張夢嫻 王倪 黃飛 周麗平 趙雁林

結(jié)核病是全球公共衛(wèi)生面臨的重大挑戰(zhàn)之一，也是僅次于新型冠狀病毒感染的世界第二大單一感染源致死原因。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)報(bào)告，2020年估算全球新發(fā)結(jié)核病患者數(shù)為990萬，結(jié)核病發(fā)病率為127/10萬，約130萬例死亡[1-2]；估算我國結(jié)核病新發(fā)患者為84.2萬例，發(fā)病率為59/10萬，在30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中我國估算結(jié)核病發(fā)病數(shù)排第二位[2]。2015年WHO印發(fā)《終止結(jié)核病流行戰(zhàn)略》，其目標(biāo)是到2035年全球結(jié)核病發(fā)病率下降到10/10萬以下，2015—2020年階段性目標(biāo)為結(jié)核病發(fā)病率下降20%[3]，但目前全球結(jié)核病發(fā)病率年遞降率僅為2%左右，基于目前的結(jié)核病防控手段很難實(shí)現(xiàn)2035年的目標(biāo)。

按照傳染病流行的基本規(guī)律和防控原則，通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療和早管理，在有效控制傳染源的基礎(chǔ)上，疫苗是減少甚至消滅傳染病最成功和最有效的公共衛(wèi)生干預(yù)措施之一。有效的結(jié)核病疫苗對于保護(hù)結(jié)核病易感人群、阻斷結(jié)核病傳播，以及降低結(jié)核分枝桿菌潛伏感染人群發(fā)病至關(guān)重要，但目前全球唯一在廣泛使用的結(jié)核病疫苗——卡介苗(BCG)對預(yù)防結(jié)核分枝桿菌傳播的效果有限。BCG的主要接種對象是新生兒，用于降低兒童結(jié)核性腦膜炎及血行播散性肺結(jié)核的發(fā)病，保護(hù)率為54%～82%[4]，其保護(hù)效力會隨著年齡的增長而降低，既不能預(yù)防大部分成人結(jié)核感染和發(fā)病，也不能防止?jié)摲腥菊甙l(fā)病，而潛伏感染者發(fā)病是結(jié)核病在社區(qū)傳播的主要來源[4]。

為實(shí)現(xiàn)終止結(jié)核病流行戰(zhàn)略目標(biāo)，亟需研發(fā)針對所有年齡段都有效的新型結(jié)核病疫苗[5-6]。遏制結(jié)核病伙伴關(guān)系《2018—2022年全球終止結(jié)核病計(jì)劃》呼吁2018—2022年全球需提供大約30.67億美元開展結(jié)核病疫苗研發(fā)[7]，然而2018—2020年實(shí)際投入僅3.45億美元[8]。世界衛(wèi)生組織2021年報(bào)告指出，截至2021年8月，全球共有14種結(jié)核病疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包括Ⅲ期臨床試驗(yàn)4種，Ⅱ期臨床試驗(yàn)8種，Ⅰ期臨床試驗(yàn)2種[1]?？s短疫苗的研發(fā)周期需要廣泛的全球合作、數(shù)據(jù)共享、加快審批監(jiān)管流程、增加經(jīng)費(fèi)投入等措施。疫苗的推廣需要基于更為廣泛的社會、經(jīng)濟(jì)和人群健康影響因素等相關(guān)數(shù)據(jù)和研究。

一、 我國進(jìn)入臨床研究階段的結(jié)核病疫苗現(xiàn)況

我國開展了結(jié)核病疫苗研發(fā)，涵蓋預(yù)防性和治療性兩個(gè)研發(fā)方向，其中，進(jìn)入臨床研究階段的結(jié)核病疫苗共有4款，詳見表1。

表1 我國進(jìn)入臨床研究階段的結(jié)核病疫苗現(xiàn)況

(一)無細(xì)胞恥垢分枝桿菌疫苗

無細(xì)胞恥垢分枝桿菌疫苗(M.S疫苗)采用高壓氣流剪切技術(shù)制備，不僅保留了有較強(qiáng)佐劑作用的細(xì)胞壁多糖、可誘導(dǎo)淋巴因子產(chǎn)生的蛋白多肽及富含細(xì)菌DNA，并具有較強(qiáng)免疫活性的胞嘧啶與鳥嘌呤核苷酸(CpG DNA)聚合體，而且經(jīng)低速離心去除了顆粒，可多次注射。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，M.S疫苗可有效抑制或殺死豚鼠體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，減輕豚鼠各臟器的病變程度，對結(jié)核分枝桿菌感染豚鼠具有明顯的保護(hù)作用。Ⅰ期臨床研究已證實(shí)，M.S疫苗具有良好的安全性,并可顯著降低結(jié)核病高危人群純蛋白衍生物(PPD)皮膚試驗(yàn)反應(yīng)的強(qiáng)度[9-11]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)完成了免疫劑量和免疫程序及疫苗接種后細(xì)胞免疫觀察的研究，結(jié)果未發(fā)表。

(二)注射用母牛分枝桿菌

注射用母牛分枝桿菌(微卡)是一種特定的溶菌產(chǎn)物，用母牛分枝桿菌培養(yǎng)后收集的菌體，經(jīng)高壓均質(zhì)、滅活后加入穩(wěn)定劑凍干制成，主要有效成份為母牛分枝桿菌菌體蛋白，經(jīng)藥效學(xué)研究顯示，其具有雙向免疫調(diào)節(jié)功能[12]。

微卡于2021年6月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，但是目前該生物制品未被納入疫苗范疇，屬于治療性生物制品。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，注射微卡并接受抗結(jié)核治療的初治、復(fù)治和耐多藥肺結(jié)核患者，痰涂片陰轉(zhuǎn)率和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均高于對照組，且能夠促進(jìn)肺部病灶吸收和空洞閉合[12-17]。

微卡作為預(yù)防性結(jié)核病疫苗開展的Ⅲ期臨床研究已完成，結(jié)果顯示，對結(jié)核分枝桿潛伏感染人群間隔2周給藥1次，全程給藥6次，對預(yù)防新發(fā)結(jié)核病的保護(hù)效力達(dá)到54.7%(95%CI：29.8%～70.8%)[12]，達(dá)到WHO潛伏感染預(yù)防用疫苗保護(hù)效力標(biāo)準(zhǔn)，具有安全性好、保護(hù)效果穩(wěn)定、療程短等優(yōu)勢[18]。

(三)凍干重組結(jié)核病疫苗

凍干重組結(jié)核病疫苗(AEC/BC02)是一種亞單位疫苗，由結(jié)核分枝桿菌抗原Ag85B和BC02佐劑配對的ESAT-6/CFP-10融合蛋白組成，用于預(yù)防結(jié)核分枝桿菌潛伏感染人群結(jié)核病發(fā)病。目前，Ⅱa期臨床研究已于2022年2月在湖南省疾病預(yù)防控制中心啟動。

豚鼠動物試驗(yàn)顯示，AEC/BC02疫苗可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的細(xì)胞免疫反應(yīng)。在預(yù)防模型中，其作為暴露前疫苗不能預(yù)防結(jié)核分枝桿菌的感染；但是在潛伏感染模型中，它有效控制了結(jié)核分枝桿菌的再激活，可以防止?jié)摲腥镜脑偌せ頪19]。一項(xiàng)評估預(yù)防結(jié)核分枝桿菌潛伏感染人群結(jié)核病發(fā)病的安全性和免疫原性的Ⅰb期研究已經(jīng)在湖北省武漢市傳染病醫(yī)院(武漢市金銀潭醫(yī)院)完成，初步結(jié)果顯示該疫苗具有良好的安全性和耐受性。

(四)皮內(nèi)注射用卡介苗

成人及新生兒用凍干皮內(nèi)注射用卡介苗采用單細(xì)胞克隆技術(shù)制備菌種的全新工藝和配方，可使機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答，用于防治結(jié)核病。該產(chǎn)品于2018年7月6日公告獲得國家藥品監(jiān)督管理局的藥物臨床試驗(yàn)批件，適用于出生<3個(gè)月的嬰兒或≥3個(gè)月用5 IU PPD皮膚試驗(yàn)陰性人群預(yù)防結(jié)核病。Ⅰ期臨床試驗(yàn)已于2020年10月在四川省疾病預(yù)防控制中心啟動，主要評價(jià)安全性和耐受性等指標(biāo)。

二、 我國開展結(jié)核病疫苗研發(fā)的優(yōu)勢

(一)我國政府鼓勵疫苗的研發(fā)創(chuàng)新

2017年，我國臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定施行備案管理，優(yōu)化臨床試驗(yàn)審批程序，加快了臨床試驗(yàn)的啟動速度，符合國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門和國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門規(guī)定條件的三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者省級以上疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)，均可作為疫苗臨床試驗(yàn)的組織實(shí)施部門[20]。此外，對于疾病預(yù)防和控制亟需的疫苗、創(chuàng)新疫苗，申請人可以在注冊申報(bào)時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門提出優(yōu)先審評申請，對經(jīng)論證符合條件的申請，將在審評、審批等各環(huán)節(jié)優(yōu)先配置資源，加快相關(guān)產(chǎn)品上市。應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件亟需的疫苗或國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門認(rèn)定亟需的其他疫苗，經(jīng)評估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的，藥品監(jiān)督管理部門可以附條件批準(zhǔn)疫苗注冊[20]。

(二)結(jié)核專業(yè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)基本覆蓋全國各省

通過藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺[21]查詢，截至2022年5月30日，我國結(jié)核病專業(yè)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共有58家進(jìn)行了備案，其中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)41家，疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)17家，其中，江蘇省有5家，河南省、湖南省和四川省各有4家，安徽省、湖北省、山東省、陜西省和上海市各有3家(表2)，但目前僅有湖南省、四川省、廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心，上海市公共衛(wèi)生臨床中心，武漢市傳染病醫(yī)院(武漢市金銀潭醫(yī)院)參與過結(jié)核病疫苗臨床試驗(yàn)。

表2 我國結(jié)核病專業(yè)臨床試驗(yàn)備案機(jī)構(gòu)

(三)我國政府鼓勵參與國際多中心臨床試驗(yàn)

疫苗作為一種特殊的藥品，近年來研發(fā)日益趨于全球化。全球同步研發(fā)成為一種共享資源的開發(fā)模式，可以減少不必要的重復(fù)臨床試驗(yàn)，縮短區(qū)域或國家間疫苗上市延遲，提高疫苗接種的可及性[22-23]。我國頒布的《國際多中心藥物臨床試驗(yàn)指南(試行)》鼓勵境外疫苗在早期臨床研發(fā)階段同步在中國開展研發(fā)，加快疫苗研發(fā)上市的速度，但是對于我國開展疫苗國際多中心臨床試驗(yàn)仍有嚴(yán)格要求。2018年頒布的《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》[24]規(guī)定：為確保臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析科學(xué)合理，對于境內(nèi)外同步研發(fā)的且將在中國開展臨床試驗(yàn)的藥物，申請人在實(shí)施關(guān)鍵臨床試驗(yàn)之前，可與國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心進(jìn)行溝通，確保關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)符合中國藥品注冊的基本技術(shù)要求。 2020年頒布的《生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求》[25]規(guī)定：境外申請人申請?jiān)诰硟?nèi)開展未成年人用疫苗臨床試驗(yàn)的，應(yīng)至少取得境外含目標(biāo)人群的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。為應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件亟需的疫苗或者國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門認(rèn)定亟需的疫苗除外。

三、展望

(一)營造高質(zhì)量的結(jié)核病疫苗研發(fā)和創(chuàng)新環(huán)境

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人民健康的重大傳染病，我國約有20%的人感染了結(jié)核分枝桿菌，是全球結(jié)核分枝桿菌潛伏感染負(fù)擔(dān)最重的國家之一[26]。目前我國在疫苗研發(fā)、生產(chǎn)、流通等環(huán)節(jié)均有保障措施，監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)將結(jié)核病疫苗確立為優(yōu)先地位，具備條件和資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)較多，但結(jié)核病疫苗依然缺乏促進(jìn)資金投入的激勵措施，政府資金投入不足，疫苗研發(fā)企業(yè)對結(jié)核病疫苗開發(fā)的參與程度較低，結(jié)核病疫苗研發(fā)的技術(shù)路線單一，結(jié)核病專業(yè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與較少，限制了結(jié)核病疫苗的研發(fā)速度。

疫苗研發(fā)雖然研發(fā)周期長、投入巨大，但是現(xiàn)有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評價(jià)綜述表明，新的結(jié)核病疫苗將具有很高的成本效益，能夠?yàn)樾l(wèi)生保健系統(tǒng)和社會節(jié)省大量成本[27]。為保障高質(zhì)量的結(jié)核病疫苗研發(fā)、創(chuàng)新有利環(huán)境，我國應(yīng)當(dāng)主動開展結(jié)核病疫苗研發(fā)成本效益分析，通過企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門等協(xié)同配合，集中優(yōu)勢力量和要素，激發(fā)市場和社會的內(nèi)生動力。

(二)制定我國結(jié)核病疫苗目標(biāo)產(chǎn)品特性

目標(biāo)產(chǎn)品特性(target product profile，TPP)可以概括針對特定疾病的目標(biāo)產(chǎn)品所需的必要特征，描述產(chǎn)品的預(yù)期用途、目標(biāo)人群和其他所需屬性[28]，為資助者和開發(fā)商設(shè)定研發(fā)目標(biāo)。如果確定了對產(chǎn)品的優(yōu)先需求，但開發(fā)尚處于早期階段，也可以把首選產(chǎn)品特性(preferred product characteristics，PPC)作為指導(dǎo)。

WHO分別擬定了針對嬰幼兒、青少年和成年人的新型結(jié)核病疫苗PPC[29]，旨在鼓勵創(chuàng)新和促進(jìn)產(chǎn)品開發(fā)，以滿足公共衛(wèi)生需求。我國應(yīng)當(dāng)依據(jù)WHO結(jié)核病疫苗PCC來制定適合我國疫苗研發(fā)實(shí)際情況的PCC或TPP，其內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包含適應(yīng)證、禁忌證、目標(biāo)人群、安全性/反應(yīng)原性、保護(hù)效力的衡量、劑量方案、保護(hù)持久性、接種途徑、產(chǎn)品穩(wěn)定性和儲存、與其他疫苗的聯(lián)合接種、規(guī)格、注冊和預(yù)認(rèn)證和可及性等。

(三)積極參與國際多中心臨床試驗(yàn)

國際多中心臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚓S持試驗(yàn)設(shè)計(jì)在相同水平的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性，在減少不必要的臨床試驗(yàn)重復(fù)、獲取全球臨床數(shù)據(jù)、縮短研發(fā)上市時(shí)間方面有極大優(yōu)勢[22-23]。得益于開展國際多中心臨床試驗(yàn)的廣泛應(yīng)用，截至2022年5月20日，全世界共有355種新型冠狀病毒疫苗處于活躍研發(fā)狀態(tài)，其中157種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[30]。而目前全球僅有15種結(jié)核病疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如果這些疫苗種類能夠在早期臨床試驗(yàn)階段進(jìn)入我國開展同步研發(fā)，不僅能夠推動我國結(jié)核病疫苗創(chuàng)新和發(fā)展，而且有利于國內(nèi)外資源的共享。

我國作為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)成員國之一，應(yīng)當(dāng)推動結(jié)核病疫苗“引進(jìn)來、走出去”的策略，深化多雙邊疫苗監(jiān)管政策與技術(shù)交流，積極參與國際規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)的制定修訂，推動并逐步實(shí)現(xiàn)審評、檢查、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)果的國際共享。

(四)加快推進(jìn)結(jié)核病疫苗研發(fā)和上市流通

我國疫苗由研制到上市后的預(yù)防接種，涉及多個(gè)部門的審批、注冊和簽發(fā)等流程。結(jié)核病作為重大傳染病和慢性疾病，在候選疫苗評估中，需要積極尋找替代發(fā)病率的細(xì)胞免疫和體液免疫指標(biāo)，加強(qiáng)研發(fā)導(dǎo)向性，將其納入重點(diǎn)支持和優(yōu)先鼓勵研發(fā)的目錄，建立部門間有效的協(xié)作機(jī)制，加快結(jié)核病疫苗上市流通，同時(shí)，制定切實(shí)可行的獲取機(jī)制和接種計(jì)劃，并由專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)在疫苗上市后開展免疫學(xué)和流行病學(xué)效果評價(jià)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)張夢嫻和王倪：文獻(xiàn)查閱整理、撰寫論文；黃飛：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱；周麗平和趙雁林：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱