陳佳，肖瀟，萬(wàn)曉強(qiáng)，鄭偉

門(mén)靜脈由脾靜脈與腸系膜上靜脈匯合而成，門(mén)靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指門(mén)靜脈主干和/或門(mén)靜脈左、右分支發(fā)生血栓，伴或不伴腸系膜靜脈和脾靜脈血栓形成[1]。既往有研究指出非選擇性β受體阻滯劑(non selective beta blockers，NSBB)可導(dǎo)致肝硬化PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[2-5]。同時(shí)也有較多研究提示，PVT可增加患者消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，而食管胃底靜脈曲張出血患者二級(jí)預(yù)防大部分需加用NSBB，故門(mén)靜脈血栓與NSBB的這種關(guān)聯(lián)是真正的因果關(guān)系還是相關(guān)的假象值得研究。本研究探討NSBB與門(mén)靜脈血栓的關(guān)系，了解門(mén)靜脈血栓形成的高危因素、預(yù)后等情況，以期為臨床醫(yī)生對(duì)PVT患者的管理提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 檢索2016年7月—2019年10月于重慶大學(xué)附屬中心醫(yī)院住院的肝硬化患者臨床資料，共檢索出1 936例住院信息。除外資料不全及重復(fù)住院資料1 146例，除外肝硬化合并肝癌患者162例和布加綜合征3例，篩選出首次診斷PVT的肝硬化患者84例，肝硬化不伴PVT患者541例。最終將肝硬化伴PVT的84例納入研究作為PVT組，并隨機(jī)在541例肝硬化不伴PVT患者中選擇90例患者作為對(duì)照組。2組患者性別、年齡、肝硬化病因、Child-pugh評(píng)分及分級(jí)、MELD評(píng)分及分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022年倫審第17號(hào))，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 對(duì)照組與PVT組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝硬化診斷根據(jù)“慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)”[6]、“丙型肝炎防治指南(2019年版)”[7]、“非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)”[8]、“酒精性肝病防治指南(2018年更新版)”[9]等指南進(jìn)行綜合判斷。PVT診斷標(biāo)準(zhǔn)符合“肝硬化門(mén)靜脈血栓管理專(zhuān)家共識(shí)(2020年，上海)”[1]，經(jīng)多普勒超聲或CT或MR證實(shí)存在門(mén)靜脈系統(tǒng)血栓，病史或影像學(xué)檢查除外門(mén)靜脈癌栓及布加綜合征患者。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①可根據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為肝硬化；②有PVT相關(guān)檢查資料；③病史資料完整，有血常規(guī)、肝腎功能、凝血指標(biāo)資料等。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①電子病歷資料不全及同一患者多次住院；②肝硬化合并肝癌；③若為PVT患者需除外非首次PVT、布加綜合征。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 PVT發(fā)生情況：收集患者診斷肝硬化的時(shí)間、首次發(fā)現(xiàn)PVT的時(shí)間，同時(shí)收集患者首次發(fā)現(xiàn)PVT時(shí)的癥狀或臨床表現(xiàn)。

1.3.2 NSBB應(yīng)用情況：收集患者住院前及住院后是否使用NSBB，因PVT組為首次發(fā)現(xiàn)PVT患者，故住院前的數(shù)據(jù)可代表發(fā)現(xiàn)PVT前是否使用NSBB。

1.3.3 PVT發(fā)生危險(xiǎn)因素分析：收集既往史如是否有腹部手術(shù)、脾切除術(shù)、內(nèi)鏡治療等，并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、冠心病等一般資料，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集入院時(shí)的血紅蛋白、血小板、白蛋白、總膽紅素、肌酐、凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、D-二聚體等。

1.3.4 肝硬化相關(guān)并發(fā)癥：收集患者病程中是否發(fā)生肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，如消化道出血、腹水、肝性腦病等。

1.3.5 隨訪及轉(zhuǎn)歸：通過(guò)住院及門(mén)診資料、電話等方式隨訪2組患者的預(yù)后情況，如死亡、影像學(xué)改變等。隨訪終點(diǎn)為患者死亡或至2021年8月31日。

2 結(jié) 果

2.1 PVT發(fā)生情況

2.1.1 PVT發(fā)生時(shí)間：在診斷肝硬化時(shí)影像資料提示有門(mén)靜脈血栓15例(17.8%)，在診斷肝硬化1、3、5、10、15、20年內(nèi)發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈血栓的累計(jì)患者人數(shù)分別為25例(29.7%)、41例(48.8%)、53例(63.1%)、73例(86.9%)、80例(95.2%)、84例(100%)，發(fā)現(xiàn)PVT距診斷肝硬化最長(zhǎng)時(shí)間為20年。

2.1.2 PVT臨床表現(xiàn)：因腹脹入院18例(21.43%)，因消化道出血入院55例(65.48%)，其他原因包括肝性腦病、腹痛、腹瀉、胸水等11例(13.09%)。大部分患者在常規(guī)篩查腹部彩色超聲或腹部CT時(shí)發(fā)現(xiàn)。急性門(mén)靜脈血栓患者3例，其中以突發(fā)腹痛為主要表現(xiàn)2例，以發(fā)熱、腹瀉為主要表現(xiàn)1例。

2.2 2組住院前后NSBB應(yīng)用比較 住院前2組使用NSBB比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而住院后2組使用NSBB比例均增加，PVT組患者使用NSBB比例高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組及PVT組NSBB使用情況比較 [例(%)]

2.3 影響肝硬化患者PVT形成的單因素分析 2組合并糖尿病、高血壓、冠心病、白蛋白、PT、總膽紅素、肌酐、D-二聚體、INR、血小板比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但PVT組患者有腹部手術(shù)史、脾切除術(shù)及曾行內(nèi)鏡治療(包括套扎、硬化劑、組織膠)比例高于對(duì)照組，血紅蛋白水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 影響肝硬化患者PVT形成的單因素分析

2.4 肝硬化患者PVT形成的多因素Logistic回歸分析 將上述數(shù)據(jù)中P<0.05的因素代入二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，脾切除術(shù)、內(nèi)鏡治療是肝硬化患者PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血紅蛋白高是其保護(hù)因素(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 影響肝硬化患者PVT形成的多因素Logistic回歸分析

2.5 2組肝硬化相關(guān)并發(fā)癥比較 與對(duì)照組比較，PVT組患者發(fā)生腹水、消化道出血比例升高(P<0.01)，但在肝性腦病發(fā)生上差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。84例PVT患者完善胃鏡檢查71例，食管靜脈曲張68例(為消化道出血的最主要原因)。

表5 對(duì)照組與PVT組并發(fā)癥比較 [例(%)]

2.6 2組隨訪與轉(zhuǎn)歸比較 在隨訪結(jié)束時(shí)，PVT組失訪4例(4.7%)，對(duì)照組失訪7例(7.8%)。PVT組病死46.25%(37/80)較非PVT組40.96%(34/83)，2組患者病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/P=0.463/0.496)。

84例PVT患者中，25例有多次影像學(xué)檢查，觀察到轉(zhuǎn)歸如下：完全再通4例，部分再通2例，進(jìn)展9例，穩(wěn)定10例；最后死亡人數(shù)分別為：2例、0例、3例、6例。從死亡情況看，患者死亡與血栓轉(zhuǎn)歸無(wú)明顯相關(guān)性。

3 討 論

門(mén)靜脈血栓為肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，就門(mén)靜脈血栓形成的原因，目前傾向于使用菲爾紹(Virchow)靜脈血栓形成的三要素：血流緩慢、局部血管損傷和血液高凝狀態(tài)來(lái)解釋。NSBB可減少門(mén)靜脈血流量，Xu等[2]通過(guò)Meta分析提示使用NSBB的患者PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是未使用者的4倍。但也有學(xué)者對(duì)結(jié)果提出質(zhì)疑，認(rèn)為其包含的文獻(xiàn)質(zhì)量較低、數(shù)據(jù)存在明顯異質(zhì)性，并認(rèn)為兩者間可能只是相關(guān)的假象[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，PVT組與對(duì)照組患者住院前使用NSBB差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但住院后PVT組較對(duì)照組使用NSBB的患者增多。分析其原因，考慮與筆者醫(yī)院為急救醫(yī)療中心，擁有更多患者首次發(fā)生危急重癥的資料，而肝硬化患者癥狀隱匿，大部分患者因消化道出血急診入院進(jìn)而診斷肝硬化或進(jìn)一步治療，如前所述在84例PVT中，65.48%的患者因消化道出血入院，而食管靜脈曲張出血為其最主要原因，大部分患者在入院前未診斷肝硬化或既往診斷肝硬化但未規(guī)范治療，故在入院前2組患者服用NSBB無(wú)明顯差異，而PVT組消化道出血患者更多，出血原因主要是食管胃底靜脈曲張，為行二級(jí)預(yù)防加用NSBB，故住院后PVT組NSBB使用高于對(duì)照組。Xu等[11]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在單因素分析時(shí)NSBB與PVT的進(jìn)展高度相關(guān)，但多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，NSBB并非PVT進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故本研究推測(cè)PVT組較對(duì)照組使用NSBB的患者更多，是門(mén)靜脈高壓或肝硬化進(jìn)展所致結(jié)果，而非形成PVT的原因。同時(shí)鑒于國(guó)內(nèi)外多種指南均指出使用NSBB二級(jí)預(yù)防食管靜脈曲張出血可減少病死率及改善預(yù)后，故仍推薦有PVT的食管胃底靜脈曲張出血患者繼續(xù)使用NSBB[1]。

本研究提示，有脾切除史的患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)脾切除史患者的12.483倍，脾切術(shù)后PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高與Qi等[12]的研究類(lèi)似，其原因考慮為：手術(shù)對(duì)血管的直接損傷、脾切術(shù)后血小板數(shù)量短期內(nèi)升高、血液黏滯度增加、脾切后門(mén)靜脈血流量降低導(dǎo)致門(mén)靜脈流速降低等因素有關(guān)[13]。雖在單因素分析中有腹部手術(shù)史為PVT的高危因素，但在多因素分析中腹部手術(shù)并無(wú)影響，考慮其包含脾切除患者，故腹部手術(shù)非PVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而血紅蛋白低考慮與PVT組消化道出血患者多有關(guān)。PVT組內(nèi)鏡治療比例高于對(duì)照組，OR值為2.753，與劉金芝等[14]研究結(jié)果類(lèi)似，考慮其與內(nèi)鏡治療所致菌血癥或血管內(nèi)皮損傷相關(guān)。

多數(shù)研究及我國(guó)指南提示PVT可能增加消化道出血、腹水及遠(yuǎn)期病死率[1]。本研究提示。PVT組患者發(fā)生腹水、消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，考慮與PVT后門(mén)靜脈壓力增加相關(guān)，但2組病死率比較差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與Gao等[15]的研究結(jié)果類(lèi)似，其通過(guò)多中心回顧性研究提示，食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(EVL)患者術(shù)后14 d和6周的高再出血率與PVT有關(guān)。PVT與EVL術(shù)后1年隨訪期間的病死率無(wú)關(guān)。目前發(fā)生PVT是否影響肝硬化患者的預(yù)后仍有爭(zhēng)議，Nery等[16]前瞻性觀察1 243例無(wú)PVT的肝硬化成人的超聲結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者中PVT的發(fā)展與基線時(shí)肝臟疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，但并不隨最近肝臟疾病的發(fā)展而發(fā)展，也沒(méi)有證據(jù)表明肝病的進(jìn)一步進(jìn)展與PVT的發(fā)展有關(guān)。但因PVT患者發(fā)生腹水、消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床中若肝硬化患者發(fā)生與門(mén)靜脈高壓惡化相關(guān)的新癥狀如靜脈曲張出血和腹水，可能提示PVT的發(fā)生，需注意篩查[17]。

本研究仍有較多不足，首先本研究為回顧性分析，雖后續(xù)隨訪了患者的死亡等情況，但存在部分病例失訪的情況，另外使用NSBB的情況僅通過(guò)回顧性了解，患者是否長(zhǎng)期規(guī)律服用無(wú)法獲取，故對(duì)NSBB與門(mén)靜脈血栓的關(guān)系問(wèn)題仍需大樣本前瞻性研究證實(shí)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳佳：設(shè)計(jì)研究方案，資料搜集整理，論文撰寫(xiě)；肖瀟：提出研究思路，論文修改；萬(wàn)曉強(qiáng)：論文修改及審核；鄭偉：設(shè)計(jì)研究方案，資料搜集整理，論文審核