以單中心研究最多，共138項(xiàng)，占試驗(yàn)總數(shù)的66.67%。

表6 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)臨床分期

2.7 樣本量

納入研究總樣本量為51 534例，其中，樣本量≤100共計(jì)89項(xiàng)，100<樣本量≤500共104項(xiàng)，500<樣本量≤1 000共6項(xiàng)，樣本量>1 000共8項(xiàng)。其中，干預(yù)性研究的總樣本量最大，共41 108例，樣本量區(qū)間24～4 256例。見表7。

表7 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)樣本量

2.8 干預(yù)措施

納入研究涉及的干預(yù)措施見表8，共包括35種中成藥、49種經(jīng)驗(yàn)方及院內(nèi)制劑、2種中藥注射液、8種針灸推拿療法、3種飲食療法及5種傳統(tǒng)功法。

表8 ChiCTR注冊(cè)中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)干預(yù)措施

3 討論

臨床試驗(yàn)注冊(cè)是臨床試驗(yàn)開展前的重要環(huán)節(jié)，是臨床試驗(yàn)革命性的變化，是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的保障[9]。糖尿病是環(huán)境因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果，其具有病程長、病情遷延、多并發(fā)癥等特點(diǎn)[10]。ChiCTR登記注冊(cè)的糖尿病中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量總體呈現(xiàn)上升趨勢，于2019年和2020年達(dá)注冊(cè)小高峰，且近3年注冊(cè)量呈大幅上升趨勢，表明研究者在臨床研究中逐漸意識(shí)到試驗(yàn)注冊(cè)的重要性。

糖尿病中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)地域廣泛，共涉及全國23個(gè)省級(jí)行政區(qū)，但分布數(shù)量并不均衡，主要集中于經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，注冊(cè)數(shù)量較多的有北京市、上海市、四川省，三地共占臨床注冊(cè)總量的55.56%。考慮與臨床試驗(yàn)過程復(fù)雜、周期長，需要經(jīng)濟(jì)、資源及技術(shù)的保障有關(guān)。北京注冊(cè)項(xiàng)數(shù)較多，研究結(jié)果表明，糖尿病患病率分布北方相對(duì)較多，并且經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)糖尿病患病率也較高[11]。注冊(cè)機(jī)構(gòu)方面，以高校附屬醫(yī)院為主，且注冊(cè)機(jī)構(gòu)與地區(qū)分布較吻合，表明高校及其附屬醫(yī)院對(duì)于臨床試驗(yàn)注冊(cè)的意識(shí)高于其他機(jī)構(gòu)，并且與高校可為臨床研究提供更多的理論支持有關(guān)。在196項(xiàng)有經(jīng)費(fèi)資助的臨床試驗(yàn)注冊(cè)中，國家財(cái)政資助與地方財(cái)政資助最多，共117項(xiàng)；有研究顯示，政府部分提供資金支持的臨床試驗(yàn)結(jié)果會(huì)有更高的分享率[12]，建議相關(guān)部門為中醫(yī)藥防治糖尿病試驗(yàn)研究提供更多資金支持，保障試驗(yàn)順利進(jìn)行的同時(shí)，又可共享試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為今后研究提供參考。

ChiCTR注冊(cè)的中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)主要為干預(yù)性研究。與我國目前存在糖尿病患病率高但控制率低的情形有關(guān)[13]。納入的干預(yù)性研究有93.19%為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是檢驗(yàn)臨床干預(yù)措施安全性和有效性的重要方法；隨機(jī)化原則是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本原則，隨機(jī)化方法的使用能降低偏倚，減少混雜因素，保證試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性、提高試驗(yàn)結(jié)果的可靠性[14]。178項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中175項(xiàng)研究描述了隨機(jī)化方法，而僅47項(xiàng)研究提及盲法的實(shí)施，且有12項(xiàng)研究僅使用單盲法。盲法的實(shí)施是降低人為主觀偏倚的重要措施，在臨床試驗(yàn)中，研究者應(yīng)盡可能實(shí)施盲法，以保證試驗(yàn)結(jié)論的嚴(yán)謹(jǐn)性[15]。此條目內(nèi)容出現(xiàn)較大缺失的原因包括：①研究者意識(shí)不足，研究員在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)盲法的認(rèn)識(shí)不夠深刻；②注冊(cè)時(shí)資料填寫不規(guī)范、不完善。

樣本量的大小亦會(huì)影響臨床研究，樣本量過小則影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，且結(jié)果代表性較差；樣本量過大則將加大臨床研究實(shí)施的難度，造成資源浪費(fèi)[16]。因此，研究者在設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)要根據(jù)研究類型提前進(jìn)行樣本量估算，提高研究質(zhì)量及效率[17]。納入研究中，僅有69項(xiàng)研究為多中心研究，多中心研究可為研究發(fā)現(xiàn)的外推提供更好的基礎(chǔ)，加快試驗(yàn)進(jìn)度，結(jié)果可信度也更高[18]。目前該領(lǐng)域臨床試驗(yàn)注冊(cè)多為單中心研究，可能與審批制度不完善、審批過程繁瑣等因素有關(guān)。建議相關(guān)部門共同努力，簡化程序，促進(jìn)研究者開展更多高質(zhì)量的多中心臨床試驗(yàn)[19]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究整體數(shù)量增加，相關(guān)倫理問題愈發(fā)顯著，國家相繼出臺(tái)了《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》等制度，成立相關(guān)倫理委員會(huì)，保障受試者的合法權(quán)益[20]。納入的研究中仍有23項(xiàng)未經(jīng)倫理委員會(huì)審查，提示相關(guān)倫理意識(shí)不足。而研究者是在臨床試驗(yàn)中直接與受試者接觸的人，也是保障受試者權(quán)益的直接負(fù)責(zé)人，因此，在今后臨床試驗(yàn)中，要提高研究者的倫理意識(shí)，結(jié)合國家政策，形成完善的保護(hù)受試者權(quán)益的體系[21]。

隨著人們生活質(zhì)量提高、飲食習(xí)慣改變，糖尿病患病率居高不下，已嚴(yán)重危害人類的身體健康及生命安全[22]?？诜堤撬幬锘蜃⑸湟葝u素配合降糖藥物治療雖能達(dá)到降糖效果，但需要長久服藥，且有較多不良反應(yīng)，如低血糖或停藥后的血糖反彈等[23]。中醫(yī)藥降糖效果確切，在改善糖尿病并發(fā)癥方面也有顯著效果。仝小林院士將糖尿病分為肥胖型與消瘦型，認(rèn)為郁熱虛損體現(xiàn)糖尿病不同階段的病機(jī)特點(diǎn)，并針對(duì)此特點(diǎn)提出應(yīng)選用苦酸制甜、開郁清熱、調(diào)理腸胃、活血通絡(luò)等不同治法，逐漸形成了一套“治糖、治絡(luò)、治雜三位一體，各有側(cè)重”的完整理論體系[24-25]?，F(xiàn)代研究表明，針灸治療糖尿病臨床效果顯著，針灸可使迷走神經(jīng)興奮，改善胰島β細(xì)胞受體，從而起到降糖效果[26]。針灸可疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和陰陽，通過刺激相應(yīng)腧穴加快血流速度、改善微循環(huán)，減輕糖尿病下肢病變患者疼痛等癥狀[27]。臨床針?biāo)幗Y(jié)合的模式可提升治療效果、縮短治療時(shí)間、減輕患者痛苦，宜進(jìn)行推廣。運(yùn)動(dòng)療法對(duì)糖尿病的防治有重要作用，本研究結(jié)果顯示，八段錦及太極拳在臨床試驗(yàn)中被廣泛應(yīng)用，與其具有通調(diào)氣血、強(qiáng)筋健骨等作用相關(guān)。有研究表明，八段錦等傳統(tǒng)功法能降低糖尿病患者血糖、血脂、空腹胰島素等指標(biāo)的水平[28]。因此，將中醫(yī)傳統(tǒng)功法融入糖尿病患者日常生活，對(duì)糖尿病防治亦能起到積極作用。

綜上，中醫(yī)藥防治糖尿病臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量及預(yù)注冊(cè)數(shù)量逐年上升，說明研究者臨床試驗(yàn)注冊(cè)意識(shí)顯著提高，但目前相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)存在明顯地域差異、注冊(cè)信息填寫不規(guī)范及臨床試驗(yàn)局限于單中心等問題。建議今后研究注意臨床試驗(yàn)資料填寫的完整性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性及試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)選擇的明確性及客觀性。同時(shí)建議政府等相關(guān)部門加大資金投入及宣傳力度，促進(jìn)臨床試驗(yàn)開展及試驗(yàn)數(shù)據(jù)共享。