趙萬年，焦勝先，焦倩，李沙沙，賈亞晴，王賀波

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke, AIS)是由于腦血液循環(huán)突發(fā)障礙導致局部腦組織缺血、缺氧而引起一系列神經(jīng)功能障礙的疾病。流行病學調(diào)查顯示，我國卒中終生發(fā)病風險位居全球首位，并且目前發(fā)病率仍以每年8.3%的速度上升[1]。除運動、感覺障礙外，認知障礙逐漸成為卒中后常見的并發(fā)癥。卒中后認知障礙(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是指在腦卒中事件發(fā)生后6個月內(nèi)出現(xiàn)認知障礙的一系列綜合征，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，甚至會增加死亡風險[2]。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，PSCI平均發(fā)病率高達55.9%[3]。既往研究提示腦卒中后早期康復治療對認知功能障礙有明顯改善作用[4]。因此及時干預認知損害程度尚未達到癡呆階段的早期PSCI，更有助于延緩認知下降速度和改善卒中預后。作為血管性認知障礙的一種亞型，PSCI將卒中事件后6個月內(nèi)發(fā)生的認知功能障礙明確地區(qū)分出來，為患者的早期識別和精細管理提供了可能。但目前進行PSCI影響因素系統(tǒng)性分析的研究較少，且尚無針對中國人群PSCI相關(guān)因素的系統(tǒng)評價。因此，本研究采用循證醫(yī)學Meta分析方法，試圖探討中國AIS患者發(fā)生認知障礙的危險因素，以期在臨床上可以盡早采取相應干預措施，改善預后，也為疾病的預防提供理論依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 通過計算機文獻檢索和文獻追溯的方法，檢索關(guān)于缺血性腦卒中認知障礙危險因素分析的研究文獻，檢索范圍為國內(nèi)外中英文文獻，研究對象為中國人群。檢索萬方數(shù)據(jù)、維普期刊網(wǎng)、中國知網(wǎng)三大中文數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括“缺血性腦卒中”“缺血性腦梗死”“缺血性腦血管病”“認知障礙”“認知損害”“認知功能障礙”“認知功能損害”“危險因素”“影響因素”“相關(guān)因素”。檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase三大英文數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括“cerebral infarction”“brain ischemia”“cerebral ischemia”“ischemic stroke”“cognitive disorder”“cognitive impairment”“cognitive dysfunction”“Chinese”“China”。檢索年限均為建庫至2022年9月1日。

1.2 選擇標準

(1)納入標準：①研究對象：中國地區(qū)符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南”中急性缺血性腦卒中診斷標準的患者，采用以22～26分為界值[2]的中文版蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)或根據(jù)文化程度劃分界值的簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評估患者認知功能，低于劃定分界值的定義為認知功能障礙。②研究類型：病例對照研究、隊列研究。③為了保證納入文獻的全面性，除納入正式發(fā)表的期刊文獻外，還納入相關(guān)的學位論文和會議論文。

(2)排除標準：①重復文獻；②動物或體外實驗等基礎實驗研究；③未排除發(fā)病前存在認知功能障礙的研究；④認知功能評估時間未明的研究；⑤綜述、評議、個案報道等；⑥紐卡斯爾—渥太華量表(The Newcastle Ottawa scale, NOS)[5]評價低于6星的低質(zhì)量研究；⑦無法獲取完整數(shù)據(jù)的研究。

1.3 文獻篩選及文獻質(zhì)量評價 將全部檢索到的文獻導入EndNote X9，去除重復文獻后，由2名研究者嚴格依據(jù)選擇標準進行初篩，對符合標準的文獻進一步閱讀全文，再次篩選，最終確定納入的文獻。2名研究者獨立采用NOS對納入的文獻進行質(zhì)量評價。通過閱讀全文按照NOS條目進行評分，文獻質(zhì)量評價從0星(低質(zhì)量)～9星(高質(zhì)量)，質(zhì)量評估5星以上者，定義為質(zhì)量高的文獻，并納入Meta分析。在此過程中若有分歧，由第3位成員仲裁解決。

1.4 資料提取 納入研究一般資料：標題、作者、發(fā)表日期、文獻類型等。納入研究特征：評估時間、樣本量、危險因素暴露情況等。由2名研究者分別對納入研究進行逐一資料提取，并交叉核對。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用 RevMan 5.4、Stata 12.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。(1)根據(jù)納入研究的PSCI發(fā)病率及樣本量, 計算出標準誤(SE)，進而根據(jù)效應量及標準誤進行單個率的Meta分析,計算出PSCI發(fā)病率的點估計值和95%CI。亞組分析后，率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。(2)異質(zhì)性分析：采用q檢驗(檢驗水準α= 0.1)和I2定量分析，若P>0.05，I2<50%，可認為各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性，選用固定效應模型進行分析；反之則采用隨機效應模型。對于連續(xù)性資料采用加權(quán)標準差(weighted mean difference, WMD)進行分析；對于分類資料采用比值比(odds ratio, OR)進行分析。所有分析均需計算其95%CI。(3)敏感性分析：通過隨機效應模型與固定效應模型計算進行敏感性分析，若改變模型后結(jié)論無實質(zhì)性改變，說明合并結(jié)果較為穩(wěn)定。(4)發(fā)表偏倚：采用RevMan 5.4 軟件生成的漏斗圖來定性判斷。進一步將納入文獻數(shù)≥10篇的研究因素進行Begg’s檢驗和Egger’s檢驗評估發(fā)表偏倚，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價 通過檢索數(shù)據(jù)庫共獲得中英文相關(guān)文獻2 013篇，剔重后獲得文獻1 445篇，經(jīng)閱讀題目、摘要初篩排除1 125篇，進一步閱讀全文后共納入34篇文獻[6-39]，其中隊列研究7篇，病例對照研究27篇；中文文獻18篇，英文文獻16篇。累計病例組6 016例，對照組6 349例。排除的原因主要有非研究因素、卒中前認知狀態(tài)不明等。納入研究的基本特征及文獻質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入研究基本特征及文獻質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 缺血性腦卒中患者PSCI的發(fā)病率：納入的34篇研究中，有2項研究[21, 23]按1∶1匹配進行分組，無法獲取發(fā)病率相關(guān)數(shù)據(jù)，故未納入；有2項研究[13, 38]分別于發(fā)病2周內(nèi)和6個月時進行了評估，故分別納入。最終納入12 436例缺血性腦卒中病例，其中PSCI組6 050例。對納入的研究按照隨機效應模型進行單個率Meta分析, 結(jié)果顯示，在缺血性腦卒中人群中PSCI的發(fā)病率為50%(95%CI45%～55%)。

PSCI發(fā)病率亞組分析，納入研究中有14篇在缺血性腦卒中發(fā)病<3個月時進行評估，發(fā)病率為52%(95%CI44%～59%)；9篇在發(fā)病3～6個月時進行評估，發(fā)病率為49%(95%CI42%～55%)，<3個月時評估的PSCI發(fā)病率高于3～6個月時，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=24.176,P<0.01)。

2.2.2 PSCI的危險因素：結(jié)果表明，高齡、文化程度低、高NIHSS評分、高血壓、糖尿病、腦卒中既往史是中國急性缺血性腦卒中患者發(fā)生PSCI的危險因素；實驗室檢查指標方面，糖化血紅蛋白(high hemoglobin A1c, HbA1c)≥6%，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、胱抑素C(cystatin C, CysC)、高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)升高是中國急性缺血性腦卒中患者發(fā)生PSCI的危險因素，而男性是其保護性因素。見表2。

2.3 敏感性分析結(jié)果 敏感性分析結(jié)果顯示，除吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)外，其他危險因素結(jié)果差異不大，Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。具體分析結(jié)果見表2。

表2 納入文獻的 Meta 分析及敏感性分析結(jié)果

2.4 發(fā)表偏倚評估 漏斗圖分析顯示，各研究的效應點不完全對稱，存在一定的發(fā)表偏倚，以下僅以糖尿病數(shù)據(jù)漏斗圖為例，見圖1。Egger’s 檢驗結(jié)果顯示，報道男性、年齡、文化程度低、NIHSS評分、高血壓、HDL-C、LDL-C、BMI的文獻無明顯偏倚；Begg’s 檢驗結(jié)果顯示，除糖尿病、Hcy外，其他指標的納入文獻無明顯發(fā)表偏倚，見表3。

圖1 評價糖尿病作為危險因素研究的漏斗圖

表3 各危險因素研究發(fā)表偏倚分析

3 討 論

本研究探討了中國人群PSCI發(fā)生的危險因素，最終納入34篇研究，共對16個影響因素結(jié)果進行Meta分析，總樣本量為12 365人，地域分布較廣，涵蓋十余個省份，具有一定代表性。敏感性分析結(jié)果較為穩(wěn)定，結(jié)果比較可靠。

Meta分析顯示，中國缺血性腦卒中人群中PSCI的發(fā)病率為50%,明顯高于國外人群[40]。這提示中國人群PSCI的危險因素及發(fā)病風險與國外人群有著較大區(qū)別。與既往研究比較，中國腦卒中人群更需要關(guān)注血糖控制情況和炎性反應程度相關(guān)的指標[41]。

3.1 一般危險因素與PSCI的關(guān)系 研究表明，高齡是PSCI的危險因素。隨著年齡的增長，腦體積和質(zhì)量逐漸下降，與認知功能相關(guān)的大腦灰質(zhì)和海馬區(qū)神經(jīng)元逐漸減少[42]，加速了PSCI的發(fā)生。而良好的教育可以促進認知領(lǐng)域神經(jīng)元的發(fā)展，使神經(jīng)細胞存活、代償能力增強[43]，降低PSCI的發(fā)生率。目前，性別對PSCI的影響尚存爭議[28, 44]。本研究顯示，男性人群PSCI發(fā)病率較女性稍低。男性的思維方式和社會參與程度較女性活躍，這可能延緩了男性認知下降的速度。此外，性別可能通過雌激素水平影響認知功能[45]。近期一項隨機臨床試驗表明[46]，雌激素替代療法對絕經(jīng)期婦女的認知功能有所改善。未來在性別與PSCI之間的關(guān)聯(lián)性及相關(guān)機制方面尚有待進一步研究。本研究Meta分析未發(fā)現(xiàn)吸煙、飲酒與PSCI的相關(guān)性，可能與納入研究的不同定義方法導致各研究間存在較大異質(zhì)性有關(guān)，未來應采用計量資料進行更多研究來驗證兩者的相關(guān)性。目前也有諸多基礎實驗認為吸煙、飲酒可能通過神經(jīng)炎性反應誘導機制影響認知功能[47]，所以仍推薦戒煙戒酒可能更有利于降低PSCI的發(fā)病風險。

3.2 既往病史與PSCI的關(guān)系 高血壓、糖尿病本身是造成腦卒中的常見病因。本研究結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病的存在顯著增加了PSCI的發(fā)生風險。高血壓患者較血壓正常人群患PSCI的比例增加約0.61倍，與Levine等[48]的Meta分析結(jié)果一致。另外，糖尿病促進PSCI發(fā)生的機制可能與高血糖引起腦血流變化、腦細胞代謝異常，導致神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)和功能受損有關(guān)[49]。本研究Meta分析顯示，與HbA1c<6%的患者比較，HbA1c≥6%的人群PSCI發(fā)生風險增加了約3倍左右。在卒中的打擊下，慢性高血糖狀態(tài)通過減慢神經(jīng)元修復和增加血腦屏障通透性，進一步損害認知功能[50]。而低血糖反應亦可加速神經(jīng)細胞損傷和認知障礙的發(fā)展[49]，因此也有研究認為除常規(guī)血糖指標外，血糖變異度更能預測PSCI的風險。未來還需要進一步研究證實血糖變化與PSCI的關(guān)系。Meta分析提示，既往存在腦卒中病史的患者PSCI發(fā)生風險增加了約1.73倍。Sibolt等[51]研究顯示，首次腦卒中患者PSCI的患病率約為10%，復發(fā)性腦卒中患者PSCI患病率可達30%。因此，醫(yī)務人員在治療缺血性腦卒中的同時也要加強對既往疾病的治療與控制。

3.3 脂代謝與PSCI的關(guān)系 脂質(zhì)代謝紊亂是心腦血管疾病的常見危險因素，與認知障礙也有著密切聯(lián)系[52]。本研究顯示，PSCI組血漿LDL-C水平高于非PSCI組，而HDL-C水平在2組間無明顯差異。多項研究結(jié)果表明[53-54]，LDL-C與PSCI的發(fā)生呈正相關(guān)，且LDL-C對PSCI具有良好的早期預測能力。因此，重視并控制LDL-C水平有助于減少PSCI的發(fā)生。BMI作為反映肥胖的指標，在本次研究中未發(fā)現(xiàn)與PSCI具有相關(guān)性。既往Meta分析顯示，BMI與認知障礙存在U型關(guān)聯(lián)[55]，可能是造成本次分析未見差異的原因。未來還應考慮體質(zhì)量不足對于PSCI的影響。并且，BMI并不能完全反映體脂分布狀態(tài)，未來還應結(jié)合腰圍、臀圍、腰臀比等指標綜合評估脂代謝與PSCI的關(guān)系。

3.4 炎性反應與PSCI的關(guān)系 hs-CRP作為一種非特異性炎性標志物，除了通過促炎反應介導血管內(nèi)皮損傷外，還可能會激活經(jīng)典的補體系統(tǒng)損害腦組織，進一步加劇卒中后認知功能的損害[56-58]。Hcy作為甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物，其濃度異常升高可通過氧化應激激活NF-κB信號通路，導致炎性反應損傷內(nèi)皮功能[59]。血漿中Hcy水平越高，PSCI發(fā)病率越高。這種現(xiàn)象尤其在老年人群中更為顯著[60]。近期有研究表明，hs-CRP與Hcy同時升高，能顯著增加腦卒中后認知障礙發(fā)生的風險[61]，與本研究Meta分析結(jié)論一致。目前有關(guān)CysC與認知障礙的研究相對較少，且尚存爭議。既往有研究發(fā)現(xiàn)，CysC水平與認知障礙沒有明確的關(guān)聯(lián)性[62]。但Zeng 等[63]發(fā)現(xiàn)高CysC水平是PSCI的危險因素，與本研究結(jié)果相一致。積極控制卒中后的炎性反應可以作為PSCI的潛在防治方向。除了研究上述較為廣泛的炎性標志物以外，未來還應聯(lián)合IL-6、IL-10、類風濕因子等多個生物標志物來評估PSCI的發(fā)生風險[64-65]。

3.5 NIHSS評分與PSCI的關(guān)系 既往有關(guān)PSCI的風險預測模型將NIHSS評分作為一項重要因素納入其中[66]。在臨床實踐中，NIHSS評分作為評估急性期卒中嚴重程度的指標，同時也反映了卒中患者神經(jīng)功能缺損的情況。結(jié)合NIHSS評分，可以更全面地預測PSCI的發(fā)病風險。

綜上所述，多種因素相互作用影響缺血性腦卒中后的認知功能。積極控制危險因素，通過定期檢查相關(guān)實驗室指標、控制治療合并疾病等干預措施的實施，有望降低PSCI的發(fā)生率。本研究存在的局限性：(1)目前PSCI的診斷標準尚不明確，本研究的納入標準在診斷時間、認知評價上并不完全一致。(2)個別指標納入的文獻數(shù)量和樣本量較少，因此相關(guān)的結(jié)果解釋應謹慎。(3)個別危險因素合并后存在異質(zhì)性，可能與不同文獻間定義不統(tǒng)一、樣本量不足有關(guān)。(4)目前關(guān)于PSCI危險因素的高質(zhì)量研究較少，需進一步前瞻性隊列研究來闡明相關(guān)趨勢。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

趙萬年：文章構(gòu)思與設計，結(jié)果分析與解釋，撰寫論文；焦勝先、焦倩：數(shù)據(jù)收集、整理和校對；李沙沙、賈亞晴：研究的可行性分析、統(tǒng)計學處理；王賀波：論文修訂及質(zhì)量控制