荊峰，張家立，羅超，宮俊龍

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)主要并發(fā)癥，也是導(dǎo)致其殘疾及死亡的主要原因，T2DM患者存在一種及以上心血管危險(xiǎn)因素即屬于心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群[1-3]。T2DM合并CVD與多種因素有關(guān)，多數(shù)因素可通過藥物干預(yù)能降低其危險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)[4]。達(dá)格列凈屬于鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑，可提升葡萄糖排泄，降低血糖水平，為T2DM常用治療藥物。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑不僅具有降糖作用，還對主要心血管危險(xiǎn)因素具有一定影響[5]?；诖?，現(xiàn)探究SGLT-2抑制劑對T2DM患者主要心血管危險(xiǎn)因素的影響，以期為T2DM治療提供循證依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年10月—2021年10月鞍鋼集團(tuán)公司總醫(yī)院心內(nèi)科收治的T2DM患者144例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法以1∶1比例分為對照組、觀察組，各72例。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、吸煙、飲酒、合并癥、T2DM家族遺傳史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20190821103)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與觀察組T2DM患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合“國家基層糖尿病防治管理指南(2018)”[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②存在主要心血管危險(xiǎn)因素：肥胖(BMI≥24 kg/m2)，血糖異常[糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7.5%]，血脂異常[總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.1 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L或三酰甘油(TG)≥1.8 mmol/L]，高血壓[收縮壓(SBP)≥140 mmHg伴或不伴舒張壓(DBP)≥90 mmHg]，滿足任意一項(xiàng)即可；③無心肌缺血或疑似心肌缺血表現(xiàn)，無周圍血管、腦血管事件史；④依從性良好，均配合完成相關(guān)檢查、治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在冠心病患者；②重要器官功能障礙；③精神異常、認(rèn)知障礙；④近期存在T2DM急性并發(fā)癥；⑤存在免疫、血液系統(tǒng)疾??；⑥伴惡性腫瘤；⑦感染、活動(dòng)性炎性反應(yīng)；⑧對本研究涉及藥物過敏。

1.3 治療方法 對照組：根據(jù)糖尿病防治管理指南[6]予以運(yùn)動(dòng)治療、飲食治療等，同時(shí)根據(jù)患者情況采用口服降糖藥(不包括SGLT-2抑制劑)或注射胰島素治療，他汀類或貝特類藥物進(jìn)行降脂，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶受體抑制劑、鈣拮抗劑等降壓；阿司匹林(河南永和制藥有限公司)100 mg/d口服；同時(shí)囑咐患者戒煙、戒酒。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑(達(dá)格列凈，AstraZeneca AB公司)5 mg/次，午餐前口服，每天1次。2組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 血壓、肥胖指標(biāo)檢測：于治療前及治療3個(gè)月后上午8∶00—10∶00測量SBP、DBP；肥胖指標(biāo)[BMI、腰臀比(WHR)]。

1.4.2 血糖指標(biāo)檢測：在治療前及治療3個(gè)月后留取患者晨起空腹肘靜脈血3 ml，以全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼公司，AU5800型)測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，以親和色譜層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

1.4.3 血脂水平檢測：上述靜脈血以全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼公司，AU5800型)檢測TC、LDL-C、HDL-C、TG水平。

1.4.4 血清炎性相關(guān)因子水平檢測：留取患者晨起空腹肘靜脈血4 ml，離心留取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)，試劑盒由上海酶聯(lián)生物公司提供。

1.4.5 血清脂聯(lián)素(APN)、瘦素(LP)、抵抗素(resistin)水平檢測：上述血清以酶聯(lián)免疫吸附法測定APN、LP、resistin水平，試劑盒購自南京信帆生物公司。

1.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄治療期間腹痛、腹瀉、惡心嘔吐、頭昏眼花、心悸等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后肥胖指標(biāo)、血壓水平比較 治療前2組BMI、WHR、SBP、DBP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后2組BMI、WHR、SBP、DBP均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 對照組與觀察組T2DM患者治療前后肥胖指標(biāo)、血壓水平比較

2.2 2組治療前后血糖指標(biāo)比較 治療前2組FPG、HbA1c、2 hPG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后2組FPG、HbA1c、2 hPG水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與觀察組T2DM患者治療前后血糖指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后血脂水平比較 治療前2組TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后2組TC、LDL-C、TG水平均降低，HDL-C水平均升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 對照組與觀察組T2DM患者治療前后血脂水平比較

2.4 2組治療前后血清炎性相關(guān)因子水平比較 治療前2組血清CRP、IL-6、TNF-α、Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后2組血清CRP、IL-6、TNF-α、Hcy水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組與觀察組T2DM患者治療前后血清炎性相關(guān)因子水平比較

2.5 2組治療前后血清APN、LP、resistin水平比較 治療前2組血清APN、LP、resistin水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后2組血清APN升高，LP、resistin水平降低，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 對照組與觀察組T2DM患者治療前后血清APN、LP、resistin水平比較

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.929，P=0.335)，見表7。

表7 對照組觀察組T2DM患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

T2DM除糖代謝紊亂外，還伴有高血壓、血脂紊亂、肥胖等多種致動(dòng)脈粥樣硬化因素，導(dǎo)致CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，并成為影響T2DM患者生存時(shí)間的主要原因[7]。T2DM心血管危險(xiǎn)因素包括年齡、血糖、性別、血壓、血脂、肥胖等，除去性別、年齡等不可控因素，血糖、血壓、血脂、肥胖等均為可控、可逆因素[8]。因此對以上多種危險(xiǎn)因素綜合控制對降低CVD發(fā)生率十分重要。

T2DM發(fā)生CVD往往是多因素造成的結(jié)果，脂類代謝異常是造成動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素；而長期高血糖狀態(tài)下會(huì)造成心血管系統(tǒng)發(fā)生改變，從而增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；同樣高血壓可使血管內(nèi)皮通透性增加導(dǎo)致動(dòng)脈血管粥樣硬化，也可增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此對于T2DM的治療，除控制血糖外，同樣需對血壓、血脂等主要心血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行控制。SGLT-2為腎臟近曲小管上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，是保證腎臟葡萄糖穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵因素，抑制SGLT-2可降低血糖水平，但并不刺激胰島素分泌，使低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低；達(dá)格列凈為SGLT-2抑制劑，通過抑制SGLT-2，可降低尿液中葡萄糖在腎小管的重吸收，增加葡萄糖外排率，從而達(dá)到降低血糖效果[10]。隨著對SGLT-2抑制劑研究深入，發(fā)現(xiàn)其不僅能控制血糖水平，還能降低CVD風(fēng)險(xiǎn)[11-14]。在一項(xiàng)Meta分析中指出SGLT-2抑制劑能改善T2DM患者長期臨床結(jié)果，包括全因死亡率、不良心腦血管事件等[15]。且歐洲心臟病學(xué)會(huì)及歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)制定的糖尿病和CVD指南[16]中指出，對于T2DM伴CVD或存在高危心血管病風(fēng)險(xiǎn)者，可采用SGLT-2抑制劑降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。以上研究均表明，SGLT-2抑制劑可降低糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，改善長期預(yù)后。但臨床關(guān)于SGLT-2抑制劑對T2DM主要心血管危險(xiǎn)因素的干預(yù)效果的相關(guān)研究鮮有報(bào)道?；诖?，本研究對T2DM患者采用SGLT-2抑制劑治療，通過分析治療前后主要心血管危險(xiǎn)因素的變化發(fā)現(xiàn)，治療后肥胖、血壓、血脂等主要心血管危險(xiǎn)因素均得到明顯控制，且安全性良好，與Cowie等[17]研究結(jié)果類似?？梢奡GLT-2抑制劑使T2DM患者CVD風(fēng)險(xiǎn)降低的原因可能歸根于危險(xiǎn)因素得到了有效控制。分析相關(guān)機(jī)制可能與以下幾方面有關(guān)：(1)SGLT-2抑制劑可通過降低血糖水平，減輕機(jī)體高血糖狀態(tài)，降低血管及心肌損傷，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化及心肌纖維化，發(fā)揮降壓、改善心功能作用；(2)SGLT-2抑制劑可直接抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性，同時(shí)可對鈉、葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生抑制作用，發(fā)揮滲透性利尿效果，間接抑制RAAS活性，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，使血管內(nèi)皮功能得以改善，進(jìn)而發(fā)揮降壓效果；(3)由于SGLT-2抑制劑可使尿液中葡萄糖大量外排，而尿液外排需要消耗大量能量，能量的消耗有助于降低體質(zhì)量，從而改善肥胖癥狀，且體質(zhì)量的控制本身就具有降壓效果；(4)血糖的顯著降低可使血糖過高造成的血液流動(dòng)受阻、血液黏稠情況緩解，從而有助于血脂水平的改善[18-20]。因此SGLT-2抑制劑可通過多種機(jī)制發(fā)揮降壓、調(diào)脂、減重的作用，控制T2DM主要心血管危險(xiǎn)因素，從而降低不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

研究指出，炎性相關(guān)因子為T2DM患者代謝紊亂產(chǎn)物，在T2DM心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[21-22]。研究指出，T2DM患者在高糖刺激下產(chǎn)生氧自由基，氧自由基的產(chǎn)生使核因子κB被激活并攻擊線粒體呼吸鏈，使線粒體功能被破壞，釋放細(xì)胞死亡誘導(dǎo)因子，從而誘發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致IL-6、TNF-α、Hcy等促炎因子、CRP炎性因子釋放，導(dǎo)致微血管損害或動(dòng)脈粥樣硬化，從而參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[23-24]。因此T2DM的治療在控制主要心血管危險(xiǎn)因素前提下，調(diào)控以上炎性因子，對提升控制主要糖尿病心血管危險(xiǎn)因素具有幫助。本研究采用SGLT-2抑制劑治療后炎性因子表達(dá)明顯降低，可見SGLT-2抑制劑能抑制炎性相關(guān)因子表達(dá)，從而有助于心血管疾病的防治。Leng等[25]指出，SGLT-2抑制劑能通過抑制NLRP3炎性小體減輕動(dòng)脈粥樣硬化，這一機(jī)制可能通過活性氧—NLRP3—Caspase-1途徑抑制巨噬細(xì)胞分泌白介素-1β等炎性因子有關(guān)。進(jìn)一步說明了SGLT-2抑制劑的抗炎作用。另有研究指出，resistin、APN、LP為脂肪組織分泌的細(xì)胞因子，均與T2DM微血管病變的發(fā)生具有一定關(guān)系[26]。Resistin具有致肥胖作用，可通過上調(diào)黏附因子、趨化因子水平，誘導(dǎo)血管收縮痙攣，促使動(dòng)脈粥樣硬化形成；LP可促使血管平滑肌增殖、分裂，引發(fā)內(nèi)皮功能紊亂，同時(shí)還可促使血小板聚集、微血栓形成，參與心血管事件的發(fā)生；而APN可增加脂肪酸氧化，具有改善胰島素抵抗、調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)、抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用[27-28]。本研究通過采用SGLT-2抑制劑治療后APN、LP、resistin水平均得到明顯改善，由此推測SGLT-2抑制劑對resistin、APN、LP等脂肪因子也具有一定調(diào)控作用，從而降低不良血管事件發(fā)生率。但具體相關(guān)機(jī)制尚未明確，可作為后續(xù)研究重點(diǎn)。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑可進(jìn)一步控制T2DM患者肥胖、糖脂代謝紊亂、炎性反應(yīng)、高血壓等主要心血管危險(xiǎn)因素，并調(diào)節(jié)脂肪因子表達(dá)，且安全性良好。本研究嚴(yán)格篩查入組人群，對多種主要心血管危險(xiǎn)因素及血清學(xué)指標(biāo)詳細(xì)分析，得出結(jié)論可信度高，為更多學(xué)者提供良好借鑒。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

荊峰：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；張家立：實(shí)施研究過程，論文審核；羅超：實(shí)施研究過程，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；宮俊龍：實(shí)施研究過程，資料搜集整理