藺穎，陳娟，劉孟洋，石強(qiáng)

特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory muscle disease，IIM)是一組異質(zhì)性的自身免疫性疾病，以進(jìn)行性肌無力、肌電圖異常、肌酶升高和肌肉炎性細(xì)胞浸潤為特征，常伴有其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)。2018年歐洲神經(jīng)肌肉中心(European Neuromuscular Centre ,ENMC)基于臨床表現(xiàn)、骨骼肌特征性病理改變及肌炎特異性自身抗體(myositis specific autoantibodies, MSAs)將IIM分為4型:多發(fā)性肌炎、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、散發(fā)性包涵體肌炎和壞死性自身免疫性肌炎[1]?？谷旧w重塑酶(nucleosome-remodeling deacetylase complex, Mi-2)抗體是迄今已鑒定出的5種皮肌炎特異性抗體(dermatomyositis specific antibody,DMSA)之一[2]。本研究應(yīng)用免疫印跡法篩選抗Mi-2抗體陽性IIM患者，歸納其臨床及骨骼肌病理特點(diǎn)，并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行比較，以提高對此類患者的認(rèn)識，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2019年1月1日—2022年2月28日在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心行肌肉活檢篩選出抗Mi-2抗體陽性IIM患者7例臨床資料。7例患者中男2例，女5例，就診年齡21～70歲，起病年齡21～69歲；慢性病程5例，急性起病2例。腫瘤和其他免疫系統(tǒng)疾?。杭谞钕俚投葠盒园?、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病史、陰莖癌手術(shù)史各1例；甲狀腺功能減退病史2例，其中1例在疫苗接種后發(fā)病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2022-399-01)，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 臨床表現(xiàn) 7例患者中肌痛5例，肌萎縮3例；頸部肌無力2例，近端肌無力6例(85.71%)，球肌受累2例，呼吸肌受累1例，不伴肌無力1例。肌電圖表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限明顯縮短，平均電壓及重收縮時(shí)峰值電壓降低，提示肌源性損害。

肌外表現(xiàn)：(1)皮疹：4例出現(xiàn)皮疹，受累范圍廣泛，均有面部受損，頸部和手指受累2例，軀干部(胸、腹、背)和四肢受累2例，皮損為多發(fā)片狀深暗紅色，粗糙、表面有鱗屑，水皰、血皰、破潰后結(jié)痂或形成潰瘍，伴瘙癢、疼痛。(2)呼吸系統(tǒng)損害：合并肺部感染4例，合并間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)1例。(3)關(guān)節(jié)痛：合并關(guān)節(jié)痛3例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測 血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)峰值波動(dòng)范圍15.6～14 240 U/L。WBC升高1例。1例 ANA滴度1∶100，其余病例ANA滴度均≥1∶1 000。MSAs: 抗Mi-2抗體均陽性，Mi-2ɑ的波動(dòng)范圍(-～+++)，Mi-2β的波動(dòng)范圍(-～++)，其中Mi-2ɑ(+++)單陽性1例，Mi-2β(+)單陽性3例，Mi-2ɑ和Mi-2β聯(lián)合陽性2例，Mi-2陽性但未區(qū)分亞型1例。1例伴抗PM/SCL抗體(+)、抗SRP抗體(+)、抗Jo-1抗體(+)；1例伴抗Ku抗體(+)；1例伴Ro-52(++)、U1-nRNP(+)。

1.4 影像學(xué)檢查 胸部CT：5例患者可見肺葉的炎性改變，其中1例可見雙肺外周間質(zhì)性肺炎，雙側(cè)胸膜增厚，心包少量積液。4例可見散在小結(jié)節(jié)，均考慮為良性。

MR表現(xiàn)：2例完成骨骼肌MR檢查，分別可見雙側(cè)骨盆及大腿肌群、頸項(xiàng)部肌肉及棘間韌帶，片狀長T2高信號和STIR高信號，提示肌肉和韌帶炎性改變，見圖1。

注：A、B均為 T2圖像，分別可見頸后肌群及棘間韌帶片狀長T2高信號，提示肌肉和韌帶的炎性改變

1.5 骨骼肌病理結(jié)果 7例骨骼肌病理可見炎性肌病的病理改變，符合束周免疫肌病的病理特點(diǎn)。具體可見束周肌纖維變性、萎縮和壞死，并伴炎性細(xì)胞浸潤；可見肌纖維片狀分布的中央壞死及周圍再生肌纖維(centrally necrotic-and-peripherally regenerating ,CNPR)。免疫組織化學(xué)染色MHC-Ⅰ肌內(nèi)衣表達(dá)陽性和MxA束周肌纖維膜和肌漿陽性表達(dá)，見圖2。

注：A.肌間質(zhì)血管周圍大量炎性細(xì)胞浸潤(HE染色，×200)；B.束周肌纖維變性萎縮伴炎性細(xì)胞浸潤(HE染色，×200)；C.可見束周肌纖維變性萎縮壞死(NADH染色，×200)；D.肌纖維微梗死和中央壞死周圍再生肌纖維(HE染色，×200)

1.6 治療與轉(zhuǎn)歸 7例患者使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑(包括嗎替麥考酚酯3例、環(huán)磷酰胺2例、硫唑嘌呤1例、他克莫司1例)聯(lián)合用藥，治療后3個(gè)月，患者病情均較前好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為皮疹范圍的縮小和肌無力癥狀的好轉(zhuǎn)，但需長期隨訪有無惡性腫瘤。

2 討 論

DMSAs的發(fā)現(xiàn)改變了基于臨床癥狀(1975年Bohan和Peter基于皮膚損傷和肌肉無力)和臨床病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(2018ENMC-DM)提出的DM分類標(biāo)準(zhǔn)[1]。在2018年ENMC-DM共識中，將以下5個(gè)DMSAs作為DM血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[2]：抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ、抗Mi-2、抗黑色素瘤分化基因5(melanoma differentiation antigen 5,MDA5)、抗核基質(zhì)蛋白2和抗小泛素樣修飾激活酶。DMSA相關(guān)臨床表型和病理表型研究大多數(shù)僅限于小型研究，并不包括在2018年的ENMC-DM中。

盡管抗Mi-2抗體是IIM中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)自身抗體，但抗Mi-2抗體陽性IIM患者的臨床及病理特征仍未明確[3]。1976年Reichlin等[4]在1例名為“Mi”的DM患者血清中發(fā)現(xiàn)一種新的抗體，并命名為抗Mi-2抗體；1980年Nishikai等[5]將Mi抗體分為抗Mi-1抗體和抗Mi-2抗體，其中抗Mi-2抗體屬于MSAs；1995年Ge等[6]通過噬菌體展示技術(shù)發(fā)現(xiàn)240 kD條帶上的主要靶抗原分別為Mi-2ɑ和Mi-2β，對應(yīng)抗Mi-2ɑ抗體和Mi-2β抗體。本研究收集7例肌肉活檢病例，抗Mi-2抗體陽性但未區(qū)分亞型1例，抗Mi-2ɑ和Mi-2β抗體雙陽性2例，抗Mi-2ɑ抗體單陽性1例，抗Mi-2β抗體單陽性3例。文獻(xiàn)報(bào)道抗Mi-2抗體可與其他MSAs同時(shí)出現(xiàn)，如抗NXP2和Jo-1抗體[7]。本研究觀察到1例同時(shí)出現(xiàn)MSAs(SRP、Jo-1)和肌炎相關(guān)性自身抗體(MAAs)(PM/Scl)，2例伴發(fā)MAAs(Ku、Ro52/U1-nRNP)，上述病例骨骼肌病理符合DM的改變，故仍歸類為抗Mi-2抗體陽性IIM。

既往有多個(gè)團(tuán)隊(duì)對于抗Mi-2抗體陽性的IIM的發(fā)病情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究。Betteridge等[8]于2019年的一項(xiàng)歐洲IIM的聯(lián)合隊(duì)列研究，其中抗Mi-2抗體陽性的IIM患者發(fā)病率為5.4%(88/1 637)。Li等[9]于2019年對497例IIM患者進(jìn)行了回顧性研究，其中抗Mi-2抗體陽性的發(fā)病率為6.2%(31/497)。Gómez等[10]于2021年的一項(xiàng)基于IIM患者的多中心橫斷面研究，其中抗Mi-2抗體陽性的IIM患者的發(fā)病率為10.2%(23/226)，其中女性占比為69.57%(16/23)，發(fā)病年齡約為43.4±17.6歲，其中為慢性病程者占比39.13%(9/23)。抗Mi-2抗體陽性的IIM患者較為少見，發(fā)病人群主要為中年人，男女均可受累，可表現(xiàn)為慢性病程。本組7例患者的發(fā)病年齡為43.7±16.3歲，女性占比為71%(5/7)，慢性病程占比為71%(5/7)，除本組患者慢性病程人數(shù)較多外，其余均與文獻(xiàn)報(bào)道的范圍大致相符。

抗Mi-2抗體陽性IIM的臨床表型包括高CK、經(jīng)典DM皮疹和肌無力[3，10-13]。Sharma等[14]納入34例幼年型皮肌炎(JDM)患兒僅有1例抗Mi-2抗體陽性，在入組時(shí)肌肉力量正常。抗Mi-2抗體陽性的IIM患者表現(xiàn)為典型的皮損和肌炎，很少與內(nèi)部惡性腫瘤和ILD相關(guān)。Hengstman等[15]系統(tǒng)評價(jià)來自歐洲6個(gè)中心的48例抗Mi-2 IIM陽性肌炎患者中，伴關(guān)節(jié)痛39例，伴關(guān)節(jié)炎26例，伴雷諾現(xiàn)象25例，伴ILD 16例。Hydzik等[16]報(bào)道1例抗Mi-2抗體相關(guān)IIM患者出現(xiàn)經(jīng)典皮損、關(guān)節(jié)痛、肌痛和肌酶升高。本組7例患者中，CK最高14 240 U/L，2例肌酶正常，4例伴面部、頸部、手指甚至軀干皮膚紅斑疹。6例近端肌無力，1例肌力正常，伴吞咽困難2例，伴關(guān)節(jié)痛3例，伴肌痛5例，伴肌萎縮3例。Hamaguchi等[17]研究376例日本成年IIM患者中9例抗Mi-2陽性患者與無ILD或惡性腫瘤的經(jīng)典DM相關(guān)。Li等[9]入組497例IIM患者中發(fā)現(xiàn)31例抗Mi-2抗體陽性，其中22例進(jìn)行胸部CT檢查，診斷伴ILD者4例，不伴ILD者18例，經(jīng)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，抗Mi-2抗體是ILD發(fā)生的保護(hù)因素之一。抗Mi-2α抗體和抗Mi-2β抗體陽性IIM中ILD和惡性腫瘤的發(fā)生率較低[18-19]。本組7例病例中，僅1例伴發(fā)ILD，2例伴發(fā)癌癥，SLE、甲狀腺功能減退/疫苗接種后和甲狀腺功能減退的免疫性疾病各有1例。雖吻合文獻(xiàn)中報(bào)道的ILD患病率低，但惡性腫瘤發(fā)生率仍較高。

在2018年的ENMC-DM中，只有束周萎縮和MxA的肌纖維表達(dá)被作為明確的病理標(biāo)準(zhǔn)。肌漿MxA表達(dá)比束周萎縮對DM診斷的敏感度更高[20-23]。但肌漿MxA表達(dá)可以分布束周肌纖維，也可單純散在或彌漫分布，束周分布常見于抗Mi-2 DM，單純散在或彌漫分布常見于抗MDA5 DM[24]?？筂i-2抗體陽性IIM的組織學(xué)特征符合肌束周免疫肌病(immune myopathies with perimysial pathology,IMPP)[25]，如束周萎縮、束周壞死、束周炎性反應(yīng)和束周MxA表達(dá)。本研究中病例同樣出現(xiàn)束周炎性反應(yīng)、束周萎縮、束周壞死和束周肌漿MxA表達(dá)，符合抗Mi-2抗體陽性IIM的肌束周病理特點(diǎn)。CNPR經(jīng)常存在于微梗死的肌肉活檢中，卻與微梗死無關(guān)，常見于抗Mi-2抗體陽性IIM中，可能是通過一種不同于抗NXP-2DM的潛在病理機(jī)制發(fā)展起來[24]。本研究中可見CNPR樣病理改變，符合文獻(xiàn)報(bào)道。

抗Mi-2抗體陽性IIM對于類固醇的治療反應(yīng)和預(yù)后良好[26]。Deakin等[27]報(bào)道抗Mi-2似乎對JDM患者有保護(hù)作用，這些患者隨著時(shí)間的推移，繼續(xù)接受治療的幾率低了7.06倍(95%CI1.41～35.36，P=0.018)。本組7例患者經(jīng)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后，臨床癥狀改善較好，但長期預(yù)后仍需進(jìn)一步隨訪。

總之，抗Mi-2抗體陽性IIM臨床表型多見經(jīng)典DM紅疹，肌肉活檢可見典型DM束周病理免疫肌病的改變，伴ILD較少，可伴惡性腫瘤或甲狀腺功能減退等免疫相關(guān)因素，類固醇聯(lián)合免疫抑制劑反應(yīng)較好，但長期預(yù)后尤其伴發(fā)惡性腫瘤的患者需進(jìn)一步的隨訪。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

藺穎：資料收集整理，論文撰寫；陳娟、石強(qiáng)：設(shè)計(jì)研究方案，論文審核；劉孟洋：資料收集整理